阿片受體介導(dǎo)的心肌保護(hù)作用及糖尿病病理狀態(tài)對其影響的研究進(jìn)展

蘇娃婷,夏中元,周 璐,張 元,王雅楓,雷少青

(武漢大學(xué)人民醫(yī)院麻醉科,武漢 430060;*通訊作者,E-mail:xiazhongyuan2005@aliyun.com)

缺血性心臟病(ischemic heart disease,IHD)是糖尿病患者的主要并發(fā)癥,并且是糖尿病患者最主要的死亡原因之一[1,2]。臨床上,缺血性心臟病的治療原則是盡早有效恢復(fù)缺血心肌組織的血液供應(yīng),從而最大程度縮小心肌缺血范圍、縮短心肌缺血時(shí)間。然而,矛盾的是,血流的恢復(fù)即再灌注可能造成缺血組織進(jìn)一步損傷,這種現(xiàn)象被稱為“缺血再灌注損傷(ischemia reperfusion injury,IRI)”[3,4]。心肌IRI的防治策略長期受到高度關(guān)注。1986年,Murry等[5]首先觀察到在長時(shí)間缺血之前通過四個(gè)循環(huán)的短期缺血-再灌注措施,即缺血預(yù)處理(ischemic preconditioning,IPC),可以明顯減輕心肌IRI。然而,由于患者缺血發(fā)生的不可預(yù)測性,使得IPC的臨床應(yīng)用受到限制。2003年,Zhao等[6]發(fā)現(xiàn)在缺血后再灌注前,應(yīng)用三個(gè)循環(huán)的短期再灌注-缺血處理可以明顯減少缺血心肌的梗死面積,并將這種保護(hù)作用稱為“缺血后處理(ischemic postconditioning,IPostC)”。隨后的研究將這種心肌保護(hù)性的處理措施擴(kuò)展到遠(yuǎn)端肢體缺血處理及藥理學(xué)處理[7,8]。值得關(guān)注的是,IPC或IPostC介導(dǎo)的心肌保護(hù)作用可被阿片受體拮抗劑阻斷;而阿片受體激動(dòng)劑處理可產(chǎn)生抗心肌IRI的保護(hù)作用[9,10]。這些研究結(jié)果提示,阿片受體相關(guān)的信號通路可能是心肌IRI時(shí)重要的內(nèi)源性保護(hù)機(jī)制。然而,阿片類藥物誘導(dǎo)的心肌保護(hù)作用在糖尿病病理?xiàng)l件下減弱,甚至消失,其機(jī)制涉及多種阿片受體介導(dǎo)的信號通路功能異常[11,12]。據(jù)此,本文旨在就阿片受體介導(dǎo)的心肌保護(hù)作用機(jī)制,以及糖尿病病理狀態(tài)下心肌對阿片受體介導(dǎo)的抗IRI失敏感的可能機(jī)制,結(jié)合新進(jìn)研究進(jìn)展,綜述如下。

1 阿片受體的類型與分布

“阿片類物質(zhì)”最初是一類從罌粟、大麻等植物中提取的生物堿及其衍生物。隨后的研究發(fā)現(xiàn),人體可產(chǎn)生多種內(nèi)源性阿片類物質(zhì),如內(nèi)啡肽、強(qiáng)啡肽、腦啡肽等。阿片類物質(zhì)可通過與特定阿片受體(opioid receptors,OR)結(jié)合從而發(fā)揮藥理學(xué)作用,如緩解疼痛、產(chǎn)生欣快感、肌肉強(qiáng)直、呼吸抑制等。阿片受體是一種G蛋白偶聯(lián)受體,目前已發(fā)現(xiàn)的阿片受體包括四種亞型,即μ,δ,κ和阿片受體樣亞型1受體(ORL-1)。新近研究發(fā)現(xiàn),阿片受體可廣泛表達(dá)于多種細(xì)胞,包括中樞和外周神經(jīng)系統(tǒng),也包括心血管系統(tǒng)[13]。阿片受體在腎上腺素能神經(jīng)元中亦有表達(dá),并且可能存在于心臟的交感神經(jīng)和副交感神經(jīng)末梢。內(nèi)皮細(xì)胞可表達(dá)μ和δ受體,血管平滑肌細(xì)胞可表達(dá)δ受體;而且,心肌組織具有合成、儲(chǔ)存和釋放內(nèi)源性阿片類物質(zhì)的功能[14]。因此,心臟功能的調(diào)控涉及中樞和外周阿片受體的共同參與。然而,中樞與外周阿片受體活性是否存在相互影響,這種影響在心臟功能的調(diào)控中具有怎樣的作用等問題仍有待進(jìn)一步研究。

嗎啡、美沙酮、芬太尼及其衍生物等麻醉性鎮(zhèn)痛藥是臨床上常用的外源性阿片類物質(zhì);其中,嗎啡、美沙酮主要激動(dòng)δ受體;而芬太尼及其衍生物主要激動(dòng)μ受體,亦可激動(dòng)δ受體和κ受體。通常,外源性阿片類物質(zhì)通過靜脈注射進(jìn)入機(jī)體;其中,非肽類阿片受體激動(dòng)劑可以直接進(jìn)入大腦激活中樞自主神經(jīng)系統(tǒng)阿片受體,而肽類阿片受體激動(dòng)劑因并不能通過血腦屏障,主要通過激活外周阿片受體發(fā)揮作用[15]。新近研究發(fā)現(xiàn),內(nèi)源性阿片類物質(zhì)可通過活化中樞μ受體,從而加重應(yīng)激誘導(dǎo)的心肌損傷和心功能異常;而激活外周μ受體卻可產(chǎn)生心肌保護(hù)作用[16]。值得關(guān)注的是,通過靜脈給予不能通過血腦屏障的κ受體激動(dòng)劑Q-U50488H可有效改善SD大鼠心肌IRI[17]。而且,最近一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn),鞘內(nèi)舒芬太尼預(yù)處理顯示出抗心肌IRI的保護(hù)作用[18]。這些結(jié)果提示,外周阿片受體活化似乎是內(nèi)源性心肌保護(hù)機(jī)制的重要組成部分。心肌細(xì)胞阿片受體活化是否是阿片類藥物誘導(dǎo)的心肌保護(hù)作用的必要條件、特異性敲除心肌阿片受體基因?qū)Π⑵愃幬镱A(yù)處理/后處理有何影響;進(jìn)一步明確這些問題具有重要意義。

2 阿片受體介導(dǎo)的心肌保護(hù)作用

既往研究顯示,心力衰竭的病理?xiàng)l件可激活機(jī)體內(nèi)阿片肽系統(tǒng)[19]。而且,循環(huán)中腦啡肽水平監(jiān)測已經(jīng)被廣泛應(yīng)用于臨床上多種疾病的預(yù)后評估,包括:急性心力衰竭、急性腎損傷等[20]。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn),阿片受體激動(dòng)劑可引起劑量依賴性內(nèi)皮血管舒張;而阿片受體抑制劑可阻斷阿片受體活化誘導(dǎo)的血管通透性增加[14]。此外,預(yù)防性給予阿片受體激動(dòng)劑可有效減少心肌梗死面積;已缺血心肌接受阿片受體激動(dòng)劑治療可抑制再灌注誘導(dǎo)的心肌細(xì)胞死亡?？梢?阿片類物質(zhì)可以模擬心肌缺血預(yù)處理和后處理的作用,具有抗心肌IRI的保護(hù)作用[9]?，F(xiàn)有研究指出,內(nèi)源性阿片類物質(zhì)合成是心肌缺血預(yù)適應(yīng)的觸發(fā)因素;阿片受體活化可能是一種重要的內(nèi)源性心臟保護(hù)機(jī)制[21]。阿片受體激動(dòng)劑用于防治心肌IRI、缺血誘發(fā)心律失常等方面已經(jīng)顯示出良好的臨床應(yīng)用前景。

最近的一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn),芬太尼后處理和肢體遠(yuǎn)端IPostC均可顯著降低大鼠心肌缺血再灌注后心肌梗死面積和血清肌鈣蛋白I水平;而且,芬太尼后處理聯(lián)合肢體遠(yuǎn)端IPostC可增強(qiáng)心肌保護(hù)作用[22]。應(yīng)用κ受體抑制劑干預(yù),可消除芬太尼后處理對心臟的保護(hù)作用;但進(jìn)一步增強(qiáng)芬太尼聯(lián)合肢體遠(yuǎn)端IPostC的心肌保護(hù)作用,卻不改變肢體遠(yuǎn)端缺血后處理對心臟的保護(hù)作用[22]。其原因可能是肢體遠(yuǎn)端缺血后處理需要同時(shí)激活δ和κ受體才能發(fā)揮心肌保護(hù)作用[23]。此外,靜脈應(yīng)用選擇性κ受體激動(dòng)劑Q-U50488H干預(yù),可有效縮小大鼠心肌梗死面積、抑制心肌缺血再灌注誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡;而選擇性κ阿片受體拮抗劑Nor-BNI預(yù)處理可消除Q-U50488H的抗心肌IRI作用[15]。另一項(xiàng)研究顯示,高選擇性μ受體激動(dòng)劑瑞芬太尼預(yù)處理可顯著減輕大鼠心肌IRI,縮小心肌梗死面積,改善左室功能[24]。在離體心臟IRI模型中,應(yīng)用μ受體激動(dòng)劑DAMGO可以有效縮小缺血再灌注后心肌梗死面積、減輕心肌IRI[25];具有類似瑞芬太尼預(yù)處理的心肌保護(hù)作用。然而,有趣的是,瑞芬太尼后處理的抗心肌IRI作用主要與κ受體和δ受體活化相關(guān),而并非μ受體活化[26]。以上研究提示,阿片受體(特別是κ受體和δ受體)活化可能是抗心肌IRI的重要途徑。高選擇性κ受體或δ受體激動(dòng)劑可能是抗心肌IRI藥物開發(fā)的新思路。

3 糖尿病病理狀態(tài)對阿片受體介導(dǎo)的心肌保護(hù)作用的影響

既往研究發(fā)現(xiàn),瑞芬太尼預(yù)處理、后處理,或是在缺血和再灌注期間連續(xù)輸注,均能有效減少正常大鼠的心肌梗死面積[27]。但是,在糖尿病狀態(tài)下,瑞芬太尼預(yù)處理[11]和后處理[12]抗IRI的心肌保護(hù)作用明顯減弱。在非糖尿病病理狀態(tài)下,舒芬太尼因其對心肌IRI的保護(hù)作用而被廣泛用于臨床麻醉,但舒芬太尼誘導(dǎo)的抗心肌IRI的保護(hù)作用在糖尿病大鼠模型上減弱,甚至消失[10]。有意義的是,長期的胰島素治療可顯著恢復(fù)糖尿病狀態(tài)下舒芬太尼后處理誘導(dǎo)的心肌保護(hù)作用[28]?，F(xiàn)有研究指出,阿片受體激動(dòng)劑抗心肌IRI的機(jī)制包括:在缺血期間抑制心肌細(xì)胞壞死和凋亡;在再灌注期間改善心肌收縮性等[29,30]。然而,糖尿病心肌對阿片受體介導(dǎo)的抗心肌IRI作用失敏感的機(jī)制目前尚不明確。

在糖尿病狀態(tài)下,循環(huán)系統(tǒng)中β-內(nèi)啡肽含量與胰島素抵抗負(fù)性相關(guān);改善胰島素抵抗可有效增加血漿β-內(nèi)啡肽含量。與野生型小鼠相比,μ受體敲除小鼠對高果糖攝入誘導(dǎo)的胰島素抵抗易感性顯著增加。與野生型Zucker大鼠相比,運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練對遺傳性肥胖Zucker大鼠胰島素抵抗的改善作用顯著減弱;而μ受體的激活可顯著增強(qiáng)胰島素刺激的骨骼肌葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn),進(jìn)而恢復(fù)運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練的抗胰島素抵抗作用[31]。此外,有研究顯示,阿片類藥物濫用人群具有更高的高血糖[32]、心律失常風(fēng)險(xiǎn)[33]。這提示,阿片受體表達(dá)異常與糖尿病心肌病理狀態(tài)具有關(guān)聯(lián)性;阿片受體表達(dá)下調(diào)和功能異?？赡苁翘悄虿⌒募Π⑵荏w介導(dǎo)的心肌保護(hù)作用失敏感的重要機(jī)制[34]。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn),阿片類藥物誘導(dǎo)的心臟保護(hù)作用涉及多種細(xì)胞內(nèi)信號級聯(lián)反應(yīng),如:PI3K/Akt信號通路[28]、蛋白激酶C[35,36]、GSK-3β[27,37]、ERK[38,39]、JAK/STAT信號通路[40,41]等。然而,糖尿病心肌對阿片類藥物誘導(dǎo)的抗IRI作用失敏感的機(jī)制是否與這些信號級聯(lián)反應(yīng)相關(guān),仍有待深入研究。

4 糖尿病心肌對阿片受體介導(dǎo)的心肌保護(hù)作用失敏感的相關(guān)機(jī)制

新近研究發(fā)現(xiàn),在鏈脲佐菌素誘導(dǎo)的糖尿病小鼠的心臟中,κ受體表達(dá)明顯下調(diào),選擇性激活κ受體可通過上調(diào)脂聯(lián)素(一種具有抗缺血和抗糖尿病特性的分子)表達(dá),以降低改善糖尿病小鼠血糖水平[42]。然而,相較于非糖尿病小鼠,κ受體激動(dòng)劑改善心肌收縮功能的保護(hù)作用在糖尿病小鼠顯著減弱。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn),高糖可誘導(dǎo)傳代心肌細(xì)胞κ受體表達(dá)下調(diào),同時(shí)伴有G蛋白偶聯(lián)受體激酶-2(G protein coupled receptor kinase-2,GRK2)表達(dá)上調(diào)。通過siRNA下調(diào)心肌細(xì)胞GRK2基因表達(dá),可有效抑制高糖誘導(dǎo)的κ受體表達(dá)下調(diào)。而利用siRNA下調(diào)糖尿病小鼠心肌組織GRK2基因表達(dá),可有效抑制κ受體表達(dá)下調(diào),并恢復(fù)κ受體激動(dòng)劑介導(dǎo)的抗心肌IRI作用[43]。此外,通過靜脈注射選擇性κ受體激動(dòng)劑U50488H對大鼠進(jìn)行預(yù)處理,可顯著縮小正常大鼠心肌梗死面積,增加應(yīng)激性HSP70的表達(dá);而U50488H預(yù)處理的心肌保護(hù)作用在鏈脲佐菌素誘導(dǎo)的糖尿病大鼠中被消除,但可通過胰島素替代而恢復(fù)[44]。值得關(guān)注的是,靜脈給予ATP敏感型鉀離子通道(KATP)阻斷劑Glibenclamide可顯著消除κ受體激動(dòng)劑Q-U50488H誘導(dǎo)的抗心肌IRI作用[15]。這些研究結(jié)果提示,糖尿病狀態(tài)下心肌細(xì)胞對阿片受體介導(dǎo)的抗心肌IRI作用失敏感,與κ受體表達(dá)下調(diào)密切相關(guān);其機(jī)制涉及κ受體介導(dǎo)的G蛋白偶聯(lián)受體激酶[43]、鉀離子通道[15]等信號。

另有研究發(fā)現(xiàn),STAT3可結(jié)合于人μ受體基因啟動(dòng)子,從而轉(zhuǎn)錄性調(diào)控μ受體基因表達(dá)。而且在骨骼肌細(xì)胞,高糖環(huán)境誘導(dǎo)的μ受體表達(dá)與STAT3表達(dá)水平正性相關(guān)。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn),高糖環(huán)境誘導(dǎo)的STAT3高度活化可能是心肌細(xì)胞μ受體表達(dá)顯著上調(diào)的主要因素;用siRNA下調(diào)STAT3表達(dá),可抑制高糖誘導(dǎo)的H9C2心肌細(xì)胞μ受體表達(dá)[28]。此外,在非糖尿病大鼠,阿片受體抑制劑納洛酮預(yù)處理可取消腺苷預(yù)處理的抗心肌IRI作用;在糖尿病大鼠,腺苷聯(lián)合Gipyridamole(一種腺苷再攝取抑制劑)可顯著恢復(fù)腺苷預(yù)處理的心肌保護(hù)作用,但這種作用也被納洛酮預(yù)處理所消除[45]。這提示,糖尿病病理狀態(tài)可誘導(dǎo)κ、μ等多種阿片受體表達(dá)和功能異常;阿片受體活化可能是糖尿病病理狀態(tài)下多種心肌保護(hù)機(jī)制的下游信號。

5 結(jié)語與展望

綜上所述,在非糖尿病狀態(tài)下,阿片受體活化具有心肌保護(hù)作用;然而,在糖尿病狀態(tài)下,阿片受體活化誘導(dǎo)的心肌保護(hù)作用會(huì)減弱,甚至消失。改善糖尿病狀態(tài)以恢復(fù)內(nèi)源性阿片系統(tǒng)功能,可能是確保缺血或藥物預(yù)處理和后處理等多種措施發(fā)揮心肌保護(hù)作用的重要途徑。因此,深入探究糖尿病病理狀態(tài)對阿片受體表達(dá)及功能的影響及其機(jī)制,有利于優(yōu)化糖尿病患者圍術(shù)期阿片類藥物使用策略,以降低糖尿病患者圍術(shù)期急性心血管事件風(fēng)險(xiǎn)。