膀胱癌骨轉(zhuǎn)移的相關(guān)預(yù)測(cè)及診斷因素分析

蘭敏，劉家明，徐佳佳，劉明軍，陳文昭，陳宣銀，黃山虎，劉志禮

骨是實(shí)體腫瘤常見(jiàn)的轉(zhuǎn)移位點(diǎn)，如肺癌、前列腺癌、乳腺癌、腎癌等，但膀胱癌骨轉(zhuǎn)移相對(duì)少見(jiàn)。由于醫(yī)療水平的提高，近年來(lái)膀胱癌骨轉(zhuǎn)移患者的數(shù)量也在穩(wěn)定增加。骨轉(zhuǎn)移常伴隨骨痛、病理性骨折、脊髓壓迫等并發(fā)癥，是腫瘤患者重要的預(yù)后因素[1]。由于費(fèi)用高、輻射危害、對(duì)微小轉(zhuǎn)移病灶敏感性低等缺陷，同位素全身骨掃描作為骨轉(zhuǎn)移最常用的診斷方法，其成本效益遭到了質(zhì)疑[2]。普通腫瘤標(biāo)志物無(wú)法準(zhǔn)確地預(yù)測(cè)和診斷骨轉(zhuǎn)移，既往有學(xué)者探索了預(yù)測(cè)及診斷惡性腫瘤骨轉(zhuǎn)移的風(fēng)險(xiǎn)因素，發(fā)現(xiàn)血鈣、血清堿性磷酸酶(alkaline phosphatase，ALP)、血紅蛋白(hemoglobin，Hb)等常用的非侵入性檢查與惡性腫瘤骨轉(zhuǎn)移有關(guān)[3-7]，但膀胱癌骨轉(zhuǎn)移的研究相對(duì)較少，且目前還沒(méi)有系統(tǒng)研究證實(shí)存在能準(zhǔn)確診斷或預(yù)測(cè)膀胱癌骨轉(zhuǎn)移的生化指標(biāo)。本研究分析血鈣、ALP、Hb與膀胱癌骨轉(zhuǎn)移的關(guān)系，探討其對(duì)膀胱癌骨轉(zhuǎn)移的預(yù)測(cè)及診斷價(jià)值。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象 納入2002年8月－2016年9月在南昌大學(xué)第一附屬醫(yī)院初次診斷為膀胱癌且后期隨訪有骨轉(zhuǎn)移的住院患者35例(骨轉(zhuǎn)移組)、納入標(biāo)準(zhǔn)為：①年齡≥18歲；②穿刺活檢或術(shù)中標(biāo)本經(jīng)病理診斷為膀胱癌，影像學(xué)無(wú)骨轉(zhuǎn)移表現(xiàn)的初診患者，且后期經(jīng)影像學(xué)診斷伴有骨轉(zhuǎn)移；③既往無(wú)其他惡性腫瘤病史，并排除其他惡性腫瘤所致的骨轉(zhuǎn)移；④無(wú)合并影響血鈣、ALP、Hb水平的伴隨疾病，如骨代謝紊亂、甲狀旁腺功能亢進(jìn)、肝臟功能障礙和其他惡性腫瘤等。按1:3比例納入同期105例性別、年齡和隨訪時(shí)間匹配的膀胱癌無(wú)骨轉(zhuǎn)移患者(無(wú)骨轉(zhuǎn)移組)作為對(duì)照進(jìn)行研究。

1.2 骨轉(zhuǎn)移診斷標(biāo)準(zhǔn) 根據(jù)同位素全身骨掃描判斷膀胱癌患者是否伴有骨轉(zhuǎn)移，其診斷標(biāo)準(zhǔn)包括：①局部有放射性濃聚，且高于健側(cè)或鄰近組織，并排除骨骼外傷、感染、關(guān)節(jié)炎、退行性變等良性病變；②≥2處部位出現(xiàn)散在放射性濃聚灶；③骨顯像結(jié)果為陰性，但CT、MRI檢查示有骨破壞。

1.3 觀察指標(biāo) 包括：初次診斷為膀胱癌時(shí)患者的年齡及血鈣、ALP、Hb水平，性別，隨訪時(shí)間，末次隨訪時(shí)的血鈣、ALP、Hb水平。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 應(yīng)用SPSS 22.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)量資料以±s表示，組間比較采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以率表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)。采用二項(xiàng)式logistic回歸分析血鈣、ALP、Hb水平與骨轉(zhuǎn)移的關(guān)系，ROC曲線評(píng)價(jià)血鈣、ALP、Hb水平預(yù)測(cè)或診斷骨轉(zhuǎn)移的準(zhǔn)確性。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 人口學(xué)統(tǒng)計(jì)資料分析 骨轉(zhuǎn)移組患者男30例，女5例，年齡54.9±11.0歲，中位年齡63歲，隨訪時(shí)間15.97±9.08個(gè)月。無(wú)骨轉(zhuǎn)移組男90例，女15例，年齡54.7±11.1歲，中位年齡63歲，隨訪時(shí)間16.02±17.37個(gè)月。兩組性別、年齡、隨訪時(shí)間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05，表1)。

2.2 膀胱癌骨轉(zhuǎn)移部位分布 膀胱癌骨轉(zhuǎn)移主要集中在中軸骨，四肢骨轉(zhuǎn)移相對(duì)少見(jiàn)，其中最常見(jiàn)的骨轉(zhuǎn)移部位是骨盆(25例，71.4%)，其次是脊柱，包括頸椎4例(11.4%)、胸椎12例(34.3%)、腰椎13例(37.1%)，其他還包括肋骨7例(20.0%)、股骨6例(17.1%)、肩胛骨3例(8.6%)、顱骨3例(8.6%)、肱骨2例(5.7%)、鎖骨2例(5.7%)、胸骨2例(5.7%)。

表1 膀胱癌骨轉(zhuǎn)移組與無(wú)骨轉(zhuǎn)移組相關(guān)因素比較Tab. 1 The differences of the risk factors between urinary bladder neoplasms patients with and without bone metastases

2.3 血鈣、ALP、Hb水平預(yù)測(cè)膀胱癌骨轉(zhuǎn)移的價(jià)值 骨轉(zhuǎn)移組患者初次診斷膀胱癌時(shí)血鈣、ALP、Hb均明顯高于無(wú)骨轉(zhuǎn)移組(P＜0.05，表1)。二項(xiàng)式logistic回歸分析結(jié)果顯示，初診血鈣(OR=7.870，95%CI 1.050～58.975，P=0.045)、ALP(OR=1.025，95%CI 1.009～1.042，P=0.002)、Hb(OR=0.967，95%CI 0.946～0.988，P=0.003)是膀胱癌患者后期是否發(fā)生骨轉(zhuǎn)移的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(表2)，對(duì)后期是否發(fā)生骨轉(zhuǎn)移具有潛在的預(yù)測(cè)價(jià)值。

表2 初診血鈣、ALP、Hb水平對(duì)膀胱癌骨轉(zhuǎn)移預(yù)測(cè)價(jià)值的logistic回歸分析Tab. 2 Multivariate logistic regression analysis of calcium,ALP and Hb at firstly diagnosis for predicting bone metastases from urinary bladder neoplasms

2.4 血鈣、ALP、Hb水平診斷膀胱癌骨轉(zhuǎn)移價(jià)值 骨轉(zhuǎn)移組患者發(fā)生骨轉(zhuǎn)移后的血鈣、ALP、Hb水平均明顯高于無(wú)骨轉(zhuǎn)移組(P＜0.05，表1)。二項(xiàng)式logistic回歸分析結(jié)果顯示，隨訪時(shí)血鈣(OR=15.176，95%CI 1.072～214.876，P=0.044)、ALP(OR=1.016，95%CI 1.002～1.030，P=0.022)、Hb(OR=0.947，95%CI 0.923～0.972，P＜0.001)是膀胱癌合并骨轉(zhuǎn)移的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(表3)，對(duì)膀胱癌合并骨轉(zhuǎn)移具有潛在的診斷價(jià)值。

表3 隨訪時(shí)血鈣、ALP、Hb水平對(duì)膀胱癌骨轉(zhuǎn)移診斷價(jià)值的logistic回歸分析Tab. 3 Multivariate logistic regression analysis of the followup period calcium, ALP and Hb diagnosing bone metastases from urinary bladder neoplasms

2.5 血鈣、ALP、Hb水平預(yù)測(cè)膀胱癌骨轉(zhuǎn)移的準(zhǔn)確性 ROC曲線顯示，初次診斷膀胱癌時(shí)患者的血鈣、ALP和Hb水平對(duì)預(yù)測(cè)后期骨轉(zhuǎn)移具有較高價(jià)值(曲線下面積分別為0.615、0.704、0.692，截?cái)嘀捣謩e為2.55mmol/L、97.0U/L、101.5g/L)。其中初診血鈣對(duì)預(yù)測(cè)膀胱癌患者后期骨轉(zhuǎn)移的特異性(97.1%)最高，初診Hb對(duì)預(yù)測(cè)膀胱癌患者后期骨轉(zhuǎn)移的敏感性(51.4%)最高(表4，圖1A－C)。

表4 相關(guān)因素對(duì)預(yù)測(cè)或診斷膀胱癌骨轉(zhuǎn)移的準(zhǔn)確性Tab. 4 The diagnostic accuracy of the factors for predicting or diagnosing bone metastasis from urinary bladder neoplasms

2.6 血鈣、ALP、Hb水平診斷膀胱癌骨轉(zhuǎn)移的準(zhǔn)確性 ROC曲線顯示，后期隨訪時(shí)的血鈣、ALP和Hb水平對(duì)判斷膀胱癌患者是否存在骨轉(zhuǎn)移具有較高價(jià)值(曲線下面積分別為0.706、0.776、0.829，截?cái)嘀捣謩e為2.46mmol/L、112.5U/L、103.5g/L)。其中后期隨訪時(shí)Hb對(duì)判斷膀胱癌患者是否存在骨轉(zhuǎn)移的特異性(80.0%)最高，ALP對(duì)判斷膀胱癌患者是否存在骨轉(zhuǎn)移的敏感性(96.2%)最高(表4，圖1D－F)。

3 討 論

本研究結(jié)果顯示，膀胱癌患者的骨轉(zhuǎn)移部位主要集中在骨盆、脊柱等中軸骨。骨轉(zhuǎn)移可引起局部骨痛、骨質(zhì)疏松，嚴(yán)重時(shí)可導(dǎo)致病理性骨折、椎體塌陷或者腫瘤直接侵犯引起脊髓壓迫癥狀，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量及預(yù)期壽命[1-5,8]，尤其是發(fā)生中軸骨轉(zhuǎn)移的患者，其預(yù)期生存期明顯低于四肢骨及其他部位的骨轉(zhuǎn)移[9]。因此探索有價(jià)值的預(yù)測(cè)或早期診斷骨轉(zhuǎn)移的臨床指標(biāo)具有重要意義。

正常人體通過(guò)激素嚴(yán)格調(diào)控腎臟、腸道對(duì)鈣離子的吸收和骨鈣代謝水平，以維持血鈣濃度的穩(wěn)定[10]。Mihai[11]和Joeckel[12]等研究發(fā)現(xiàn)，高濃度的血鈣可通過(guò)增強(qiáng)鈣敏感受體表達(dá)，促進(jìn)癌細(xì)胞遷移和擴(kuò)散，促進(jìn)腫瘤骨轉(zhuǎn)移的發(fā)生。本研究發(fā)現(xiàn)，患者初次診斷為膀胱癌時(shí)的血鈣濃度與后期發(fā)生骨轉(zhuǎn)移的風(fēng)險(xiǎn)獨(dú)立相關(guān)，具有潛在的預(yù)測(cè)價(jià)值，其截?cái)嘀禐?.55mmol/L，即初次診斷為膀胱癌的患者血鈣濃度＞2.55mmol/L時(shí)，后期發(fā)生骨轉(zhuǎn)移的概率較高，而且初診血鈣濃度對(duì)預(yù)測(cè)膀胱癌后期骨轉(zhuǎn)移的特異性(97.1%)最高。

圖1 血鈣、ALP、Hb水平對(duì)膀胱癌骨轉(zhuǎn)移的診斷價(jià)值Fig. 1 Diagnostic value of serum calcium, ALP and Hb level for bone metastasis of bladder cancer

ALP主要在肝臟和成骨細(xì)胞中合成，是評(píng)價(jià)肝臟和骨骼功能常用的生化指標(biāo)[13]。有研究顯示，血清總ALP水平能較好地代替骨特異性ALP，是預(yù)測(cè)惡性腫瘤骨轉(zhuǎn)移的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[14-15]，且Wymenga等[15]研究發(fā)現(xiàn)新診斷或者正在接受治療的前列腺癌患者ALP＞90U/L時(shí)有必要密切監(jiān)測(cè)骨掃描結(jié)果的動(dòng)態(tài)變化。本研究發(fā)現(xiàn)，初診膀胱癌時(shí)的ALP水平是預(yù)測(cè)后期發(fā)生骨轉(zhuǎn)移的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，其截?cái)嘀禐?7U/L。

Kawai等[16]研究發(fā)現(xiàn)，Hb可促進(jìn)癌細(xì)胞黏附到骨骼，是促進(jìn)前列腺骨轉(zhuǎn)移的重要因素。本研究發(fā)現(xiàn)初診膀胱癌時(shí)患者Hb水平與后期發(fā)生骨轉(zhuǎn)移獨(dú)立相關(guān)，當(dāng)Hb＜101.5g/L時(shí)，能較準(zhǔn)確地預(yù)測(cè)患者后期發(fā)生骨轉(zhuǎn)移的風(fēng)險(xiǎn)，且初診Hb水平預(yù)測(cè)膀胱癌骨轉(zhuǎn)移的敏感性(51.4%)最高。

Michel等[17]認(rèn)為腫瘤患者伴有高血鈣、高ALP水平或嚴(yán)重貧血是行骨掃描監(jiān)測(cè)骨轉(zhuǎn)移的指征，且有研究發(fā)現(xiàn)血鈣、ALP和Hb水平是判斷惡性腫瘤是否合并骨轉(zhuǎn)移有價(jià)值的風(fēng)險(xiǎn)因素[13,18-20]。本研究發(fā)現(xiàn)，膀胱癌患者后期隨訪時(shí)的血鈣、ALP及Hb水平是其合并骨轉(zhuǎn)移的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，截?cái)嘀捣謩e為2.46mmol/L、112.5U/L、103.5g/L，即膀胱癌患者后期隨訪時(shí)若血鈣＞2.46mmol/L、ALP＞112.5U/L、Hb＜103.5g/L，則有必要行骨掃描檢查判斷是否伴有骨轉(zhuǎn)移。

本研究探討了血鈣、ALP和Hb水平預(yù)測(cè)及診斷膀胱癌骨轉(zhuǎn)移的臨床價(jià)值，但是仍然存在一些局限性。首先，本研究為單中心研究，樣本量較小，可能會(huì)影響分析結(jié)果的準(zhǔn)確性。其次，本研究分析的因素有限，對(duì)腫瘤標(biāo)志物、腫瘤分級(jí)、腫瘤大小和其他生化指標(biāo)等未進(jìn)行分析。下一步將開(kāi)展多中心、大樣本量研究，同時(shí)納入更多的指標(biāo)，以進(jìn)一步論證本研究結(jié)果。

綜上所述，膀胱癌患者血鈣、ALP及Hb水平對(duì)預(yù)測(cè)和診斷骨轉(zhuǎn)移有一定的臨床價(jià)值。初次診斷為膀胱癌的患者，其血鈣＞2.55mmol/L、ALP＞97U/L、Hb＜101.5g/L可預(yù)測(cè)后期發(fā)生骨轉(zhuǎn)移的風(fēng)險(xiǎn)，膀胱癌后期隨訪時(shí)血鈣＞2.46mmol/L、ALP＞112.5U/L、Hb＜103.5g/L是判斷患者是否合并骨轉(zhuǎn)移的風(fēng)險(xiǎn)因素，可為臨床早期診斷和早期治療骨轉(zhuǎn)移提供幫助，從而改善患者的生存質(zhì)量，延長(zhǎng)生存時(shí)間。

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