單形性嗜上皮性腸道T細胞淋巴瘤3例報道與文獻復習

王莉，黃德鴻，肖春燕，李昱，張文軍，郭冰凌，龔奕，楊濤，李啟英，南映瑜，張軍，項穎

腸病相關T細胞淋巴瘤(enteropathy-associated T cell lymphoma，EATL)是起源于腸道上皮內(nèi)T淋巴細胞的淋巴瘤，占非霍奇金淋巴瘤(NHL)的近1%[1]。EATL分為兩型(Ⅰ和Ⅱ型)，其中Ⅱ型占10%～20%，2016年版WHO淋巴瘤分類中認為兩種亞型是完全不同的兩種疾病，并將Ⅱ型EATL正式命名為單形性嗜上皮性腸道T細胞淋巴瘤(monomorphic epitheliotropic intestinal T-cell lymphoma，MEITL)，而Ⅰ型EATL成為EATL[1]。MEITL發(fā)病率低且診斷困難，本文總結了3例MEITL的臨床表現(xiàn)、病理特點、分子生物學特征及診治過程，并進行文獻回顧，以期提高對MEITL的認識。

1 資料與方法

1.1 研究對象及方法 根據(jù)2016年版WHO淋巴瘤分類標準，回顧性地對2010－2016年在重慶市腫瘤醫(yī)院和重慶醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院診治的非霍奇金淋巴瘤患者共3780例的病理資料進行篩選，共獲得MEITL 3例，占同期治療的NHL患者的0.08%。

3例患者的手術標本經(jīng)4%多聚甲醛固定并石蠟包埋，進行HE染色和多種抗體免疫組化染色。免疫組化染色采用En vision兩步法，所用第一抗體包括CD3、CD5、CD4、CD8、CD20、CD56、TIA1、CD30、髓過氧化物酶、Ki-67抗體，均購自福州邁新生物技術開發(fā)有限公司。Ki-67的陽性指數(shù)計算方法為：選擇至少10個高倍視野，計算視野內(nèi)淋巴瘤細胞中陽性細胞的平均值。3例均采用DNA-RNA原位雜交方法進行EB病毒編碼的RNA(Epsein-Barr virus encoded RNA，EBER)檢測。

1.2 文獻檢索 檢索PubMed及中國知網(wǎng)、萬方、維普網(wǎng)數(shù)據(jù)庫，時間2007－2017年，檢索英文關鍵詞：“enteropathy associated T-cell lymphoma”“Monomorphic epitheliotropic intestinal T-cell lymphoma”，中文關鍵詞“腸病相關T細胞淋巴瘤”“單形性嗜上皮性腸道T細胞淋巴瘤”。共檢索得到英文文獻377篇，中文文獻50篇，經(jīng)過手動篩查共獲得MEITL的英文病例報道16篇共262例，中文病例報道4篇共54例。

2 結 果

2.1 病例1 男，62歲，因“腹脹3個月，黑便1個月”行電子計算機斷層掃描(CT)發(fā)現(xiàn)腹部腫物，予以“回腸切除吻合術”，行CHOP方案(環(huán)磷酰胺+多柔比星+長春新堿+潑尼松)化療1個療程后中斷治療，半年后因腹脹伴排便困難再次手術，術中發(fā)現(xiàn)回腸穿孔，穿孔處3cm可觸及腫物。繼續(xù)CHOP方案化療2個療程后病情進展，改用GDP方案(吉西他濱+順鉑+地塞米松)化療7個療程，6個療程后評價部分緩解(PR)。病情進展后給予DICE方案(地塞米松+異環(huán)磷酰胺+順鉑+足葉乙甙)化療1個療程，其后未進一步治療，隨訪3個月后死亡?；颊邚陌l(fā)病到死亡時間約2年。

2.2 病例2 女，39歲，因“腹痛1個月，加重1d”入院，白細胞0.90×109個/L，X線片示雙膈下游離氣體，行“腸切除吻合術”后出現(xiàn)感染性休克、多器官功能障礙綜合征，給予抗感染對癥支持治療后病情好轉。CT示全身淺表、胸腹腔多個淋巴結腫大，腎有可疑浸潤，雙側乳腺多個明顯強化結節(jié)。左乳腫物、右乳腫物針吸檢查結果見非霍奇金淋巴瘤細胞。給予CHOP方案化療1個療程，雙乳腺結節(jié)較前明顯縮小?；颊吡＜毎狈Φ芙^繼續(xù)治療并出院，2d后死亡。

2.3 病例3 男，45歲，因“腹痛、腹脹1個多月”行CT檢查，考慮為“小腸腫瘤性病變”?；颊哂卸鄠€淋巴結腫大及腹腔積液。腸鏡檢查示橫結腸多發(fā)潰瘍，病理檢查提示“橫結腸慢性潰瘍病”。入院后因麻醉原因未能行小腸鏡檢查，患者和家屬拒絕行淋巴結活檢。隨后患者右下腹痛加重，CT檢查考慮腹腔空腔臟器穿孔伴腹膜炎可能性大，伴小腸不全性梗阻。給予“小腸腫瘤切除吻合術”，患者放棄化療出院后失訪。

2.4 病理檢查結果

2.4.1 巨檢特點 3例患者均為局限性腫塊，腫瘤浸及腸壁全層，腸系膜見腫大淋巴結，病變腸管與周圍腸管粘連，伴腸穿孔及腸梗阻。

2.4.2 組織病理學特征 3例患者小腸壁均可見異型淋巴樣細胞彌漫增生、浸潤，累及全層腸壁。病例1腸管全層見中等偏小淋巴樣細胞浸潤(圖1A)，黏膜表面潰瘍形成，部分小腸絨毛上皮中見淋巴樣細胞浸潤，局部見壞死。病例2小腸黏膜廣泛糜爛，腸壁全層慢性化膿性炎癥伴彌漫異型淋巴樣細胞浸潤。腸系膜結節(jié)亦見大量異型淋巴樣細胞浸潤伴壞死。病例3腸壁全層見均勻、小而圓的腫瘤細胞，炎性細胞較少且單一，可見灶區(qū)小片狀壞死。腸絨毛萎縮而腸隱窩增生，上皮內(nèi)淋巴細胞增多(圖1B)。

2.4.3 免疫組織化學和EBER原位雜交檢測結果 3例METIL瘤細胞均表達CD3(圖2A)、CD8(圖2B)、CD56(圖2C)、TIA-1，CD4、CD5部分瘤細胞陽性，CD20、CD79a、CD30、髓過氧化物酶陰性。Ki-67陽性指數(shù)50%～70%(圖2D)。此外，原位雜交檢測顯示3例患者腫瘤組織EBER陰性，提示均無EB病毒感染。

圖1 MEITL病例的組織病理學結果(HE ×100)Fig. 1 Histopathological observations of MEITL tissue (HE ×100)

圖2 MEITL病例的免疫組化結果(En vision ×100)Fig. 2 Immunohistochemistry observations of MEITL tissue (En vision ×100)

3 討 論

與EATL好發(fā)于具有高乳糜瀉發(fā)病率的地區(qū)如北歐、荷蘭等的特點不同，MEITL常發(fā)生于亞洲和西班牙裔人群，且與乳糜瀉無關。此外，兩種疾病在臨床特點、細胞形態(tài)、免疫表型和遺傳學方面各具特點，2016年WHO正式將這兩種疾病完全分開[1](圖3)。

圖3 MEITL認知定義的演變軌跡Fig. 3 The evolution of definitions for MEITL

既往發(fā)表的有關MEITL的英文文獻顯示病例主要來自韓國、日本、新加坡等國家，其次是美國、瑞士等歐美國家(表1)[2-14]，而中文文獻顯示中國病例主要來自北京和南京兩地[15-18]，考慮與當?shù)貢\病例較多，且醫(yī)生比較關注此類疾病有關。由于我國大部分病例以單中心、個案報道的形式在中文期刊發(fā)表，有可能存在已知發(fā)病率低于真實發(fā)病率的情況。

3.1 臨床特點 MEITL以男性多見，中位發(fā)病年齡約50歲。MEITL好發(fā)部位依次為小腸、大腸和胃。偶見發(fā)生于皮膚、卵巢等腸道外器官[14]。在本文中病例2不僅累及皮膚，同時還累及乳腺，其中乳腺受累為首次報道。MEITL的臨床表現(xiàn)無特異性，可有腹痛、腹瀉、腹部腫物、黑便、排便規(guī)律改變和便秘等表現(xiàn)[15-18]；也可表現(xiàn)為不伴腹痛的大量腹水。全身癥狀可呈現(xiàn)疲乏、厭食、體重下降等，少見全身淋巴結腫大和骨髓侵犯?；颊咴诓〕讨幸壮霈F(xiàn)腸穿孔、腸梗阻等并發(fā)癥，其中以腸穿孔常見，如本文病例1在治療過程中、病例2和3在診斷過程中均發(fā)生腸穿孔。該病進展快，預后差，中位總生存期僅11個月[13]，5年生存率低于20%。本文報道的病例1因手術和確診及時且治療積極，所以存活時間長(在確診2年后死亡)；而病例2在發(fā)病后1個月即出現(xiàn)腸穿孔，術后化療1個療程后即放棄治療死亡；病例3多次行腸鏡活檢未能確診，腸道穿孔后行急診手術得以確診，其后放棄治療失訪。

表1 既往文獻報道的MEITL的全球發(fā)病情況Tab. 1 Global occurrence of MEITL reported in literatures

3.2 病理學及其他特征 ①鏡下見腸道組織(包括隱窩和腸上皮)有一致的小圓形淋巴樣細胞彌漫增生、浸潤。②病變附近上皮萎縮，隱窩上皮增生[10]。③大多表達CD8、CD56、巨核細胞相關酪氨酸激酶(MATK)。④T細胞受體(TCR)基因重排，常見8q24(c-myc)擴增。⑤大多數(shù)MEITL來自γδ T細胞，某些病例會出現(xiàn)TCR沉默，某些表達TCRαβ。⑥在TCRαβ和TCRγδ起源的MEITL腫瘤中均發(fā)現(xiàn)存在STAT5B激活突變[12]。

在以上特征中，MATK核染色是區(qū)分MEITL與經(jīng)典EATL和其他NK/T或T細胞淋巴瘤非常有用的工具[19]，但是目前國內(nèi)尚無商用抗體可購買。但經(jīng)典EATL顯示腫瘤細胞大小不一，與MEITL有較為明顯的差異。

3.3 診斷與鑒別診斷 由于免疫標志物并非絕對特異性指標，所以MEITL尚缺乏特異性診斷標準，需要結合患者的臨床表現(xiàn)、組織學特征及免疫組化檢測結果進行綜合分析[3-4]。MEITL的診斷要點如下：①中老年常見，以腹痛、腹瀉為主要表現(xiàn)，常因腸道穿孔及腹部腫塊就診，進展快。②病理可見形態(tài)和種類較為單一的異型腫瘤細胞浸潤腸壁全層，細胞中等偏小。多處腸道受累。③腫瘤細胞表達T細胞免疫表型(CD3、CD56)。④腫瘤及周圍腸黏膜可見腸絨毛萎縮、隱窩加深，上皮內(nèi)淋巴細胞增多等腸病表現(xiàn)。

病變組織的病理學檢查是確診此病的重要依據(jù)，但MEITL好發(fā)于小腸，因此普通腸鏡檢查無法獲取癌變組織，本文病例3兩次腸鏡均未發(fā)現(xiàn)腫瘤。這類患者應采用膠囊內(nèi)鏡及雙氣囊小腸鏡檢查，可發(fā)現(xiàn)小腸彌漫性黏膜增厚和水腫，多種淺層潰瘍、結節(jié)或馬賽克黏膜模式。這種典型的內(nèi)窺鏡特征可為不明原因的腹痛、腹瀉或腸梗阻患者診斷MEITL提供線索[9]。內(nèi)鏡活檢取材時應在疑似潰瘍區(qū)域和臨近的非潰瘍區(qū)域分別取材，且取材要足夠深，以獲取腫瘤組織。在不可能進行組織學檢查的情況下，采用流式細胞術和細胞塊技術對腹水進行檢測獲取腫瘤細胞是診斷MEITL的有用手段[20]。此外，正電子發(fā)射計算機斷層顯像(PET-CT)檢查時若腫瘤組織異常高度攝取氟代脫氧葡萄糖(18F-FDG)將有助于診斷淋巴瘤。例如EATL病變僅局限于小腸，而MEITL病變可累及腸道的任何部位，并累及腸外組織[14]。個別伴有淺表淋巴結腫大的患者可行淋巴結活檢明確診斷。病例3由于麻醉原因未能施行小腸鏡檢查，拒絕行淺表淋巴結活檢，病情進展出現(xiàn)腸道穿孔行急診手術才最后確診。因此在病程中應嚴密觀察病情變化，尤其是腹部體征，對于長期保守治療無效又高度懷疑是小腸MEITL的患者有必要盡早行手術探查和治療，在切除病灶的同時明確診斷。

MEITL在病理學上需與以下類型的淋巴瘤進行鑒別：①結外NK/T細胞淋巴瘤(鼻型)。該病通常缺乏TCR基因重排，EBER+，往往具有血管破壞性，NK/T細胞淋巴瘤最常見于呼吸系統(tǒng)，但也可累及胃腸道[21]；②邊緣區(qū)淋巴瘤具有B細胞的免疫表型；③間變性大細胞淋巴瘤(ALCL)。當ALCL表現(xiàn)為小細胞型時不易與MEITL鑒別，只能注意ALCL的特征是CD30+，CD3–。ALCL可發(fā)生于淋巴結或結外部位，結外可發(fā)生在胃腸道，其他更常見的部位有皮膚、骨骼、軟組織和肺。

3.4 治療 目前尚無標準化的治療方案。采用吉西他濱替代蒽環(huán)類藥物治療其他類型的T細胞淋巴瘤備受關注。本文中病例1采用了2個療程的CHOP方案后疾病進展，換用GDP方案治療后獲得了短暫的部分緩解。其他可選擇的多藥化療方案包括hyper-CVAD方案(環(huán)磷酰胺+多柔比星+長春新堿+地塞米松/甲氨蝶呤+阿糖胞苷)等，但療效尚有待更多病例證實。

綜上，MEITL發(fā)病率低，及時的確診和治療均較難。MEITL具有高度侵襲性，對目前的治療反應差，導致預后差。對于長期保守治療無效又高度懷疑為小腸MEITL的患者有必要盡早行手術探查，結合免疫組織化學檢查結果進行綜合判斷，避免漏診或誤診。

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