冠狀動(dòng)脈CT血管造影獲得的無創(chuàng)血流儲備分?jǐn)?shù)對心肌缺血的診斷價(jià)值

單冬凱，楊俊杰，竇冠華，荊晶，杜洛山，何柏，陳韻岱

冠狀動(dòng)脈CT血管造影(computed tomographic angiography，CTA)可以為臨床醫(yī)師提供直觀的冠脈解剖學(xué)信息[1]，與有創(chuàng)的冠脈造影(invasive coronary angiography，ICA)發(fā)現(xiàn)的血管狹窄程度具有較好的相關(guān)性[2]，但應(yīng)用冠脈CTA難以判斷病變是否導(dǎo)致功能性心肌缺血[3-4]，僅靠解剖學(xué)影像評估作出冠心病診斷仍不全面。冠脈血流儲備分?jǐn)?shù)(fractional flow reserve，F(xiàn)FR)是指冠狀動(dòng)脈存在狹窄病變時(shí)，血管的最大血流量與假設(shè)不存在狹窄病變時(shí)所能獲得的最大血流量之比，可作為評價(jià)功能性心肌缺血的金標(biāo)準(zhǔn)[5]，但此檢查必然伴隨著心臟導(dǎo)管手術(shù)的風(fēng)險(xiǎn)?；诠诿}CTA圖像模擬的血流儲備分?jǐn)?shù)(FFRCT)技術(shù)，應(yīng)用仿真軟件模擬FFR檢查環(huán)境下的冠脈血液流動(dòng)，以無創(chuàng)方式獲取FFR值，即FFRCT值，其對功能性缺血的診斷準(zhǔn)確性在多項(xiàng)大型臨床研究中得到驗(yàn)證[6-7]。該技術(shù)可在現(xiàn)有CT圖像上即刻進(jìn)行，避免了FFR檢查的有創(chuàng)風(fēng)險(xiǎn)，亦無需接受額外的藥物和射線，相比FFR檢查具有明顯優(yōu)勢。然而，由于國外FFRCT仍然存在部分技術(shù)局限，且國內(nèi)尚未獲批進(jìn)入臨床，因此開發(fā)出國產(chǎn)化FFRCT測量軟件具有較強(qiáng)的臨床意義和現(xiàn)實(shí)需求。

本研究應(yīng)用基于冠脈CTA影像的國產(chǎn)化FFRCT技術(shù)，回顧性比較分析FFRCT值與有創(chuàng)FFR值之間的差異與關(guān)聯(lián)，評價(jià)FFRCT對功能性缺血的診斷價(jià)值，旨在探討此國產(chǎn)化技術(shù)對冠心病診斷及臨床診療決策的意義。

1 資料與方法

1.1 研究對象 納入2012年8月－2015年7月在解放軍總醫(yī)院心血管內(nèi)科行冠脈CTA合并FFR檢查的患者。在病歷系統(tǒng)中對患者進(jìn)行初步篩選，記錄病例ID號，并在CT影像工作站數(shù)據(jù)庫和ICA/FFR影像數(shù)據(jù)庫中對患者數(shù)據(jù)完整性進(jìn)行檢查。納入標(biāo)準(zhǔn)：年齡18～90歲；在本中心病歷系統(tǒng)及影像數(shù)據(jù)庫中有冠脈CTA和FFR檢查結(jié)果，且冠脈CTA檢查在ICA和FFR檢查之前；冠脈CTA成像顯示在直徑≥1.5mm的大血管上，至少有一處狹窄率為30%～90%。剔除標(biāo)準(zhǔn)為：患者既往有經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療(PCI)史，且冠脈支架與靶病變處于同一主要血管；既往冠脈旁路移植術(shù)(CABG)治療史；冠脈CTA成像存在嚴(yán)重偽影、錯(cuò)位、噪聲及鈣化斑塊；冠脈CTA檢查在ICA和FFR檢查之后；冠脈CTA顯示患者冠脈起源異常。本研究已獲解放軍總醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)備案。

1.2 冠脈CTA掃描檢查 采用64排雙源CT掃描(Somatom Definition Flash，Siemens Medical Solutions，F(xiàn)orchheim，Germany)進(jìn)行冠脈CTA檢查，掃描流程包括普通平掃和造影劑增強(qiáng)掃描。檢查前患者接受屏氣訓(xùn)練以減少掃描時(shí)的運(yùn)動(dòng)偽影。若患者心率超過70次/min，給予50～100mg鹽酸艾司洛爾。除存在明確禁忌，所有患者均在肘前靜脈以5.5ml/s的速度團(tuán)注非離子型造影劑碘帕醇(370mgI/ml，上海博萊科信誼藥業(yè)有限責(zé)任公司，中國)。掃描范圍上至主動(dòng)脈弓肺動(dòng)脈節(jié)段，下至膈肌下1cm，于主動(dòng)脈根部選擇感興趣區(qū)域進(jìn)行CT衰減值的監(jiān)測，當(dāng)CT衰減值達(dá)到100HU時(shí)觸發(fā)掃描。在整個(gè)掃描過程中進(jìn)行持續(xù)心電監(jiān)測。掃描參數(shù)如下。檢測器校準(zhǔn)：2.0mm×128.0mm×0.6mm；管電流：290～560mAs/轉(zhuǎn)；管電壓：100～120kV[取決于患者的體重指數(shù)(BMI)]；機(jī)架旋轉(zhuǎn)時(shí)間：0.28s。根據(jù)患者心率和呼吸控制情況，選擇前瞻性步進(jìn)式掃描、前瞻性大螺距螺旋掃描或回顧性螺旋掃描等方式采集圖像。所有圖像均傳輸至后處理工作站，由兩名有經(jīng)驗(yàn)的臨床醫(yī)師對圖像進(jìn)行三維重建分析。在冠脈CTA或ICA圖像中，血管狹窄≥50%診斷為阻塞性冠心病。

1.3 FFRCT檢測方法 將患者的FFR檢查信息與冠脈CTA影像通過網(wǎng)絡(luò)發(fā)送至獨(dú)立的中心實(shí)驗(yàn)室進(jìn)行FFRCT仿真計(jì)算(北京冠生云醫(yī)療技術(shù)有限公司，中國)，整個(gè)計(jì)算過程在盲態(tài)下進(jìn)行。使用冠脈CTA影像進(jìn)行三維重建，通過設(shè)立血管中心線并調(diào)整邊界條件構(gòu)建出受試者真實(shí)冠脈的三維幾何模型，采用流-固耦合模型模擬使用腺苷誘發(fā)心肌最大灌注時(shí)受試者冠脈內(nèi)部的血流狀態(tài)，通過仿真結(jié)果求解出血管內(nèi)部壓力分布，再將每個(gè)位置的壓力平均值除以冠脈入口處的壓力平均值，即為FFRCT值分布。由研究者在病歷系統(tǒng)中查找患者的FFR檢查記錄，確定行FFR檢查的時(shí)間、位置、美國心臟協(xié)會(AHA)分段1－15[8]及FFR值，并將檢查位置發(fā)送至FFRCT仿真計(jì)算中心實(shí)驗(yàn)室。FFRCT仿真計(jì)算中心實(shí)驗(yàn)室在盲態(tài)下收到FFR測量位置后，從三維模型上提取并報(bào)告相應(yīng)的FFRCT數(shù)據(jù)。在所有患者的FFRCT分析完成后進(jìn)行FFR和FFRCT數(shù)據(jù)的整合，計(jì)算結(jié)果最終返回至研究者處進(jìn)行數(shù)據(jù)對比及統(tǒng)計(jì)分析，通過計(jì)算獲取冠脈各主要分支(包括病變位置)的FFRCT值，評估病變血管是否存在功能性心肌缺血及其嚴(yán)重程度。診斷標(biāo)準(zhǔn)：FFR值或FFRCT值≤0.8時(shí)認(rèn)為該處血管狹窄存在功能性意義，F(xiàn)FR或FFRCT＞0.8為陰性。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用MedCalc 15醫(yī)學(xué)統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行分析。計(jì)量資料以±s表示，計(jì)數(shù)資料以頻數(shù)和百分比表示?？紤]到同一患者的靶病變可能存在于多個(gè)冠脈分支，因此統(tǒng)計(jì)水平包括患者水平(perpatient level)和血管水平(per-vessel level)。對以下指標(biāo)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析：以FFR值作為基準(zhǔn)，分別在患者水平和血管水平統(tǒng)計(jì)FFRCT在冠心病診斷中的準(zhǔn)確性、敏感度、特異度、陽性預(yù)測值及陰性預(yù)測值；分別在患者水平和血管水平統(tǒng)計(jì)FFRCT的ROC曲線下面積(AUC)；在血管水平，采用Pearson相關(guān)分析繪制FFRCT值與FFR值的相關(guān)性散點(diǎn)圖，并繪制Bland-Altman圖檢驗(yàn)FFRCT值與FFR值的一致性。

2 結(jié) 果

2.1 病例納入情況 于病歷系統(tǒng)中篩選2012年8月至2015年7月行冠脈CTA檢查合并FFR檢查的患者55例，因不符合入組條件剔除16例(14例鈣化斑塊呈彌散性分布，且受圖像質(zhì)量和分辨率所限，無法分清正常血管管腔與斑塊邊界；2例CT圖像存在嚴(yán)重偽影、錯(cuò)位)，最終完成FFRCT檢查的患者39例，共計(jì)56支血管。

2.2 患者一般臨床資料 本組39例患者年齡57.6±8.7歲，男性33例，BMI 25.1±3.1kg/m2。既往存在冠心病家族史7例，高血壓病21例，糖尿病5例，高脂血癥9例，吸煙史9例。本組患者總膽固醇4.3±1.1mmol/L，高密度脂蛋白膽固醇1.1±0.2mmol/L，低密度脂蛋白膽固醇2.5±0.8mmol/L，甘油三酯2.0±2.2mmol/L。左室射血分?jǐn)?shù)61.6%±3.8%。

2.3 ICA與冠脈CTA的病變特征 通過病歷回顧及查閱冠脈CTA圖像，統(tǒng)計(jì)在冠脈CTA圖像、ICA圖像中56支血管的病變特征。結(jié)果顯示，冠脈CTA圖像中，48支血管狹窄程度≥50%(85.7%)，F(xiàn)FRCT≤0.8的血管為22支(39.3%)。ICA圖像中，51支血管狹窄程度≥50%(91.1%)，平均血管狹窄程度為71.6%，F(xiàn)FRCT≤0.8的血管為23支(41.1%)。

2.4 FFRCT診斷心肌缺血的準(zhǔn)確性 根據(jù)統(tǒng)計(jì)結(jié)果，分別計(jì)算患者水平和血管水平的FFRCT診斷試驗(yàn)結(jié)果(表1、2)?；颊咚紽FRCT診斷的準(zhǔn)確性為82.05%，敏感度、特異度、陽性預(yù)測值以及陰性預(yù)測值分別為83.33%、80.95%、78.95%、85.00%。血管水平FFRCT診斷的準(zhǔn)確性為76.79%，敏感度、特異度、陽性預(yù)測值以及陰性預(yù)測值分別為69.57%、81.82%、72.73%、79.41%。

表1 患者水平FFRCT診斷結(jié)果四格表(例)Tab.1 Crosstab of FFRCT in per-patient level (n)

表2 血管水平FFRCT診斷結(jié)果四格表(例)Tab.2 Crosstab of FFRCT in per-vessel level (n)

2.5 FFRCT的ROC曲線下面積 在患者水平，F(xiàn)FRCT用于功能性心肌缺血診斷的ROC曲線下面積為0.826(95%CI：0.671～0.928，P＜0.0001)；在血管水平，F(xiàn)FRCT用于功能性心肌缺血診斷的ROC曲線下面積為0.786(95%CI：0.656～0.884，P＜0.0001，圖1)。

圖1 FFRCT的ROC曲線分析Fig.1 ROC analysis of FFRCT

2.6 FFRCT值與FFR值的相關(guān)性 Pearson相關(guān)分析顯示，在血管水平，F(xiàn)FRCT值與FFR值呈正相關(guān)(r=0.644，95%CI 0.458～0.775，P＜0.0001)，擬合曲線見圖2。為描述FFRCT值與FFR值的一致性，繪制了FFRCT值與FFR值的Bland-Altman圖(圖3)，分析發(fā)現(xiàn)二者差異的均值與理論零值差異較小(–0.04)，數(shù)據(jù)均在差異均值95%的一致性界限內(nèi)，表明FFRCT值與FFR值具有較好的一致性。

圖2 FFRCT與FFR相關(guān)性散點(diǎn)圖Fig.2 Scatter plot of correlation between FFRCT and FFR

3 討 論

本研究通過對39例患者共56支血管進(jìn)行回顧性分析，證實(shí)了FFRCT對功能性心肌缺血具有較好的診斷準(zhǔn)確性。與DISCOVER-FLOW[9]、DeFACTO[10]及HeartFlow NXT研究[11](患者水平的診斷準(zhǔn)確性分別為87.40%、73.00%、81.00%，血管水平的診斷準(zhǔn)確性分別為84.30%、69.04%、86.00%)進(jìn)行比較，本研究在患者水平及血管水平的診斷準(zhǔn)確性(分別為82.05%、76.79%)均較理想。本研究使用完全自主知識產(chǎn)權(quán)的國產(chǎn)化計(jì)算軟件，初步驗(yàn)證了國產(chǎn)FFRCT分析技術(shù)診斷功能性缺血的價(jià)值。

圖3 FFRCT與FFR的Bland-Altman圖Fig.3 Bland-Altman figure of FFRCT and FFR

冠脈CTA技術(shù)在冠脈狹窄中的診斷價(jià)值已得到證實(shí)，與ICA比較，冠脈CTA具有無創(chuàng)、快速的特點(diǎn)，可直觀評估冠脈的解剖學(xué)結(jié)構(gòu)[2]。但是，采用冠脈CTA檢查無法有效評估冠脈的功能性缺血。一項(xiàng)同時(shí)進(jìn)行解剖學(xué)和功能學(xué)評價(jià)的研究(COURAGE研究[12])發(fā)現(xiàn)，在嚴(yán)重冠脈狹窄的患者中，僅32%顯示出嚴(yán)重的心肌缺血，而40%未表現(xiàn)出缺血征象或者僅存在輕微缺血，提示在嚴(yán)重冠脈狹窄病變中，可能有其他機(jī)制參與誘導(dǎo)了心肌缺血。

既往文獻(xiàn)報(bào)道，F(xiàn)FRCT的診斷準(zhǔn)確性高于單純冠脈CTA，這說明FFRCT不但在技術(shù)上可行，也具有較好的臨床實(shí)用性，可提高單純冠脈CTA在診斷冠心病方面“看門人”的能力。FFRCT通過無創(chuàng)血流動(dòng)力學(xué)模擬得到的結(jié)果有助于臨床醫(yī)生對冠脈狹窄程度做出合理判斷——尤其是在CT影像上顯示冠脈臨界病變、彌漫病變等復(fù)雜情況時(shí)。在冠脈CTA圖像中，冠狀動(dòng)脈病變可能伴隨著鈣化斑塊、CT影像噪聲等，從而影響結(jié)果判讀，但模擬得到的FFRCT值較少受病變類型的影響，可直觀反映心肌供血情況，為臨床提供更為豐富的診斷信息。在用于功能性心肌缺血的診斷時(shí)，冠脈CTA的特異度往往偏低，而FFRCT技術(shù)具有較高的特異度，與冠脈CTA結(jié)合可明顯降低冠心病無創(chuàng)診斷的誤診率。在血管水平，F(xiàn)FRCT值與FFR值之間表現(xiàn)出了良好的相關(guān)性(r=0.644)，而與量化的冠脈CTA指標(biāo)如阻塞性冠心病方面的相關(guān)性較差(r=–0.32)[3]。在2016年發(fā)表的PLATFORM研究[13]中，研究者發(fā)現(xiàn)FFRCT聯(lián)合冠脈CTA指導(dǎo)的穩(wěn)定性心絞痛診療組與計(jì)劃行冠脈造影的常規(guī)診療組具有同等的臨床療效，F(xiàn)FRCT研究組有60%的患者避免了不必要的有創(chuàng)冠脈造影檢查，繼而接受造影的患者僅有12%發(fā)現(xiàn)無阻塞性冠心病，而常規(guī)診療組在接受造影后發(fā)現(xiàn)73%的患者無阻塞性冠心病，在1年隨訪中并未發(fā)現(xiàn)FFRCT研究組主要心血管事件明顯增加，表明在FFRCT指導(dǎo)下的臨床診療流程可減少不必要的造影檢查，且并不增加1年后的主要心血管事件風(fēng)險(xiǎn)。

FAME研究[6]發(fā)現(xiàn)，基于FFR檢查所做出的臨床決策可減少不必要的血運(yùn)重建。DEFER研究[14]也證實(shí)了FFR是一種安全可靠的功能學(xué)評估標(biāo)準(zhǔn)。然而，采用FFR檢查仍然不能避免有創(chuàng)操作所帶來的風(fēng)險(xiǎn)。與之相反，F(xiàn)FRCT通過在冠脈CTA掃描圖像中模擬血流流動(dòng)計(jì)算FFRCT值，與FFR值具有較高相關(guān)性。DISCOVER-FLOW研究[9]使用FFR值作為基準(zhǔn)，驗(yàn)證了FFRCT技術(shù)的準(zhǔn)確性，發(fā)現(xiàn)相較于冠脈CTA血管狹窄＞50%的診斷標(biāo)準(zhǔn)，F(xiàn)FRCT的診斷價(jià)值尤其是特異度明顯較高。DeFACTO研究[10]評價(jià)了FFRCT在解剖學(xué)中等程度(30%～69%)狹窄患者中的診斷價(jià)值，同樣也發(fā)現(xiàn)FFRCT的診斷準(zhǔn)確性、敏感度、特異度等指標(biāo)均明顯優(yōu)于冠脈CTA。此外，在HeartFlow NXT研究[11]中，研究者應(yīng)用了更為精確的CT圖像重建及FFRCT測定技術(shù)，對比FFRCT技術(shù)與冠脈CTA/ICA診斷功能性缺血的優(yōu)劣，也得到了相似的結(jié)果。本研究與以上幾項(xiàng)研究的主要指標(biāo)(準(zhǔn)確性、敏感度、特異度等)均較為一致，在患者水平超過了傳統(tǒng)ICA診斷的準(zhǔn)確性，但是敏感度稍低于既往文獻(xiàn)的研究結(jié)果，而特異度、陽性預(yù)測值和陰性預(yù)測值在患者水平和血管水平與既往研究結(jié)果相比處于同等水平，證實(shí)了國產(chǎn)化FFRCT技術(shù)在診斷心肌缺血中具備相當(dāng)?shù)目煽啃耘c準(zhǔn)確性。

目前研發(fā)FFRCT軟件產(chǎn)品較為成熟的是美國HeartFlow公司，但由于其產(chǎn)品對每例患者進(jìn)行FFRCT計(jì)算周期較長、價(jià)格昂貴等原因，臨床應(yīng)用受到一定限制，故本研究并未直接采用HeartFlow產(chǎn)品進(jìn)行對比性分析。國產(chǎn)化的FFRCT技術(shù)在中心線確認(rèn)、邊界識別和模型運(yùn)算等方面均已得到進(jìn)一步完善，整個(gè)計(jì)算處理過程的效率大為提高。因此，本研究以有創(chuàng)FFR為橋梁，證實(shí)國產(chǎn)FFRCT軟件在診斷準(zhǔn)確性、ROC曲線下面積等指標(biāo)方面處于同等水平，表明國產(chǎn)FFRCT技術(shù)已具備應(yīng)用于臨床的價(jià)值。隨著冠脈CTA圖像采集技術(shù)的提高，圖像質(zhì)量進(jìn)一步改善，以及計(jì)算機(jī)視覺和機(jī)器學(xué)習(xí)等技術(shù)的發(fā)展，F(xiàn)FRCT的測量精度也將隨之提高，在診斷冠心病和指導(dǎo)干預(yù)治療方面應(yīng)用前景廣闊。

本研究入選人群的冠脈狹窄程度為50%～75%，多集中在解剖學(xué)意義上的臨界病變范圍，即所謂的“灰色區(qū)域”，而既往研究多設(shè)定在30%～90%，人群分布更廣，集中在“灰色”區(qū)域的病例數(shù)占比也相對較少，加之功能性缺血病例的比例小于50%，故得到的r值相對穩(wěn)定且理想。本研究雖然發(fā)現(xiàn)FFRCT值與FFR值之間存在顯著的正相關(guān)關(guān)系，但也存在著回顧性資料所帶來的偏倚；另外，受樣本量的限制，數(shù)據(jù)結(jié)果的置信區(qū)間較寬，但總體計(jì)算結(jié)果尚可。此外，由于并未采用國外成熟的FFRCT軟件進(jìn)行直接對比，診斷準(zhǔn)確性方面孰優(yōu)孰劣尚需進(jìn)一步論證。在下一步的研究中，我們將進(jìn)行前瞻性、多中心設(shè)計(jì)，增大樣本量，同時(shí)還需進(jìn)一步探討國產(chǎn)化FFRCT技術(shù)在指導(dǎo)介入干預(yù)決策和改善預(yù)后等方面的臨床應(yīng)用價(jià)值。

綜上所述，國產(chǎn)化FFRCT技術(shù)在冠狀動(dòng)脈功能性心肌缺血方面具有較好的診斷價(jià)值，其技術(shù)可行性和診斷效能得到了初步確認(rèn)。

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