Ixekizumab—抗白細(xì)胞介素17單克隆抗體治療銀屑病的新藥

蔣文靜，朱 威

銀屑病是一種常見的慢性、復(fù)發(fā)性、炎癥性皮膚病，表現(xiàn)為境界清楚的紅斑、斑塊，上覆銀白色鱗屑。遺傳因素、環(huán)境因素等多因素的相互作用導(dǎo)致銀屑病發(fā)生。以往有包括生物制劑在內(nèi)的多種藥物用于治療銀屑病，ixekizumab（IXE）是美國食品藥品監(jiān)督管理局（food and drug administration，F(xiàn)DA）最新批準(zhǔn)的治療中重度斑塊狀銀屑病的生物制劑[1,2]。其適應(yīng)證包括中重度斑塊狀銀屑病、關(guān)節(jié)病性銀屑病。本文就IXE治療銀屑病的作用機(jī)制及臨床療效做一綜述。

1 IXE治療銀屑病的作用機(jī)制

目前認(rèn)為是環(huán)境因素、T淋巴細(xì)胞、樹突狀細(xì)胞以及多種細(xì)胞因子和遺傳學(xué)之間的相互作用導(dǎo)致了銀屑病的發(fā)生和發(fā)展[3,4]。未知抗原或環(huán)境因素可觸發(fā)固有免疫細(xì)胞的活化，包括自然殺傷細(xì)胞、漿細(xì)胞樣樹突狀細(xì)胞和巨噬細(xì)胞[5,6]。在某些遺傳易感個體中，這些活化的免疫細(xì)胞可產(chǎn)生腫瘤壞死因子（TNF）-α、白細(xì)胞介素（IL）-1β和IL-6等細(xì)胞因子。這些細(xì)胞因子反過來能夠激活髓樣樹突狀細(xì)胞，其作為固有免疫和適應(yīng)性免疫應(yīng)答的橋梁在銀屑病中發(fā)揮作用。髓樣樹突狀細(xì)胞分泌的IL-12和IL-23使幼稚T淋巴細(xì)胞分化為輔助型Th17和Th1細(xì)胞[7]。Th1細(xì)胞通過產(chǎn)生干擾素（IFN）-γ、TNF-α以及IL-2，Th17細(xì)胞通過產(chǎn)生IL-17A、IL-17F等導(dǎo)致銀屑病的炎癥反應(yīng)[8]。

IL-17細(xì)胞因子家族由IL-17A～I(xiàn)L-17F組成。IL-17A、IL-17C和IL-17F與銀屑病的發(fā)生密切相關(guān)[9]。這些細(xì)胞因子與細(xì)胞表面受體IL-RA～I(xiàn)L-RE結(jié)合以發(fā)揮作用。IL-17A與自身結(jié)合可形成IL-17A/IL-17A同源二聚體，IL-17A與IL-17F結(jié)合可形成IL-17A/IL-17F異二聚體。IL-17A/IL-17A同源二聚體、IL-17A/IL-17F異二聚體可與IL-17RA、IL-RC結(jié)合。IL-17RA和IL-17RC在許多不同類型細(xì)胞的質(zhì)膜上表達(dá)，包括皮膚角質(zhì)形成細(xì)胞、其他上皮細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞、成纖維細(xì)胞和滑膜細(xì)胞。IL-17A的表面結(jié)合啟動了這些細(xì)胞內(nèi)的核因子-kB（nuclear factor kB，NF-kB）和轉(zhuǎn)錄因子CCAAT增強(qiáng)子結(jié)合蛋白（CCAAT/enhancer-binding protein，C/EBP）轉(zhuǎn)錄因子途徑，引發(fā)了許多炎癥活動[10]。IL-17A還可刺激樹突狀細(xì)胞和成纖維細(xì)胞產(chǎn)生IL-6，進(jìn)一步促進(jìn)T淋巴細(xì)胞分化為Th17表型[8]，Th17細(xì)胞通過分泌IL-17以維持炎癥反應(yīng)。

IXE是一種人源化單克隆抗體，可以選擇性結(jié)合并中和IL-17A，且阻斷IL-17A同源二聚體和異二聚體與IL-17R的結(jié)合，從而抑制該途徑下游的促炎癥作用[11,12]。IXE亦可通過抑制黏附分子和促炎細(xì)胞因子的表達(dá)，使角質(zhì)形成細(xì)胞增殖和表皮增生減弱[13]。

2 IXE的臨床應(yīng)用及治療效果

IXE通過皮下注射給藥，推薦劑量為初始160 mg（每次80 mg，注射2次），第2～12周每隔2周注射80 mg，12周后每4周注射80 mg。有報道認(rèn)為IXE可以減輕頭皮和甲銀屑病[14]，同時對生活質(zhì)量亦有提高[15]。

一項隨機(jī)、雙盲、安慰劑對照Ⅰ期臨床試驗中，46例中重度尋常性銀屑病患者被隨機(jī)分為IXE 5 mg、15 mg、50 mg、150 mg和安慰劑組。在0、2、4周分別皮下注射 IXE 5 mg、15 mg、50 mg、150 mg 和安慰劑，第 2、4、20周使用銀屑病面積和嚴(yán)重度指數(shù)（psoriasis area and severity index，PASI）評分對IXE的療效進(jìn)行評價。在使用初始劑量6周后，IXE 5 mg、15 mg、50 mg、150 mg和安慰劑組中，PASI較基線降低至少75%（PASI 75）的患者比例分別為0%、25%、71.4%、100%、0%。這一結(jié)果表明IXE治療銀屑病具有劑量效應(yīng)，150 mg劑量組取得了最佳療效[13]。

基于Ⅰ期臨床試驗結(jié)果，2012年的一項為期20周的隨機(jī)、雙盲、安慰劑對照Ⅱ期臨床試驗，142例中重度尋常性銀屑病患者被隨機(jī)分為IXE 10 mg、25 mg、75 mg、150 mg和安慰劑組，第0、2、4、8、12、16周分別皮下注射IXE 10 mg、25 mg、75 mg、150 mg和安慰劑，并隨訪至第20周。第12周時，在IXE 25 mg、75 mg、150 mg和安慰劑組中，達(dá)到PASI 75的患者比例分別為77%、83%；82%、8%。除IXE 10 mg組外，各組與安慰劑組相比P＜0.001。第25周時，IXE 25 mg、75 mg、150 mg組與安慰劑組相比，頭皮銀屑病嚴(yán)重程度指數(shù)（psoriasis scalp severity index，PSSI）評分顯著降低。在甲銀屑病患者中，75 mg IXE組與安慰劑組相比，早在第2周時即觀察到甲銀屑病嚴(yán)重程度指數(shù)（nail psoriasis severity index，NAPSI）評分顯著降低。在16周時，IXE組改善了皮膚病生活質(zhì)量指數(shù)（dermatology life quality index，DLQI）[16]。

一項雙盲、安慰劑對照、多中心Ⅲ期臨床試驗包 括 UNCOVER-1、UNCOVER-2、UNCOVER-3。UNCOVER-1試驗中，1 296例中重度銀屑病患者按1:1:1分為IXE 80 mg每2周1次組（80Q2W）、80 mg每4周1次組（80Q4W）和安慰劑組，并治療12周。接受IXE治療的2組患者均接受了160 mg IXE的起始劑量治療。結(jié)果顯示，在第12周時，IXE80Q2W組達(dá)到PASI75的患者比例為89.1%，80Q4W組為82.6%，安慰劑組為3.9%（P＜0.001）。80Q2W組靜態(tài)醫(yī)師整體評估（static physician's global assessment，sPGA）達(dá)到0/1的為81.8%，80Q4W組為76.4%，安慰劑組為3.2%（P＜ 0.001）。UNCOVER-2和 UNCOVER-3試驗評估了IXE的療效是否優(yōu)于TNF-α抑制劑依那西普。2 570例中重度銀屑病患者按2:2:2:1分為IXE80Q2W組、80Q4W組、依那西普50 mg每周2次組和安慰劑組并治療12周。結(jié)果顯示，在UNCOVER-2試驗中，第12周時，IXE80Q2W組達(dá)到PASI75的患者比例為89.7%，80Q4W組為77.5%，依那西普50 mg每周2次組為41.6%，安慰劑組為2.4%（P＜0.001）；80Q2W組sPGA達(dá)到0/1的為83.2%，80Q4W組為72.9%，依那西普50 mg每周2次組為36%，安慰劑組為2.4%（P＜0.001）。在UNCOVER-3試驗中，第12周時，IXE80Q2W組達(dá)到PASI75的患者比例為87.3%，80Q4W組為84.2%，依那西普50 mg每周2次組為53.4%，安慰劑組為7.3%（P＜0.001）。80Q2W組sPGA達(dá)到0/1的為80.5%，80Q4W組為75.4%，依那西普50 mg每周2次組為41.6%，安慰劑組為6.7%（P＜0.001）。在UNCOVER-3試驗中，完成12周誘導(dǎo)期的患者，酌情進(jìn)行延長期試驗，使用IXE80Q4W治療60周。在第60周時，至少73%的患者sPGA達(dá)到0/1，至少80%的患者達(dá)到PASI 75[17,18]。

以上研究均達(dá)到主要終點和關(guān)鍵次要終點，IXE在各項皮損消退指標(biāo)上均顯著優(yōu)于依那西普和安慰劑。另有兩項3期臨床試驗表明IXE的療效優(yōu)于依那西普[19]。

3 IXE的安全性和耐受性

現(xiàn)有資料表明，IXE的耐受性較好，且相對安全。在Ⅲ期臨床試驗SPIRIT-P1中，使用IXE后有66%的患者至少發(fā)生了一種與治療相關(guān)的不良反應(yīng)。當(dāng)觀察期到24周時，與IXE相關(guān)的常見不良反應(yīng)為注射部位反應(yīng)、注射部位紅斑和鼻咽炎[20]。在UNCOVER試驗中，第12周時對安全數(shù)據(jù)進(jìn)行評估，觀察到IXE組常見不良反應(yīng)為鼻咽炎（9.0%～9.5%），上呼吸道感染（3.9%～4.4%），注射部位反應(yīng)（7.7%～10.0%），頭痛（4.3%～4.4%）和關(guān)節(jié)痛（1.9%～2.5%）[17]。

在研究中發(fā)現(xiàn)的其他不良反應(yīng)包括感染，心血管疾病，炎癥性腸病（inflammatory bowel disease，IBD）和惡性腫瘤[17]。有報道認(rèn)為IL-17能夠抵抗念珠菌感染，IL-17缺乏容易導(dǎo)致黏膜皮膚念珠菌病[21,22]，IXE組中念珠菌感染的發(fā)生率為0.6%～1.4%[17]。與IXE相關(guān)的另一個值得關(guān)注的不良反應(yīng)是中性粒細(xì)胞減少癥，因為IL-17已被證實在中性粒細(xì)胞生成中發(fā)揮重要作用，使用IXE80Q2W治療的患者發(fā)生1級和2級中性粒細(xì)胞減少癥的比例為7%，而使用安慰劑的患者為2.9%。其中有0.2%的患者繼續(xù)發(fā)展為3/4級中性粒細(xì)胞減少癥，但未造成嚴(yán)重感染[17]。以上不良反應(yīng)大多數(shù)為輕度或重度，且隨著時間的推移這些不良反應(yīng)可以通過治療得以恢復(fù)。

4 結(jié)語

銀屑病經(jīng)典的全身療法包括甲氨蝶呤、環(huán)孢素、阿維A等，這些治療由于肝腎毒性等問題導(dǎo)致其長期應(yīng)用受到限制。IXE的III期臨床試驗表明IXE具有較好的臨床療效和安全性。此外，IXE治療銀屑病關(guān)節(jié)炎的臨床療效與抗TNF-α拮抗劑相當(dāng)[20]。對于目前臨床常用的生物制劑，患者可能對其產(chǎn)生相應(yīng)的抗體，從而發(fā)生免疫反應(yīng)。然而，截止到目前為止尚未發(fā)現(xiàn)抗IXE抗體[23]。雖然IXE具有較好的臨床療效和安全性，但其遠(yuǎn)期療效以及安全性有待進(jìn)一步研究。