早期非小細胞肺癌立體定向放療的相關(guān)研究

孫明亮 徐建宇 綜述 徐向英 審校

立體定向放射治療(Stereotactic radiotherapy，SRT)是利用現(xiàn)代精準放療設(shè)備將空間內(nèi)的多束射線源(包括X或γ射線)聚集在腫瘤病灶以達到陡峭的劑量梯度，實現(xiàn)高精度的定位和高劑量的分割照射，在降低正常組織受照射的同時增加腫瘤靶區(qū)劑量，并縮短治療療程，從而有效提高局控率，是不良反應輕的一種放射治療技術(shù)[1]。相比傳統(tǒng)放療，SRT具有諸多優(yōu)勢：(1)利用4D-CT掃描技術(shù)計算呼吸循環(huán)過程中靶區(qū)移動范圍；(2)采用多野照射(一般為7～11野，或者更多)，治療次數(shù)少(多為3～8次)；(3)靶區(qū)內(nèi)劑量梯度變化大，靶區(qū)邊緣劑量陡峭。由于正常組織劑量的限制，常規(guī)放療技術(shù)治療早期非小細胞肺癌(Non-small cell lung cancer，NSCLC)的局控率僅為50%，而SRT可達到90%以上，且不增加放療損傷。近年來，國內(nèi)外學者大量報道關(guān)于SRT技術(shù)在早期NSCLC治療中的臨床應用[2-3]，本文結(jié)合相關(guān)研究，就SRT技術(shù)在早期NSCLC治療中的應用價值進行系統(tǒng)綜述，以期為臨床合理應用該技術(shù)提供參考。

1 立體定向放射治療的劑量研究

立體定向放射治療技術(shù)治療早期NSCLC的劑量分割方式在不同國家地區(qū)均不相同，美國常采用60 Gy/3次，日本為48～50 Gy/4次[4-5]，MDACC采用34 Gy/1次～70 Gy/10次，國內(nèi)多采用50 Gy/4次的劑量分割。在不同臨床研究報道中，SRT技術(shù)治療早期NSCLC采用的劑量分割尚無統(tǒng)一標準，多數(shù)根據(jù)患者的全身狀態(tài)、基礎(chǔ)肺功能、靶區(qū)距胸壁距離、靶區(qū)大小等適當調(diào)整劑量分割。研究顯示無論采用何種劑量分割模式，臨床上普遍要求等效生物學劑量(Biological equivalent dose，BED)超過100 Gy[6-7]。當BED大于100 Gy時，腫瘤局控率可達到90%以上，但BED也并非越高越好，而是要選擇合適的劑量，需要權(quán)衡腫瘤局控率和放療損傷之間的利弊。單中心大樣本的劑量爬坡試驗是確定最佳劑量分割的有效手段，放射腫瘤協(xié)作組(Radiation Therapy Oncology Group，RTOG)0813實驗正在進行SRT在早期NSCLC治療中的劑量爬坡試驗，目前結(jié)果尚未公布，我們期待該研究能夠指導臨床制定更科學合理的劑量分割方案。

2 早期不能手術(shù)NSCLC的SRT研究

2.1 早期不能手術(shù)周圍型NSCLC的SRT研究

目前治療早期NSCLC的常規(guī)手段為肺葉切除及行縱隔淋巴結(jié)取樣術(shù)，術(shù)后5年總生存率(Overall survival，OS)為60%～70%[8]。對于因高齡及合并內(nèi)科疾病而不能耐受手術(shù)的早期NSCLC，2014年NCCN指南建議首選SRT，其3年、5年腫瘤局控率(Local control rate，LCR)分別達到了93%和87.6%[9-10]。當前臨床應用SRT技術(shù)最多的是腫瘤直徑小于3 cm的周圍型NSCLC，其良好的療效及安全性已反復得到臨床證實。Taremi等[11]報道了108例早期不能手術(shù)的NSCLC(腫瘤直徑平均2.4 cm)，接受48～60 Gy/4～10次的照射劑量，4年LCR、OS分別為89%和77%，且放療相關(guān)性損傷較小。夏廷毅等[12]報道了34例接受SRT的Ⅰ期及Ⅱ期周圍型NSCLC患者，計劃靶區(qū)(Planning target volume，PTV)邊緣總劑量50%劑量曲線為50 Gy，70 Gy，劑量曲線覆蓋腫瘤靶區(qū)(Gross tumor volume，GTV)的90%以上，3年LCR、OS分別為95%和91%。由于不同臨床研究中患者的入組條件、放療設(shè)備、照射劑量等均不相同，因此所報道的腫瘤局控率和生存率亦有差異，但總體上SRT技術(shù)對于不能手術(shù)的早期周圍型NSCLC是一種成熟有效的治療手段。

腫瘤直徑大小影響SRT治療早期周圍型NSCLC的治療效果。AJCC要求在應用SRT技術(shù)時，腫瘤直徑≤3 cm，臨床上一般不超過5 cm。隨著腫瘤直徑增大，LCR也隨著下降，導致局部失敗率(Local failure rate，LFR)及遠處轉(zhuǎn)移率(Distant metastasis，DM)均明顯升高。Neal等[13]報道了40例早期周圍型NSCLC病例(T1期、T2期分別為27例和13例)，平均劑量60 Gy/3～5次，T1、T2期患者2年LCR、OS分別90%、70%和60%、35%，平均無復發(fā)生存時間分別為30.6和20.5個月。意大利的一項報道[14]顯示196例早期NSCLC病例，照射劑量為48～60 Gy/3～8次，亞組分析顯示IA期患者的無疾病生存期(Progression-free survive，PFS)及OS均明顯優(yōu)于IB期患者。因此對于IB期周圍型NSCLC患者，接受SRT技術(shù)治療后還應考慮輔助給予手術(shù)、化療及靶向治療等手段以降低局部復發(fā)及遠處轉(zhuǎn)移的發(fā)生率。

2.2 早期不能手術(shù)中央型NSCLC的SRT研究

不同研究對于早期中央型NSCLC的定義均不一致，RTOG0813定義為腫瘤在各個方向上距支氣管樹、大血管、神經(jīng)、心包等重要結(jié)構(gòu)2 cm以內(nèi)及PTV臨近縱隔胸膜。而RTOG0236定義為腫瘤臨近近端支氣管樹2 cm內(nèi)(包括隆突、左右主支氣管及支氣管樹至二級分叉)。Haasbeek等[15]發(fā)現(xiàn)多數(shù)SRT技術(shù)治療早期NSCLC的相關(guān)報道中，均排除腫瘤臨近支氣管及大血管的病例，腫瘤距縱隔危及器官過近，接受SRT后可能導致嚴重的放療相關(guān)性損傷。由于無統(tǒng)一定義，導致患者入組標準不同，且放療劑量也存在差別，使得不同報道中關(guān)于SRT在早期中央型NSCLC的臨床療效及放療毒性均不相同。

近年來隨著研究的深入，發(fā)現(xiàn)SRT技術(shù)治療早期周圍型NSCLC的常規(guī)劑量分割(20 Gy×3次)并不適用于中央型。印第安納大學報道了70例早期NSCLC，接受60～66 Gy/3次照射劑量，2年嚴重不良反應發(fā)生率中央型約是周圍型的3倍(27.3%vs.10.4%)[16]。SRT技術(shù)在早期中央型NSCLC應用的關(guān)鍵是掌握合適的劑量分割，研究顯示[17]通過降低單次劑量和增加治療次數(shù)，SRT是安全有效的。Ankit等[18]統(tǒng)計了125例早期中央型NSCLC，接受45～50 Gy/4～5次的劑量照射，中位隨訪時間17.4個月，2年LFR、OS分別為21%和64%，并未出現(xiàn)明顯放療相關(guān)性損傷。因此，SRT技術(shù)在早期中央型NSCLC中的應用是安全有效的，但仍需進一步深入研究。

3 早期可手術(shù)NSCLC的SRT研究

隨著SRT技術(shù)逐漸凸顯出其巨大的優(yōu)勢，近年來國內(nèi)外學者大量報道SRT與手術(shù)在治療早期可切除NSCLC的臨床療效對比研究[19-20]。2015年Chang等[21]報道關(guān)于SRT與手術(shù)治療早期NSCLC的Ⅱ期臨床試驗，共入組58例患者(SRT組31例，手術(shù)組27例)，中位隨訪時間40個月，SRT組、手術(shù)組3年OS分別為95%和79%，該研究結(jié)果顯示出SRT技術(shù)的巨大應用前景。國內(nèi)王建東等[22]統(tǒng)計了接受SRT與胸腔鏡下切除的早期NSCLC，5年OS分別為58.9%和75.6%，但以年齡和可手術(shù)程度矯正后發(fā)現(xiàn)，兩者并無統(tǒng)計學差異。在SRT的遠期治療效果方面，2017年Sun等[23]研究顯示，共入組65例患者，劑量為50 Gy/4次，5年、7年P(guān)FS分別為49.5%和38.2%，OS分別為55.7%和47.5%，但長期隨訪發(fā)現(xiàn)有12例(18.5%)患者出現(xiàn)肺第二原發(fā)癌(Second primary lung cancer，SPLC)。雖然大量研究結(jié)果顯示SRT的局控率及遠期生存率并不亞于手術(shù)切除，但這些研究均存在入組病例少、隨訪時間短，缺乏多中心大樣本臨床隨機對照等問題。因此，雖然SRT技術(shù)治療早期可手術(shù)NSCLC的療效是肯定的，但其與手術(shù)治療的比較優(yōu)勢有待繼續(xù)研究，且SRT是否會引起患者遠期出現(xiàn)SPLC的風險，有待于進一步研究。

大量關(guān)于SRT技術(shù)治療早期NSCLC的研究均存在部分入組患者因自身原因無法耐受穿刺而無法明確病理類型的問題，且所有患者在SRT治療前的臨床分期依賴于PET-CT。對于那些治療前縱隔淋巴結(jié)PET-CT檢查懷疑陽性的患者，選擇接受SRT前，有必要行縱隔鏡淋巴活檢術(shù)以明確臨床分期。PET-CT檢查的準確性將影響患者的臨床分期及后續(xù)治療，王烽等[24]報道PET-CT顯像對周圍型肺癌N分期診斷的準確度、陰性預測值、陽性預測值為85.3%、93.8%及77.8%。因此，對于治療前縱隔淋巴結(jié)經(jīng)PET-CT檢查陰性，但術(shù)后淋巴結(jié)清掃后陽性的患者，SRT技術(shù)仍有其局限性。

4 早期NSCLC的SRT不良反應

4.1 早期周圍型NSCLC的SRT不良反應

立體定向放療技術(shù)治療早期周圍型NSCLC總體上是安全有效的，但對于靶區(qū)接近胸壁的腫瘤，則可引起胸壁疼痛，嚴重者可出現(xiàn)肋骨骨折等放療損傷。Atsushi等[25]報道177例早期NSCLC病例(155例靶區(qū)接近胸壁)，劑量為48～70 Gy/4～10次，胸壁疼痛及肋骨骨折的發(fā)生率分別達25.4%和23.2%，隨著腫瘤靶區(qū)臨近胸壁，發(fā)生胸壁損傷的風險會明顯升高。目前臨床上均要求胸壁V30不超過30 cm3。但通過改變劑量分割，可以降低SRT后胸壁損傷的發(fā)生，Jumeau等[26]報道361例早期周圍型NSCLC，接受20 Gy/3次劑量照射，當胸壁V30>30 cm3時，在BED相同的情況下，增加放療次數(shù)，降低單次劑量，可以降低胸壁損傷的發(fā)生，且對腫瘤局控率并無顯著影響。因此，SRT技術(shù)治療早期周圍型NSCLC時，要注意嚴格保護胸壁，可以通過改變劑量分割以降低胸壁損傷的發(fā)生。

4.2 早期中央型NSCLC的SRT不良反應

由于靶區(qū)臨近縱隔重要器官，SRT技術(shù)治療早期中央型NSCLC可能會引起嚴重的放療相關(guān)性損傷[27-28]。因此相比周圍型NSCLC，早期中央型NSCLC開展SRT技術(shù)更為謹慎。靶區(qū)邊緣臨近支氣管的早期肺癌，接受SRT后可能會導致致命性咯血和嚴重呼吸困難等癥狀。Li等[29]報道了82例早期中央型NSCLC，其中1例靶區(qū)接近氣管的患者死于咳血。目前臨床上對于靠近大血管、氣管的腫瘤，仍不建議采用SRT技術(shù)。放射性肺炎是SRT的又一常見放療相關(guān)性損傷，對于那些高齡及長期吸煙的患者，Ⅱ°以上的放射性肺炎可能嚴重影響患者的預后及生活質(zhì)量。Mou等[30]報道接受SRT的142例早期中央型NSCLC患者，Ⅲ°以上放射性肺炎發(fā)生率為14%。因此，雖然SRT技術(shù)可以應用于早期中央型NSCLC，但仍需注意保護危及器官，避免嚴重放療毒性的發(fā)生。

5 小結(jié)與展望

早期不能手術(shù)的周圍型NSCLC應用SRT技術(shù)可以取得較高的腫瘤局控率，但對于早期中央型NSCLC，雖然可以開展SRT技術(shù)，但如何準確定義“中央型”及明確安全有效的劑量分割仍有待繼續(xù)研究。當前早期可手術(shù)NSCLC治療中，SRT達到了較好的治療效果，但仍然無法替代手術(shù)治療，尚需進一步的大樣本臨床隨機對照研究。隨著SRT技術(shù)的不斷進步，相信其在提高早期NSCLC的臨床療效、降低不良反應、探索最優(yōu)劑量分割方面將會取得更大進展。

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