直腸癌新輔助放化療后過度延期根治性手術的治療體會

李迪，涂永久，李鵬，鄭維峰，陳戰(zhàn)

直腸癌對放療敏感，部分直腸癌甚至可單靠放療治愈[1]，因此近年來術前新輔助放化療越來越多地用于直腸癌的綜合治療[2]。目前對于臨床分期為T3-4期中下段直腸癌，建議行術前新輔助放化療[3]。新輔助放化療后多選擇4～6周的間歇期，然后再進行手術治療，進一步延長間歇期并不能降低手術難度及減少并發(fā)癥[4]。如果過度延期手術，可能會進一步增加手術難度和發(fā)生并發(fā)癥的風險。廈門大學附屬成功醫(yī)院2014－2016年收治因各種原因過度延長新輔助放化療后間歇期的患者共7例，最終施行根治性手術治療，現(xiàn)將其治療體會總結報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 納入2014－2016年本院收治的因各種原因過度延長新輔助放化療后間歇期的患者共7例，其中男5例，女2例，確診年齡46～68歲；放療前分期為cT3-4N0-2M0；腸鏡提示腫瘤下緣距肛門3～9cm。7例患者確診后均接受術前新輔助放化療，放射當量為45～50Gy/4周。新輔助放化療后臨床癥狀均明顯緩解，影像學及腸鏡檢查判定腫瘤減期，但拒絕后續(xù)如期手術治療，僅行mFOLFOX6方案化療共6個月，后以卡培他濱維持治療。

1.2 復診情況 本組病例復診原因中，5例為反復出血，經(jīng)保守及介入治療效果不佳；1例為腫瘤局部進展，疼痛明顯，腫瘤距肛門4cm；1例為不全性梗阻，進行性加重，腫瘤距肛門3cm；全組患者距離放療結束間歇時間為6～13個月；腫瘤再次分期為cT2-4N0-2M0；復查腸鏡腫瘤下緣距肛門3～9cm。全組患者心肺等一般情況良好，無手術禁忌證，影像學檢查無遠處轉(zhuǎn)移征象。

1.3 治療情況 全組患者均在充分術前準備(包括腸道準備)后行擇期手術治療。手術均由同一組醫(yī)生完成，1例局部進展者直接開腹手術，另6例先行腹腔鏡下探查。術中嚴格遵循無菌原則及無瘤根治原則，按全直腸系膜切除術(total mesorectal excision，TME)原則分離腫瘤。術后大量蒸餾水反復沖洗浸泡術野，徹底止血，并放置可靠引流，行直腸前切除術者常規(guī)放置雙套管沖洗引流。

2 結 果

2.1 手術情況 全組病例術中見癌腫周圍不同程度的廣泛纖維化并致密粘連，可見瘢痕形成，質(zhì)地堅硬，解剖困難，僅能銳性分離，全直腸系膜分離層次辨認困難，滲血不明顯(圖1)。有3例術中分離時因粘連、層次難明，出現(xiàn)術區(qū)腸管破裂，遂連同粘連組織一并切除。

圖1 直腸癌新輔助放療后過度延期根治性手術術中所見Fig. 1 Intraoperative images of rectal cancer with excessively extended radical resection after neoadjuvant radiotherapy

最終3例行直腸前切除術(Dixon)，4例行腹會陰聯(lián)合直腸癌根治術(Miles)；保留肛門者均常規(guī)于漿肌層加固一周，并行預防性造口，吻合口旁均放置雙套管沖洗引流，但由于術區(qū)纖維化、瘢痕增生、質(zhì)地堅硬，均未能關閉盆底腹膜；行腹腔鏡探查的6例患者中，5例因術野滲血、周圍組織粘連嚴重分離困難而中轉(zhuǎn)開腹手術，僅1例成功完成腹腔鏡下Miles手術。所有病例手術時間為255～380min，中位時間320min。

2.2 術后病理 大體類型：潰瘍型2例，隆起型2例，浸潤型3例；組織學類型：高分化腺癌4例，中分化腺癌3例。鏡下觀察：部分腫瘤組織血管內(nèi)出現(xiàn)栓塞，癌細胞呈多形性與核分裂象，部分病例可見退化變形的癌細胞，有局灶性壞死，部分瘤床可見纖維組織代替，有纖維化及瘢痕形成。切緣均陰性。7例患者切取淋巴結數(shù)為12～20枚/例，陽性淋巴結0～6枚/例。

2.3 術后并發(fā)癥 3例直腸前切除者有2例并發(fā)吻合口漏，行雙套管沖洗引流后治愈。3例術中發(fā)生腸管破裂的患者中，1例出現(xiàn)盆腔感染并膿腫，給予彩超引導下穿刺引流后治愈。全組病例中，4例手術切口或會陰切口出現(xiàn)感染或脂肪液化，對癥治療后二期治愈；全組無骶前靜脈叢損傷出血，術后隨訪二便無功能損害，性功能未評價。

3 討 論

直腸癌對放射線敏感，因此放療是直腸癌治療的重要手段。術前腫瘤血運尚未破壞，且小腸未降入盆腔，此時采用放射治療副損傷較小；選用調(diào)強放療時，腫瘤定位準確，副損傷亦較??；而選用適宜的中等劑量(45～50Gy)放療強度，可有效減少放療相關的并發(fā)癥。目前研究已證實術前同步放化療僅輕度增加急性毒性反應，患者耐受性良好，不影響手術，且病理完全緩解率和局部復發(fā)率均較佳[5-6]。因此，術前對直腸癌患者進行新輔助放化療，具有可獲得腫瘤降期、預防局部復發(fā)、提高生存率等優(yōu)點，且不增加手術風險和并發(fā)癥[7]。

直腸癌接受新輔助放化療后應間隔一段間歇期再進行手術治療，其目的在于等待局部組織放療反應消退，降低手術難度，減少并發(fā)癥，同時還可繼續(xù)發(fā)揮射線的后續(xù)效應[8-10]。間歇期的長短尚無定論，國內(nèi)外學者多選擇在放療結束后4～6周進行手術[7,11-12]。本院普通外科2014－2016年共對116例接受規(guī)范新輔助放化療的直腸癌患者施行根治性手術切除，手術時間為新輔助放化療后4～6周。術中見術區(qū)腫脹不明顯，相對較脆，分離易滲血，部分纖維組織增生，原發(fā)灶變軟，粘連相對疏松，術后吻合口漏、出血、感染等并發(fā)癥發(fā)生率約為3%，表明新輔助放化療并不增加手術難度和并發(fā)癥，也提高了保肛率。

但在臨床實際工作中，少數(shù)患者在接受新輔助放化療并獲得明顯癥狀緩解后，因拒絕或畏懼造口或手術等原因，拒絕進一步手術治療，從而錯過了最佳手術時間窗，甚至延遲過久才接受手術治療，相應增加了治療難度和術后并發(fā)癥的發(fā)生率。

本組病例在新輔助放化療后6～13個月后才接受根治性手術，大大延長了間歇期。與常規(guī)手術相比，本組患者術中可見癌腫周圍更加廣泛的纖維化及瘢痕形成，粘連更加致密，而游離時的滲血反而不明顯，考慮與放化療導致的血管纖維化閉合有關。這也是此類患者經(jīng)新輔助放化療后反復并發(fā)出血而介入治療效果不佳的可能原因之一。由于解剖分離十分困難，解剖層次的找尋、辨認難度顯著增加，容易導致術中腸管損傷、破裂，大大增加了手術難度，手術時間也隨之明顯延長。對術后并發(fā)癥的統(tǒng)計發(fā)現(xiàn)，吻合口漏、盆腔感染、切口愈合不良等較常規(guī)手術明顯增加；另外，本組雖無骶前靜脈損傷，然而解剖辨認的困難，致使對于如何避免骶前靜脈叢的損傷殊無把握。

通過對本組病例的總結，為減少此類患者的術后并發(fā)癥，筆者總結體會如下：①術前應進行充分的全身準備，包括改善營養(yǎng)狀態(tài)及腸道準備，并行直腸MRI增強掃描，評估術區(qū)情況，充分估計可能出現(xiàn)的粘連、周圍組織損傷及臟器損傷，并與患者及家屬做好溝通。②手術難度較常規(guī)手術明顯增加，應由經(jīng)驗豐富的術者進行；有經(jīng)驗、有條件時，可嘗試腹腔鏡操作，但對于粘連確實嚴重者，以及與膀胱、輸尿管、骶前靜脈叢、子宮等周圍組織、器官界限不清者，應果斷選擇開腹手術。③對于低位直腸癌，手術方式原則上選擇Miles術式，術后盆腔放置可靠引流；如選擇Dixon術式，建議常規(guī)加做預防性造口；同時，由于放療可導致照射區(qū)正常組織細胞缺血、缺氧[13]，因此應盡量減少對保留的近心端乙狀結腸的血管破壞，以保證良好的血供；酌情盡量選擇遠離放療照射區(qū)的腸管進行吻合。④因?qū)哟谓馄世щy，故多以銳性分離為主，有時甚至僅憑手感進行操作，因此分離時應步步為營，緊貼直腸系膜進行操作，避免損傷骶前靜脈叢；如粘連分界不清導致腸管破裂時，應酌情連同緊密粘連的組織一并切除，避免腫瘤組織殘留。⑤由于放化療的影響，術區(qū)組織活力弱、血供差，一旦出現(xiàn)漏或者感染，很難吸收或愈合。因此建議行腸管吻合者，除常規(guī)預防性造口外，同時常規(guī)留置雙套管引流；未行吻合者，亦應常規(guī)留置粗管引流。此外術后雙套管或會陰部引流管應留置較長時間。⑥由于造口的存在，術后快速康復流程仍可正常進行，但應加強對患者病情的觀察，并及時處理并發(fā)癥。由于術后吻合口易并發(fā)漏、術區(qū)易并發(fā)感染，因此應著重關注雙套管及引流管的引流情況，尤其應保證引流通暢；遇有病情變化，應果斷進行腹腔、術區(qū)的CT檢查，必要時重復檢查，酌情在超聲引導下重復進行穿刺置管/雙套管引流。

遺憾的是，目前此類患者相對較少，有關其手術治療經(jīng)驗體會的報道不多，難以為臨床提供借鑒。而本組總體例數(shù)也較少，且缺乏相應的對照組，尚不具有統(tǒng)計學意義。值得注意的是，隨著術前新輔助放化療的進一步普及，進行此類手術的患者很可能進一步增多。特別是近年來國外一些學者針對新輔助放化療后獲得臨床完全緩解(clinical complete remission，CCR)的患者提出了觀察等待(watch and wait)療法這一新觀念[14]，顛覆了惡性腫瘤長期以來的治療觀念，盡管許多學者對于該理念仍爭論不休[15]，但很可能會帶來更多接受或要求觀察等待療法的患者。因此，在探索這一理念的過程中，勢必有更多的患者接受挽救性手術，而其放化療后間歇期甚至將長于本組病例。因此，進一步積累和研究放療后長間歇期患者手術治療的經(jīng)驗實屬必要。

[1]Jin YN. Efficacy and indication of radiotherapy for rectal cancer[J]. J Surg Concepts Pract, 2004, 8(3): 265-267. [金冶寧. 直腸癌放射治療的療效和適應證[J]. 外科理論與實踐,2004, 8(3): 265-267.]

[2]Wang X, Han JH, Li YF,et al. Observation on short-term efficacy of thermal-therapy combined with125I particles in treatment of recurrent rectal cancer[J]. J Jilin Univ (Med Ed), 2017, 43(5):963-966. [王溪, 韓今華, 李云峰, 等. 熱療聯(lián)合125I粒子治療復發(fā)性直腸癌的近期療效評價[J]. 吉林大學學報(醫(yī)學版),2017, 43(5): 963-966.]

[3]Benson AB, Venook AP, Cederquist L,et al. Colon cancer, version 1.2017, NCCN clinical practice guidelines in oncology[J]. J Natl Compr Canc Netw, 2017, 15(3): 370-398.

[4]Lim SB, Choi HS, Jeong SY,et al. Optimal surgery time after preoperative chemoradiotherapy for locally advanced rectal cancers[J]. Ann Surg, 2008, 248(2): 243-251.

[5]Bosset JF, Calais G, Daban A,et al. Preoperative chemoradiotherapy versus preoperative radiotherapy in rectal cancer patients: assessment of acute toxicity and treatment compliance: report of the 22 921 randomised trial conducted by the EORTC Radiotherapy Group[J]. Eur J Cancer, 2004, 40(2):219-224.

[6]Gérard JP, Conroy T, Bonnetain F,et al. Preoperative radiotherapy with or without concurrent fluorouracil and leucovorin in T3-4 rectal cancers: results of FFCD 9203[J]. J Clin Oncol, 2006, 24(28): 4620-4625.

[7]Chai YX, Qu XL, Wang YJ,et al. Neoadjuvant concurrent chemoradiotherapy combined with total mesorectal excision in the treatment of locally advanced middle and lower rectal cancer[J]. Tumor, 2011, 31(7): 658-661. [柴宇嘯, 曲興龍, 王奕靜, 等. 同步新輔助放化療聯(lián)合全直腸系膜切除術治療中低位局部進展期直腸癌的臨床研究[J]. 腫瘤, 2011, 31(7):658-661.]

[8]Crane CH, Skibber JM, Feig BW,et al. Response to preoperative chemoradiation increases the use of sphincter-preserving surgery in patients with locally advanced low rectal carcinoma[J].Cancer, 2003, 97(2): 517-524.

[9]Ye WH, Wang GY, Han RL,et al. The evaluation of rectal cancer with neoadjuvant therapy by endorectal ultrasonography[J].Chin J Ultrasound Med, 2013, 29(4): 351-354. [葉衛(wèi)華, 王貴英, 韓若凌, 等. 經(jīng)直腸超聲在評價直腸癌術前新輔助放化療療效中的價值[J]. 中國超聲醫(yī)學雜志, 2013, 29(4): 351-354.]

[10]Liu XY, Liu GJ, Wen YL,et al. Value of endorectalultrasonography in preoperative assessment of rectal cancer post neoadjuvantchemoradiation therapy[J]. Chin J Ultrasound(Electr Ed), 2017, 14(6): 411-416. [劉小銀, 劉廣健, 文艷玲,等. 經(jīng)直腸超聲檢查在直腸癌新輔助放化療后術前評估中的應用價值[J]. 中華醫(yī)學超聲雜志(電子版), 2017, 14(6):411-416.]

[11]Kerr SF, Norton S, Glynne-Jones R. Delaying surgery after neoadjuvantchemoradiotherapy for rectal cancer may reduce postoperative morbidity without compromising prognosis[J]. Br J Surg, 2008, 95(12): 1534-1540.

[12]Liang H. Evaluation of preoperative chemoradiotherapy for locally advanced rectal cance[J]. Chin J Oncol, 2002, 24(1): 77-79. [梁寒. 局部進展期直腸癌術前放化療的療效評價[J]. 中華腫瘤雜志, 2002, 24(1): 77-79.]

[13]Shen MR. Effect of neoadjuvant therapy on surgery for advanced rectal cancer[J]. Zhejiang Pract Med, 2010, 15(3): 196-197. [沈茂榮. 新輔助治療對進展期直腸癌手術的影響[J]. 浙江實用醫(yī)學, 2010, 15(3): 196-197.]

[14]Dattani M, Moran BJ. Watch and wait after neoadjuvant therapy for rectal cancer[J]. Br J Surg, 2016, 103(6): 629-631.

[15]Habr-Gama A, Gama-Rodrigues J, S?o Juli?o GP,et al. Local recurrence after complete clinical response and watch and wait in rectal cancer after neoadjuvantchemoradiation: impact of salvage therapy on local disease control[J]. Int J Radiat Oncol Biol Phys,2014, 88(4): 822-828.