基于Logistic回歸模型的低增生性骨髓增生異常綜合征和再生障礙性貧血的鑒別診斷研究

汪可可，張曉雅，高涵，王國立，周瑩，袁欣，王倩，曹英志，宋宇，武建輝

本研究背景及創(chuàng)新點：

低增生性骨髓增生異常綜合征（hypo-MDS）是骨髓增生異常綜合征（MDS）的特殊類型或者中間變化過程，占MDS的10%～38%，與再生障礙性貧血（AA）均能表現為貧血、外周血細胞計數減少和骨髓象增生減低，就診初期常較難鑒別，容易發(fā)生誤診，尤其是把hypo-MDS錯誤診斷為AA。然而，hypo-MDS與AA治療方案不同，并且有向白血病轉化的高風險。因此，探索有效的鑒別診斷方法具有重大臨床意義。作為經典的分類模型，Logistic回歸模型已經從危險因素分析與預測拓展到疾病的鑒別診斷領域。本研究綜合外周血、骨髓細胞免疫表型、髓片骨髓細胞所占比例及外周血流式細胞術檢測指標等目前常用的hypo-MDS和AA鑒別診斷指標，進行多方面多層次的分析研究，建立hypo-MDS和AA鑒別診斷的Logistic回歸模型，期望利用臨床數據挖掘方法探索兩者間的鑒別診斷要點，為缺乏臨床經驗的青年醫(yī)生提供關于兩種疾病的鑒別診斷依據，從而提高疾病診斷的準確率，減輕患者的痛苦與負擔。

骨髓增生異常綜合征（myelodysplastic syndromes，MDS）是起源于造血干細胞的一組異質性髓系克隆性疾?。?］，骨髓增生程度低下者，即為低增生性骨髓增生異常綜合征（hypo-MDS）［2］；再生障礙性貧血（aplastic anemia，AA）是T淋巴細胞功能亢進、通過免疫介導引起造血干/祖細胞過度凋亡的骨髓衰竭綜合征［3］。兩種疾病表型相近且診斷標準相似，但治療方案與預后差別較大，一旦誤診，將錯過疾病治療的最佳時期，降低臨床療效與影響患者預后。因此，研究兩種疾病鑒別診斷方法具有重要的臨床意義。Logistic回歸模型作為一種經典的分類算法，已被廣泛應用于危險因素分析與疾病預測等領域，是醫(yī)藥衛(wèi)生領域研究常用的統(tǒng)計分析方法。本研究通過收集中國醫(yī)學科學院血液病醫(yī)院確診的hypo-MDS和AA患者的病歷資料，應用Logistic回歸分析建立兩種疾病鑒別診斷模型，為兩種疾病的鑒別診斷提供新的思路與方法。

1 對象與方法

1.1 研究對象 選取2010—2016年中國醫(yī)學科學院血液病醫(yī)院確診為hypo-MDS或AA的患者。

1.2 納入與排除標準 研究對象為初次診斷為hypo-MDS或AA的患者，診斷均符合《血液病診斷及療效標準》［4］，hypo-MDS患者還需滿足60歲及以下者血細胞比容低于30%，或60歲以上者血細胞比容低于20%；排除資料不完整、肝腎功能異?；蚧加衅渌杭膊〉幕颊撸?］。

1.3 調查方法 采用回顧性研究方法，通過自行編制調查表，收集符合納入與排除標準患者的病歷資料。問卷調查分兩部分：第1部分是患者的基本信息，主要包括患者性別、年齡等；第2部分是患者入院時臨床檢查資料，主要包括外周血指標、骨髓細胞免疫表型、骨髓活檢髓片骨髓細胞所占比例以及外周血流式細胞術檢測指標結果。

1.4 統(tǒng)計學方法 采用Excel 2010建立數據庫，采用SPSS 17.0統(tǒng)計軟件進行數據分析。計量資料服從正態(tài)分布以（x ±s）表示，兩組間比較采用兩獨立樣本t檢驗；計量資料不符合正態(tài)分布以〔M（P25，P75）〕表示，兩組間比較采用秩和檢驗；計數資料比較采用χ2檢驗。將樣本數據按8∶2隨機分為模型建立組和模型驗證組，使用模型建立組數據建立Logistic回歸模型，使用模型驗證組數據進行驗證，以受試者工作特征（ROC）曲線下面積以及靈敏度、特異度等作為模型預測性能評價指標。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 基本信息比較 hypo-MDS組111例患者，其中男71例，女40例；年齡15～82歲，平均年齡（44.7±17.9）歲。AA組181例患者，其中男102例，女79例；年齡16～80歲，平均年齡（37.0±16.1）歲。兩組性別比較，差異無統(tǒng)計學意義（χ2=1.650，P=0.199）；hypo-MDS組患者年齡大于AA組，差異有統(tǒng)計學意義（t=3.774，P＜0.001）。

2.2 外周血指標比較 兩組患者外周血血紅蛋白比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）；hypo-MDS組患者外周血白細胞計數、血小板計數及網織紅細胞比例高于AA組，紅細胞計數低于AA組，差異均有統(tǒng)計學意義（P＜0.05，見表 1）。

2.4 髓片骨髓細胞所占比例比較 兩組患者髓片中幼粒細胞、晚幼粒細胞、中幼紅細胞、晚幼紅細胞所占比例比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）；hypo-MDS組患者髓片中性桿狀核粒細胞和中性分葉核粒細胞所占比例高于AA組，淋巴細胞所占比例低于AA組，差異均有統(tǒng)計學意義（P＜0.05，見表3）。

2.5 外周血流式細胞術檢測指標比較 hypo-MDS組患者外周血髓系原始細胞、幼稚粒細胞、成熟單核細胞及幼稚紅細胞所占比例高于AA組，成熟淋巴細胞所占比例低于AA組，差異均有統(tǒng)計學意義（P＜0.05，見表4）。

2.6 hypo-MDS和AA鑒別診斷的非條件Logistic回歸分析結果 隨機選取233例數據為模型建立組，以單因素分析中差異有統(tǒng)計學意義的指標作為自變量，以疾病類型為因變量（賦值：AA=0，hypo-MDS=1）建立二元非條件Logistic回歸模型。結果顯示，紅細胞計數和成熟淋巴細胞所占比例越高患AA的風險越高，中性分葉核粒細胞、髓系原始細胞所占比例和所占比例越高患hypo-MDS的風險越高，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05，見表5）。最終建立的Logistic回歸模型為：Logit（P）=1.293-0.584X1-0.060X2+0.055X3+0.561X4+0.059X5。

表1 hypo-MDS組與AA組患者外周血指標比較（x±s）Table 1 Comparison of peripheral blood parameters between hypo-MDS and AA patients

2.7 模型建立組ROC曲線分析結果 應用模型建立組數據繪制ROC曲線，ROC曲線下面積為0.852，以最大正確指數（0.635）時的分界值為最佳臨界點，此點對應的靈敏度為84.6%、特異度為78.9%、陽性似然比為4.009、陰性似然比為0.195、陽性預測值為86.3%、陰性預測值為76.6%（見圖1）。應用模型驗證組數據繪制ROC曲線，ROC曲線下面積為0.899，以最大正確指數（0.635）時的分界值為最佳臨界點，此點對應的靈敏度為90.0%、特異度為84.6%、陽性似然比為5.844、陰性似然比為0.118、陽性預測值為75.0%、陰性預測值為94.3%（見圖2）。

3 討論

MDS主要特征是骨髓無效造血和向急性髓細胞性白血?。ˋML）高危轉化［6］；AA是一種骨髓造血衰竭綜合征［7］，均能表現為骨髓造血功能低下、全血細胞減少和貧血［8］，兩者常較難鑒別。目前，AA與hypo-MDS鑒別診斷主要依據骨髓造血細胞的形態(tài)學、外周血指標和細胞遺傳學等常規(guī)鑒別診斷手段，以及流式細胞術和分子生物學技術等拓展研究性鑒別手段［9-10］。本研究結果顯示，與AA患者相比，hypo-MDS患者紅細胞計數減少程度更加嚴重，考慮原因可能是hypo-MDS骨髓造血不足導致外周血紅細胞計數的減少。AA和hypo-MDS患者均存在免疫系統(tǒng)異常，但AA患者更易檢測到T淋巴細胞亞群比例異常。目前，多數學者認為AA患者的發(fā)病機制為T淋巴細胞功能異常以及細胞免疫亢進［11］。本研究結果顯示，成熟淋巴細胞可以作為hypo-MDS和AA的鑒別診斷指標，成熟淋巴細胞所占比例少，患hypo-MDS的危險性相對更大，可能由于hypo-MDS患者骨髓惡性克隆使得B淋巴細胞增殖受阻［12］，張夢穎等［13］研究也證明了這個觀點。中性粒細胞作為一種常見的粒細胞，在機體免疫調節(jié)中起著至關重要的作用，當機體受到有害物質入侵時，常被用以趨化、吞噬和殺滅有害因子。中性分葉核粒細胞所占比例增多即出現核右移時，機體患hypo-MDS的危險相對更大。核右移提示機體抗感染能力降低，疾病向AML轉化的危險性升高。使用基于CD45/SSC設門的流式細胞術檢測骨髓標本，可反映骨髓中原始細胞的實際情況［14］。本研究結果顯示，與AA患者相比，hypo-MDS患者髓系原始細胞所占比例增多，與郭麗［15］研究一致。作為髓系細胞分裂增生的初始細胞，當hypo-MDS患者細胞出現克隆增生時，原始細胞數也隨之增加，向白血病轉化的風險增高。CD3+CD57+T-LGL的克隆增殖可以引起大顆粒淋巴細胞（LGL）白血病這一罕見疾病［16］，本研究結果顯示，hypo-MDS患者CD3+CD57+T-LGL所占比例高于AA患者，與hypo-MDS向AML轉化的特征相符合。

表3 hypo-MDS患者與AA患者髓片骨髓細胞所占比例比較〔M（P25，P75），%〕Table 3 Comparison of bone marrow cell smears between hypo-MDS and AA patients

表4 hypo-MDS組與AA組患者外周血流式細胞術檢查指標比較（x±s，%）Table 4 Comparison of flow cytometric data of peripheral blood between hypo-MDS patients and AA patients

表5 hypo-MDS和AA鑒別診斷的非條件Logistic回歸分析Table 5 Unconditional Logistic regression analysis of differential diagnosis of hypo-MDS and AA

圖1 模型建立組的ROC曲線Figure 1 ROC curve of the model establishment group

圖2 模型驗證組的ROC曲線Figure 2 ROC curve of the model validation group

Logistic回歸模型被廣泛應用于危險因素分析與疾病的預測領域。近年來，越來越多的學者應用Logistic回歸模型進行疾病的鑒別診斷［17-18］。邵建國等［19］建立了腹腔積液性質鑒別診斷的Logistic回歸模型，模型的靈敏度為96.0%，特異度為98.1%，模型鑒別診斷效果較好。此外，劉芳［20］建立了卵巢良惡性腫瘤鑒別診斷的Logistic回歸模型，經ROC曲線分析可知預報的準確率為90.53%，模型擬合效果較好，為臨床上良惡性腫瘤的鑒別提供了幫助。本研究結果顯示，模型建立組的ROC曲線下面積為0.852，靈敏度為84.6%，特異度為78.9%，模型驗證組的ROC曲線下面積為0.899，靈敏度為90.0%，特異度為84.6%，靈敏度、特異度及ROC曲線下面積均較高，鑒別診斷效果較好，可以用于輔助臨床醫(yī)生進行hypo-MDS和AA的鑒別診斷。

綜上所述，本研究建立的hypo-MDS與AA鑒別診斷的Logistic回歸模型判別效果較為理想，可以為兩種疾病的鑒別診斷提供新的思路與方法。但是，此次研究僅納入部分實驗室檢查指標，并未收集患者的既往職業(yè)接觸史、患病史、癥狀體征、并發(fā)癥以及中位生存期等臨床資料，并且尚未進行Logistic回歸模型的外部驗證。在今后的研究中，應盡可能地完善研究指標，并進行多中心、前瞻性的隨訪研究，彌補本研究的不足之處，并在探索兩者鑒別診斷手段的同時進一步研究兩者治療預后情況。

作者貢獻：汪可可進行文章的構思與設計，撰寫論文，進行論文的修訂；高涵進行研究的實施與可行性分析；曹英志、宋宇進行數據收集；袁欣、王倩進行數據整理；張曉雅進行統(tǒng)計學處理；周瑩進行結果的分析與解釋；武建輝負責文章的質量控制及審校；王國立對文章整體負責，監(jiān)督管理。

本文無利益沖突。

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