中國(guó)臨床醫(yī)學(xué)真實(shí)世界研究施行規(guī)范

中國(guó)臨床醫(yī)學(xué)真實(shí)世界研究施行規(guī)范專家委員會(huì)

真實(shí)世界研究(real world study，RWS)是指在真實(shí)臨床、社區(qū)或家庭環(huán)境下，獲取多種數(shù)據(jù)，從而評(píng)價(jià)某種治療措施對(duì)患者健康真實(shí)影響的研究[1]。RWS包括觀察性RWS和試驗(yàn)性RWS，并具有如下特點(diǎn)：相比于隨機(jī)對(duì)照研究(randomized control trial，RCT)，RWS納入的人群均為臨床實(shí)際的患者群體，對(duì)患者的病情限定較寬泛，覆蓋人群廣，樣本量通常較大；基于患者意愿或臨床的實(shí)際選擇進(jìn)行分組，不一定要隨機(jī)化；RWS評(píng)價(jià)結(jié)果基于臨床真實(shí)環(huán)境，外部真實(shí)性好；RWS強(qiáng)調(diào)綜合利用多種數(shù)據(jù)，包括電子醫(yī)療記錄、醫(yī)療保險(xiǎn)理賠數(shù)據(jù)、藥品相關(guān)數(shù)據(jù)、疾控機(jī)構(gòu)數(shù)據(jù)等，這些數(shù)據(jù)的隨訪時(shí)間長(zhǎng)，涵蓋患者人群廣，可以收集大量患者的長(zhǎng)期隨訪信息；與傳統(tǒng)的前瞻性試驗(yàn)相比，規(guī)模更大，證據(jù)資源更豐富。

1993年Kaplan等[2]首次以發(fā)表論文的形式明確提出了RWS的概念，最近10余年來(lái)RWS逐漸興起。尤其是2016年底，美國(guó)國(guó)會(huì)公布的《21世紀(jì)治愈法案》提出將采用RWS產(chǎn)生的證據(jù)用于藥品及醫(yī)療器械的審批，引起臨床研究的極大關(guān)注[3]。隨機(jī)對(duì)照研究(randomized control trial，RCT)是循證醫(yī)學(xué)的基石，具有很高的內(nèi)部真實(shí)性。但進(jìn)行RCT研究的過(guò)程中，研究者往往會(huì)篩選出臨床表現(xiàn)典型且同質(zhì)性高的患者群體，并對(duì)干預(yù)措施和時(shí)間進(jìn)行特殊化。這些舉措不利于RCT研究結(jié)果的外推。RWS可以在真實(shí)臨床環(huán)境下評(píng)估治療措施對(duì)患者健康的影響，可以為RCT研究結(jié)果提供有力的補(bǔ)充[4]。RWS的應(yīng)用很廣，涵蓋了病因、診斷、治療與預(yù)后等多方面研究。

近年來(lái)發(fā)表的大量RWS證據(jù)為臨床上各型疾病治療提供了寶貴的經(jīng)驗(yàn)[5]。但由于缺乏必要的指導(dǎo)與規(guī)范，我國(guó)部分RWS的質(zhì)量有待提高。為規(guī)范與指導(dǎo)我國(guó)RWS，《中華實(shí)驗(yàn)和臨床感染病雜志(電子版)》《中國(guó)肝臟病雜志(電子版)》和《解放軍醫(yī)學(xué)雜志》編輯部邀請(qǐng)國(guó)內(nèi)相關(guān)專家，對(duì)現(xiàn)有RWS相關(guān)資料進(jìn)行匯總討論，形成了《中國(guó)臨床醫(yī)學(xué)真實(shí)世界研究施行規(guī)范》。

1 RWS的意義

在循證醫(yī)學(xué)的體系中RCT研究一直是處于核心地位。RCT的進(jìn)行需要嚴(yán)格限定研究人群與診療措施，其優(yōu)點(diǎn)在于顯著降低了試驗(yàn)結(jié)果的偏倚，其試驗(yàn)結(jié)果在其規(guī)定范圍內(nèi)較為可信；但缺點(diǎn)在于脫離了真實(shí)臨床應(yīng)用環(huán)境，對(duì)于具體患者的個(gè)體化治療僅能提供參考意見(jiàn)。RWS通過(guò)對(duì)真實(shí)臨床患者診療數(shù)據(jù)進(jìn)行總結(jié)，以為特定類型臨床患者的診療提供參考。RWS的數(shù)據(jù)來(lái)源廣，利用當(dāng)前發(fā)達(dá)的電子病歷系統(tǒng)以及大數(shù)據(jù)網(wǎng)絡(luò)，可以累積大樣本的臨床數(shù)據(jù)，經(jīng)過(guò)規(guī)范系統(tǒng)的統(tǒng)計(jì)分析整理，可產(chǎn)生大量的真實(shí)臨床證據(jù)(real world evidence，RWE)[6]。美國(guó)國(guó)會(huì)公布的《21世紀(jì)治愈法案》提出將采用RWE用于藥品及醫(yī)療器械的審批，這是對(duì)于RWS重要性的典型體現(xiàn)。綜上，RWS可以作為RCT的重要延續(xù)和補(bǔ)充。

2 RWS的研究類型

RWS需要根據(jù)不同的研究目標(biāo)和內(nèi)容選擇設(shè)計(jì)方案。RWS包括觀察性研究和試驗(yàn)性研究[7]。其中觀察性研究進(jìn)一步分為描述性研究(病例個(gè)案報(bào)告、病例系列、橫斷面研究)和分析性研究(隊(duì)列研究、注冊(cè)研究、巢式病例對(duì)照研究、病例對(duì)照研究)。觀察性研究設(shè)計(jì)方案中若按照論證強(qiáng)度從高到低依次為前瞻性隊(duì)列研究(注冊(cè)研究)、回顧性隊(duì)列研究(注冊(cè)研究)、巢式病例-對(duì)照研究、橫斷面研究、病例系列及病例個(gè)案報(bào)告等[8-9]。除此之外，還有一些改良的設(shè)計(jì)方案，如續(xù)斷性時(shí)間序列也被用于觀察性RWS。舉例來(lái)說(shuō)，為了評(píng)估鈉-葡萄糖共轉(zhuǎn)運(yùn)體-2抑制劑(SGLT-2i)對(duì)2型糖尿病并發(fā)冠心病患者的心血管保護(hù)作用，研究者收集了來(lái)自于6個(gè)國(guó)家的31萬(wàn)人的醫(yī)療數(shù)據(jù)(包括醫(yī)療索賠數(shù)據(jù)、電子病歷、國(guó)家疾病注冊(cè)系統(tǒng)數(shù)據(jù))進(jìn)行了回顧性的隊(duì)列研究，結(jié)果表明，接受SGLT-2i治療的糖尿病患者發(fā)生心功能衰竭的風(fēng)險(xiǎn)低于接受其他降糖藥物治療的糖尿病患者[10]。此外，該研究還提示，SGLT-2i對(duì)糖尿病患者心血管的保護(hù)作用可能不局限于某一種SGLT-2i藥物，而是該類藥物，從而有力地拓展了前期的雙盲RCT的研究結(jié)果[11]。

除上述觀察性研究外，RWS還可采用試驗(yàn)性研究的設(shè)計(jì)方法，即真實(shí)世界的臨床試驗(yàn)，首推實(shí)效性臨床試驗(yàn)，其理論假設(shè)和試驗(yàn)設(shè)計(jì)均基于日常臨床實(shí)踐，所設(shè)置的結(jié)局指標(biāo)也是從臨床實(shí)際出發(fā)，側(cè)重于分析真實(shí)世界的實(shí)際效果。RWS也可采用隨機(jī)分組加計(jì)劃性干預(yù)的設(shè)計(jì)，不能將干預(yù)性真實(shí)世界研究與傳統(tǒng)的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)完全對(duì)立起來(lái)。著名的脊髓灰質(zhì)炎Salk疫苗現(xiàn)場(chǎng)試驗(yàn)就是一個(gè)典型的真實(shí)世界試驗(yàn)性研究的例子[1]。在該研究中，研究者一方面采用了隨機(jī)對(duì)照的實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)，將623名和972名兒童隨機(jī)分配至試驗(yàn)組或?qū)φ战M，分別接受脊髓灰質(zhì)炎疫苗和安慰劑注射。通過(guò)與安慰劑組比較，研究者證明了脊髓灰質(zhì)炎疫苗具有確切的保護(hù)作用。另一方面，研究者對(duì)約1 000 000名兒童進(jìn)行了非隨機(jī)干預(yù)，患兒全部注射了脊髓灰質(zhì)炎疫苗，通過(guò)這個(gè)大型的真實(shí)世界試驗(yàn)進(jìn)一步證明了脊髓灰質(zhì)炎疫苗的療效與安全性。

無(wú)論是觀察性RWS還是試驗(yàn)性RWS，納入患者人群的異質(zhì)性均較大，采用的數(shù)據(jù)來(lái)源均較多。這些特點(diǎn)導(dǎo)致RWS易受各類混雜因素和偏倚的干擾，其內(nèi)部真實(shí)性易受影響。

除上述常規(guī)臨床研究方法外，近年來(lái)隨著醫(yī)學(xué)大數(shù)據(jù)的興起，基于醫(yī)療管理信息數(shù)據(jù)庫(kù)的信息分析與大數(shù)據(jù)挖掘也成為RWS的一個(gè)重要發(fā)展方向?；卺t(yī)療管理信息數(shù)據(jù)庫(kù)和大數(shù)據(jù)分析主要分兩種方式：①在回顧性數(shù)據(jù)庫(kù)的基礎(chǔ)上，重新構(gòu)建回顧性隊(duì)列研究；②對(duì)于無(wú)法重構(gòu)為回顧性隊(duì)列研究、病例對(duì)照研究的大數(shù)據(jù)，考慮用數(shù)據(jù)挖掘方法進(jìn)行分析。但應(yīng)注意的是，由于大數(shù)據(jù)事先缺乏規(guī)范，一些重要數(shù)據(jù)可能不完整甚至缺失，同時(shí)數(shù)據(jù)庫(kù)中流水賬式的記錄在準(zhǔn)確性、數(shù)據(jù)質(zhì)量、真實(shí)可靠程度常無(wú)法判斷，常導(dǎo)致評(píng)價(jià)結(jié)果出現(xiàn)偏差。

3 RWS的實(shí)施

3.1 RWS的樣本量計(jì)算 一般而言，RWS樣本量的估算要根據(jù)研究設(shè)計(jì)類型選擇合理的統(tǒng)計(jì)學(xué)公式計(jì)算而得到，這個(gè)過(guò)程需要盡可能充分的臨床信息作為估算的數(shù)據(jù)基礎(chǔ)。但新型的RWS不斷出現(xiàn)為RWS樣本量計(jì)算帶來(lái)了挑戰(zhàn)。在評(píng)估樣本量大小的過(guò)程中，需要重點(diǎn)考慮效應(yīng)量大小和統(tǒng)計(jì)學(xué)把握度；預(yù)期的效應(yīng)量越小，需要的樣本量越大。設(shè)定的統(tǒng)計(jì)學(xué)把握度越高，需要的樣本量越大[12]。RWS往往采用較寬泛的標(biāo)準(zhǔn)，應(yīng)盡量選擇較大的樣本量以保證其能夠覆蓋更廣大的患者群體。在具有異質(zhì)性的患者群體中可進(jìn)行亞組分析，從而拓展研究的意義。

3.2 RWS的倫理評(píng)估 真實(shí)世界臨床研究是基于臨床科研一體化理念，參與者既有臨床醫(yī)生也有研究者。從醫(yī)生的角度來(lái)看，真實(shí)世界臨床研究的首位目標(biāo)與常規(guī)診療相同。客觀上講，患者的風(fēng)險(xiǎn)不大于其臨床醫(yī)療風(fēng)險(xiǎn)且其利益不受損。但RWS仍屬于臨床研究的范疇，有必要按照通行的臨床研究倫理審查原則和方法對(duì)其倫理學(xué)問(wèn)題進(jìn)行評(píng)價(jià)[13-15]；具體可參考國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局(China Food and Drug Administration，CFDA)發(fā)布的《藥物臨床試驗(yàn)倫理審查工作指導(dǎo)原則》進(jìn)行RWS的倫理審批[16-17]。但由于RWS基于臨床醫(yī)學(xué)常規(guī)操作下，回顧性或前瞻性地收集臨床數(shù)據(jù)的研究，故RWS的倫理評(píng)估有其特殊的關(guān)注點(diǎn)。

(1)研究方案中適應(yīng)證的設(shè)定：在撰寫試驗(yàn)方案時(shí)，應(yīng)注意限定適應(yīng)證在藥物說(shuō)明書范圍內(nèi)或在相關(guān)操作的指南范圍內(nèi)，一般不建議在方案中規(guī)定納入超適應(yīng)證用藥的患者。

(2)知情同意的管理：RWS是基于臨床科研信息共享系統(tǒng)開(kāi)展研究的，要求每個(gè)患者的知情同意存在很大的實(shí)際難度，可以通過(guò)不同層次、不同要求的方式更好地實(shí)現(xiàn)知情同意。凡是納入臨床科研共享系統(tǒng)就診的患者，均應(yīng)告知其參與治療的有關(guān)信息可能會(huì)被用于某項(xiàng)研究之中，聲明這些信息的應(yīng)用范圍，可查閱其信息的人員范圍，并保證保護(hù)其隱私。如有問(wèn)題，可再做進(jìn)一步的說(shuō)明。對(duì)于符合免除知情同意的情況，可經(jīng)過(guò)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)后免除知情同意。

(3)隱私保護(hù)與信息安全：隱私保護(hù)與信息安全主要依靠技術(shù)層面的合理設(shè)計(jì)，采取相應(yīng)的措施來(lái)保證信息的安全和機(jī)密性。首先是網(wǎng)絡(luò)的數(shù)據(jù)安全，要對(duì)整個(gè)臨床科研信息共享系統(tǒng)及其相應(yīng)的數(shù)據(jù)運(yùn)行系統(tǒng)采取必要的加密處理，確保網(wǎng)絡(luò)安全。同時(shí)可盡可能分設(shè)不同物理階段，對(duì)采集系統(tǒng)、基本數(shù)據(jù)庫(kù)和運(yùn)算系統(tǒng)等進(jìn)行分段隔離，分別基于不同的服務(wù)器進(jìn)行，以提高數(shù)據(jù)安全性級(jí)別。對(duì)患者的隱私信息，特別是跟醫(yī)學(xué)知識(shí)無(wú)直接關(guān)系的隱私信息，應(yīng)進(jìn)行加密存儲(chǔ)，在數(shù)據(jù)傳輸及應(yīng)用中進(jìn)行隱藏。在用戶管理中，要給每個(gè)用戶在整個(gè)系統(tǒng)中設(shè)置唯一的賬號(hào)，對(duì)不同相關(guān)人員賦予不同的權(quán)限。要注意進(jìn)行數(shù)據(jù)清洗，爭(zhēng)取過(guò)濾可以識(shí)別受試者個(gè)體的信息，盡可能避免通過(guò)這些信息追溯到受試者個(gè)人，給受試者造成傷害。

此外，針對(duì)藥物上市后進(jìn)行的RWS或相關(guān)治療措施已經(jīng)過(guò)RCT驗(yàn)證的RWS，其干預(yù)措施的療效和安全性已得到確證，對(duì)于患者而言風(fēng)險(xiǎn)較??；此種情況下，若已獲得牽頭單位倫理批件，建議分中心采用快速審查或備案形式進(jìn)行倫理遞交文件的審閱和批準(zhǔn)，具體采用何種審批形式最終仍由各研究單位的倫理委員會(huì)決定。

3.3 RWS的患者隨訪管理 RWS中患者隨訪管理是保證研究質(zhì)量的關(guān)鍵環(huán)節(jié)。為保證隨訪質(zhì)量，要在研究初始對(duì)患者進(jìn)行充分告知與宣教，制定規(guī)范的患者隨訪方案。臨床研究團(tuán)隊(duì)中負(fù)責(zé)患者隨訪的相關(guān)人員應(yīng)接受系統(tǒng)的臨床研究培訓(xùn)，建立完備的患者隨訪提醒系統(tǒng)：①設(shè)計(jì)患者隨訪卡片并發(fā)放給患者及時(shí)提醒隨訪時(shí)間或由研究者助理根據(jù)臨床常規(guī)及時(shí)提醒患者來(lái)院隨訪；②可適當(dāng)延長(zhǎng)患者的隨訪間期，如3個(gè)月或6個(gè)月進(jìn)行一次完整的隨訪檢查，但實(shí)際隨訪間期應(yīng)根據(jù)治療適應(yīng)證及臨床常規(guī)進(jìn)行推薦。RWS樣本量大，患者來(lái)源于真實(shí)臨床患者，給規(guī)范的患者隨訪帶來(lái)了極大挑戰(zhàn)。在實(shí)際操作過(guò)程中可通過(guò)適當(dāng)延長(zhǎng)隨訪窗、充分利用多種信息途徑以及大數(shù)據(jù)網(wǎng)絡(luò)系統(tǒng)等來(lái)保證患者的隨訪質(zhì)量。

3.4 真實(shí)世界研究(RWS)的數(shù)據(jù)管理 臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)質(zhì)量是評(píng)價(jià)臨床試驗(yàn)結(jié)果的基礎(chǔ)，因此確保所收集數(shù)據(jù)的真實(shí)完整、準(zhǔn)確可靠是臨床研究的必要前提和保證。參照CFDA 2016年頒布的《臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)管理工作技術(shù)指南》，RWS也要從①數(shù)據(jù)管理相關(guān)人員；②數(shù)據(jù)管理信息系統(tǒng)；③試驗(yàn)數(shù)據(jù)的標(biāo)準(zhǔn)化；④數(shù)據(jù)管理工作流程等4個(gè)方面進(jìn)行了全面的規(guī)范和指導(dǎo)。需要注意的是，RWS屬于上市后研究，由于研究經(jīng)費(fèi)有限、數(shù)據(jù)規(guī)模較大以及其收集真實(shí)臨床數(shù)據(jù)的特征，其數(shù)據(jù)管理側(cè)重點(diǎn)與以注冊(cè)為目的的RCT研究會(huì)有不同之處。

3.4.1 數(shù)據(jù)管理相關(guān)人員的責(zé)任、資質(zhì)及培訓(xùn) RWS研究中與數(shù)據(jù)管理工作相關(guān)的人員主要包括申辦者、研究者、臨床協(xié)調(diào)員、監(jiān)查員、數(shù)據(jù)管理員等。

(1)申辦者是保證數(shù)據(jù)質(zhì)量的最終責(zé)任人。申辦者應(yīng)根據(jù)項(xiàng)目需要制定數(shù)據(jù)的質(zhì)量管理計(jì)劃、并在研究過(guò)程中進(jìn)行系統(tǒng)的質(zhì)量評(píng)價(jià)程序，以保證研究數(shù)據(jù)的真實(shí)性、準(zhǔn)確性和完整性；此外也可責(zé)任或委托CRO公司負(fù)責(zé)數(shù)據(jù)管理的流程，但申辦者要在研究過(guò)程中行使監(jiān)管責(zé)任。

(2)研究者負(fù)責(zé)原始資料的整理收集及項(xiàng)目所需數(shù)據(jù)的謄錄。確保數(shù)據(jù)收集準(zhǔn)確、完整與及時(shí)，而且應(yīng)保證數(shù)據(jù)真實(shí)可靠，否則需對(duì)其中的任何不一致做出合理解釋。此外也可責(zé)任或委托臨床協(xié)調(diào)員等負(fù)責(zé)資料的整理和數(shù)據(jù)的謄錄過(guò)程。

(3)臨床協(xié)調(diào)員主要協(xié)助研究者進(jìn)行項(xiàng)目所需數(shù)據(jù)的整理和謄錄，確保謄錄的數(shù)據(jù)與受試者病歷及其他原始資料的數(shù)據(jù)一致。

(4)監(jiān)查員負(fù)責(zé)核查病例報(bào)告表上的數(shù)據(jù)是否與源文檔一致。若發(fā)現(xiàn)錯(cuò)誤或差異，則應(yīng)通知研究者請(qǐng)其更正或解釋錯(cuò)誤或差異，以確保所有數(shù)據(jù)的記錄和報(bào)告正確和完整。

(5)數(shù)據(jù)管理員應(yīng)按照研究項(xiàng)目的要求，參與設(shè)計(jì)病例報(bào)告表、建立數(shù)據(jù)庫(kù)、對(duì)數(shù)據(jù)標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行管理、并建立和測(cè)試邏輯檢驗(yàn)程序。此外，數(shù)據(jù)管理員還應(yīng)對(duì)數(shù)據(jù)庫(kù)中數(shù)據(jù)進(jìn)行邏輯性核查，以保證數(shù)據(jù)的有效性、一致性、完整性及正常值范圍與研究中心源文件的一致。數(shù)據(jù)管理相關(guān)人員必須經(jīng)過(guò)GCP、相關(guān)法律法規(guī)、相關(guān)SOP以及數(shù)據(jù)管理的專業(yè)培訓(xùn)，以確保其具體工作要求的適當(dāng)資質(zhì)。

3.4.2 臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)管理系統(tǒng) RWS研究類型與數(shù)據(jù)來(lái)源較為復(fù)雜，大樣本研究數(shù)據(jù)量巨大，為確保數(shù)據(jù)的真實(shí)、完整和準(zhǔn)確，臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)管理的各個(gè)階段均需要在一個(gè)完整、規(guī)范、可靠的臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)管理系統(tǒng)來(lái)保障數(shù)據(jù)收集與管理。

臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)管理系統(tǒng)主要包括紙質(zhì)病例報(bào)告(CRF)系統(tǒng)和(或)電子病例報(bào)告(eCRF)系統(tǒng)，因?yàn)榧堎|(zhì)病例報(bào)告的收集相對(duì)滯后、資料易遺失且無(wú)法達(dá)到同步數(shù)據(jù)核查，因此現(xiàn)在更多使用電子病例報(bào)告系統(tǒng)。電子病例報(bào)告系統(tǒng)可以實(shí)現(xiàn)數(shù)據(jù)收集、核查和修正的同步進(jìn)行。但要求系統(tǒng)穩(wěn)定可靠，能保留臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)的稽查軌跡以及能夠根據(jù)角色分配管理權(quán)限的基本要求。

3.4.3 臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)的標(biāo)準(zhǔn)化 RWS相關(guān)信息來(lái)源復(fù)雜，數(shù)據(jù)的標(biāo)準(zhǔn)化是保證數(shù)據(jù)質(zhì)量的關(guān)鍵，也是研究結(jié)果分析、論文發(fā)表的基礎(chǔ)。本規(guī)范建議采用臨床數(shù)據(jù)交換標(biāo)準(zhǔn)協(xié)會(huì)(Clinical Data Interchange Standards Consortium，CDISC)標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行數(shù)據(jù)規(guī)范，建議依照MedDRA，世界衛(wèi)生組織藥物詞典，WHOART術(shù)語(yǔ)集等進(jìn)行數(shù)據(jù)標(biāo)準(zhǔn)化。

3.4.4 數(shù)據(jù)管理的工作流程 數(shù)據(jù)管理工作貫穿于RWS的整個(gè)流程，在進(jìn)行研究之前，必須由數(shù)據(jù)管理部門根據(jù)項(xiàng)目實(shí)際情況制定數(shù)據(jù)管理計(jì)劃。數(shù)據(jù)管理計(jì)劃應(yīng)包含研究過(guò)程中有關(guān)數(shù)據(jù)管理方面的關(guān)鍵內(nèi)容和相應(yīng)時(shí)間節(jié)點(diǎn)、并明確相關(guān)人員職責(zé)。數(shù)據(jù)管理工作流程一般包括：①病例報(bào)告表的設(shè)計(jì)與填寫指南的制定。②根據(jù)定稿的病例報(bào)告表構(gòu)建電子數(shù)據(jù)庫(kù)及數(shù)據(jù)庫(kù)的測(cè)試。③數(shù)據(jù)接收和錄入。④數(shù)據(jù)的完整性、準(zhǔn)確性和一致性核查。⑤對(duì)于存疑數(shù)據(jù)的提問(wèn)、解釋或更正。⑥使用標(biāo)準(zhǔn)字典(MedDRA、WHO Drug、WHOART)進(jìn)行所收集數(shù)據(jù)與字典中詞目的匹配和編碼。⑦數(shù)據(jù)庫(kù)的鎖定：當(dāng)所有數(shù)據(jù)經(jīng)過(guò)核查、清理確保不再進(jìn)行變動(dòng)時(shí)，則取消數(shù)據(jù)庫(kù)的編輯權(quán)限，防止對(duì)已確定數(shù)據(jù)的修改和更正。⑧數(shù)據(jù)備份與恢復(fù)：在臨床試驗(yàn)過(guò)程中，為確保試驗(yàn)數(shù)據(jù)的安全，應(yīng)及時(shí)備份數(shù)據(jù)庫(kù)。此外，如果研究過(guò)程中更新了試驗(yàn)方案，且方案的更新涉及數(shù)據(jù)收集內(nèi)容的變更，則病例報(bào)告表和數(shù)據(jù)庫(kù)需要同步更新。

3.5 RWS的數(shù)據(jù)分析

3.5.1 RWS數(shù)據(jù)的整合和預(yù)處理 在RWS實(shí)踐的過(guò)程中，會(huì)納入不同來(lái)源，不同格式的數(shù)據(jù)。在開(kāi)始數(shù)據(jù)分析之前，需要對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行適當(dāng)?shù)念A(yù)處理。主要包括以下步驟：①評(píng)估各類數(shù)據(jù)的相關(guān)性、真實(shí)性與可溯源性：數(shù)據(jù)必須能夠反應(yīng)干預(yù)措施或暴露因素對(duì)目標(biāo)人群的效應(yīng)，并且數(shù)據(jù)中的各元素應(yīng)有明確定義和可驗(yàn)證的來(lái)源，此外，研究者能盡可能地追溯原始數(shù)據(jù)。②整合各個(gè)來(lái)源的數(shù)據(jù)，歸納成合適的格式：研究者需要把來(lái)自于多個(gè)來(lái)源的數(shù)據(jù)整合成統(tǒng)一而清晰的格式，保證分析結(jié)果的可重復(fù)性。③處理離群值與缺失值：離群值會(huì)使數(shù)據(jù)的離散程度增大，讓研究者難以得到有意義的結(jié)果，所以研究者應(yīng)預(yù)先制定合理的離群值排除標(biāo)準(zhǔn)。對(duì)于離群值，研究者要探討其產(chǎn)生的原因。④缺失數(shù)據(jù)的處理：有時(shí)數(shù)據(jù)的缺失并非隨機(jī)的，如果忽略缺失數(shù)據(jù)的內(nèi)在規(guī)律，那么會(huì)丟掉重要的信息。對(duì)于缺失數(shù)據(jù)，應(yīng)開(kāi)展探索性分析，理清缺失值在各個(gè)研究因素中的分布，判斷其分布是否隨機(jī)。對(duì)于可溯源的數(shù)據(jù)，則務(wù)必補(bǔ)全缺失數(shù)據(jù)[3,12]。

3.5.2 RWS數(shù)據(jù)分析的理念 在RWS的數(shù)據(jù)分析的過(guò)程中，要集中精力回答研究中的主要科學(xué)問(wèn)題，回答臨床醫(yī)生和患者真正關(guān)心的問(wèn)題。分析過(guò)程中可參考以下步驟：①基線資料評(píng)估：研究分組之間的基線資料是否均衡可比，各研究因素之間是否存在共線性；②目標(biāo)評(píng)估：研究是否達(dá)到了預(yù)期的目標(biāo)，暴露因素或干預(yù)措施對(duì)患者健康狀況的影響是怎樣的；③亞組分析：暴露因素或干預(yù)措施對(duì)每個(gè)分組中的各個(gè)亞組人群的影響是否相同，是否需要進(jìn)行亞組分析；④影響效應(yīng)的因素：有哪些因素影響了暴露因素或干預(yù)因素的效能[3-4,12]。

3.5.3 RWS數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)處理方法 RWS中常用的統(tǒng)計(jì)學(xué)方法與RCT或其他類型的臨床研究之間無(wú)本質(zhì)的差別，常用的分析方法包括參數(shù)檢驗(yàn)、非參數(shù)檢驗(yàn)、回歸分析、生存分析、聚類分析和結(jié)構(gòu)方程模型等。只是在RWS中，研究者需要收集更多、更詳細(xì)的信息，并根據(jù)實(shí)際的數(shù)據(jù)類型和研究目標(biāo)酌情應(yīng)用合理的統(tǒng)計(jì)學(xué)方法[12]。

3.6 RWS研究的質(zhì)量控制 RWS的質(zhì)量控制的根本在于最初的研究設(shè)計(jì)的科學(xué)可行。RWS強(qiáng)調(diào)還原真實(shí)世界，研究對(duì)象的納入和排除標(biāo)準(zhǔn)較寬泛。要確保在患者隨訪過(guò)程中核心隨訪節(jié)點(diǎn)的隨訪質(zhì)量。其次，RWS質(zhì)量控制要保證患者數(shù)據(jù)的真實(shí)可溯源，需要建立系統(tǒng)的隨訪規(guī)范并對(duì)研究人員進(jìn)行規(guī)范培訓(xùn)與監(jiān)管。RWS易受真實(shí)臨床環(huán)境下各類混雜因素和偏倚的干擾，因此，在開(kāi)展一項(xiàng)RWS前應(yīng)考慮有哪些可能的研究偏倚和混雜因素，并在制定研究計(jì)劃和編制病例報(bào)告表時(shí)包含可能引起偏倚和混雜因素的測(cè)量和記錄，并在數(shù)據(jù)分析階段采用分層分析、多因素分析以及傾向性評(píng)分等統(tǒng)計(jì)方法來(lái)控制、校正這些因素[18-19]。

4 小 結(jié)

RCT研究為臨床患者的治療提供了基本的參考，而大量RWS作為RCT研究的延伸與補(bǔ)充，對(duì)改進(jìn)臨床患者的診治水平具有重要意義，同時(shí)可以促進(jìn)臨床指南的改進(jìn)與提高[20-21]。目前全世界范圍內(nèi)，對(duì)于RWS如何設(shè)計(jì)實(shí)施、如何充分利用多渠道的數(shù)據(jù)，如何將RWS與醫(yī)學(xué)大數(shù)據(jù)相結(jié)合均處在探索階段。本共識(shí)結(jié)合現(xiàn)有臨床研究的規(guī)范并匯總了RWS的進(jìn)展，對(duì)RWS的設(shè)計(jì)、樣本量計(jì)算、患者隨訪管理、數(shù)據(jù)管理、統(tǒng)計(jì)分析及質(zhì)量控制等多方面提出了基本的意見(jiàn)。后續(xù)隨著相關(guān)證據(jù)的不斷提出，本專家組會(huì)對(duì)RWS的相關(guān)規(guī)范進(jìn)行相應(yīng)更新。

執(zhí)筆人：楊松、馬龍騰、張菁菁

專家名單(按姓氏拼音為序)：白驊、柏國(guó)仙、蔡曦、曾義嵐、陳國(guó)鳳、陳振懷、成軍、程永慶、戴立忠、黨雙鎖、杜興暉、杜映榮、范建高、付鋼、高杰、高人燾、龔國(guó)忠、郭江、韓白乙拉、侯春生、胡漢生、黃伏虎、解忠義、李桂梅、李海、李克、李萍、李樹(shù)臣、李玉芳、李長(zhǎng)江、梁躍東、林愛(ài)清、劉景豐、劉文林、劉永清、陸蔭英、路青華、羅光漢、馬安林、毛華、毛立亭、裘云慶、任萬(wàn)華、邵金華、孫黎、汪茂榮、王明民、王善春、王彥會(huì)、王玉華、王志邦、溫少芳、溫志立、武會(huì)娟、謝寧、謝雯、辛紹杰、邢卉春、徐元玲、閆杰、楊東亮、楊軍、楊松、楊艷杰、于巖巖、袁宏、臧紅、翟厚峰、張分明、張紅、張文華、張穎、張勇、張躍新、張專才、趙彩彥、趙立敏、趙龍鳳、鄭歡偉、朱麗影

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