光動力療法在消化道惡性腫瘤中的研究進展

李宏偉 劉 川 王 朗 劉 竣 楊漢豐 綜述 杜 勇 審校

光動力療法(Photodynamic therapy，PDT)是目前一門新型治療腫瘤的微創(chuàng)技術(shù)，與手術(shù)、放療、化療等傳統(tǒng)治療方法相比，PDT的優(yōu)點是能靶向殺傷原發(fā)、復(fù)發(fā)腫瘤細(xì)胞，對周邊正常組織損害較小，并發(fā)癥少且重復(fù)使用率高等。此外，PDT與化療和放療聯(lián)合進行，可表現(xiàn)出顯著的協(xié)調(diào)作用，縮小手術(shù)范圍和改善患者手術(shù)預(yù)后，提高生活質(zhì)量[1-2]。近年來研究顯示，隨著內(nèi)鏡及超聲、CT/MRI引導(dǎo)技術(shù)與PDT聯(lián)合運用，PDT不僅對體表腫瘤具有很好的療效，而且能夠治療腹部實質(zhì)性臟器、顱內(nèi)、呼吸道、消化道等深部腫瘤。本文就PDT在消化系統(tǒng)惡性腫瘤中的運用現(xiàn)狀予以綜述。

1 PDT原理及腫瘤殺傷機制

光動力治療主要涉及氧分子、光敏劑、光源(圖1)[3]。首先給患者注射一定量的光敏劑，經(jīng)過特定的時間，光敏劑會特異性地聚集在腫瘤組織內(nèi)，此時以特定波長的光源激發(fā)光敏劑，聚集在腫瘤組織中的光敏劑發(fā)生光動力學(xué)反應(yīng)，吸收光子的能量后從基態(tài)(1PS)躍遷至激發(fā)單重態(tài)(1PS*)、激發(fā)三重態(tài)(3PS*)，激發(fā)態(tài)的光敏劑通過兩種可能機制，產(chǎn)生多種活性氧物質(zhì)(氧自由基、單線態(tài)氧等)[4]，該物質(zhì)與周圍細(xì)胞發(fā)生反應(yīng)，引起細(xì)胞壞死和凋亡，從而起到治療作用[5]。

研究表明，PDT殺傷腫瘤細(xì)胞機制主要有以下四種方式：(1)直接破壞腫瘤細(xì)胞內(nèi)核酸、脂類、蛋白質(zhì)，使腫瘤細(xì)胞發(fā)生液化性、凝固性壞死；(2)活性氧可以損傷血管內(nèi)皮細(xì)胞，破壞組織的微循環(huán)，從而引起血管栓塞、微循環(huán)障礙，從而導(dǎo)致病變組織繼發(fā)缺血壞死；(3)免疫調(diào)節(jié)作用能夠刺激機體抗腫瘤免疫系統(tǒng)；(4)破壞腫瘤細(xì)胞生長的“瘤床”，防止腫瘤擴散及復(fù)發(fā)。

2 光動力療法在消化道腫瘤中的臨床應(yīng)用

2.1 食管腫瘤

食管癌是世界上最常見的消化道惡性腫瘤之一，也是癌癥相關(guān)死亡最常見的病因之一，居第6位[6]；食管癌好發(fā)年齡多在于40歲以上，以胸中段多見，從組織病理學(xué)上主要分為鱗癌、腺癌，而在高發(fā)病率的中國，約90%以上的食管癌都是鱗癌[7]。大多數(shù)患者因出現(xiàn)相應(yīng)臨床癥狀來就診，但確診時已屬于中晚期，其首選治療手段仍為手術(shù)切除，但術(shù)后5年總生存率僅約為30%，其局部復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移是手術(shù)治療局限的主要原因[8]。DDP+5-FU方案一直作為食管鱗癌、腺癌的標(biāo)準(zhǔn)方案應(yīng)用[9]，但易引起強烈的毒副反應(yīng)且療效有限。

圖1 光動力治療原則Figure 1 Principle of photodynamic therapy

相比之下，PDT選擇性和安全性較好。據(jù)研究報道，通過對裸小鼠食管癌移植腫瘤模型進行研究，發(fā)現(xiàn)血卟啉單甲醚介導(dǎo)的PDT對人食管癌產(chǎn)生一定的抑制作用，能夠有效引起細(xì)胞膜受損、胞核固縮致細(xì)胞凋亡[10]，尤其對于Barrett(BE)食管及早期食管癌的治療；Barrett食管具有高度的癌前性質(zhì)，并認(rèn)為有可能發(fā)展為腺癌。Wolfsen等[11]對48例患者(包括BE或早期食管癌)行PDT治療，中位隨訪時間為18.5個月 (1～56個月)，結(jié)果27例完全治愈，另外21例有殘余，用氬電漿凝固法進一步治療，除1例外全部治愈，上述研究表明PDT對于治療BE和早期食管癌是一個新選擇。Gray等[12]對21例BE患者進行研究，得出類似的結(jié)果，認(rèn)為PDT能夠明顯縮小或消除BE高級別內(nèi)腫瘤。綜上所述，PDT對于治療BE和早期食管的療效是顯著的。另外，Kohoutova等[13]研究表明，BE在經(jīng)過PDT完全治愈后，極少數(shù)也有可能發(fā)展次級鱗狀細(xì)胞瘤，因此光動力治療后定期隨訪是必要的。

根據(jù)對于不宜手術(shù)的中晚期食管癌患者行PDT能減小腫瘤病變范圍，緩解臨床癥狀，毒副作用輕微，可提高患者生存質(zhì)量；Litle等[14]對215例食管癌(腺癌179例，鱗癌33例，未分化癌3例)進行PDT治療，光照48 h后，內(nèi)鏡下清除壞死組織，必要時再次光照，85%患者吞咽困難緩解，該研究表明PDT對于阻塞性食管癌是一個比較理想的治療選擇。Yoon等[15]對20例不同程度吞咽困難患者進行研究，得出相似的結(jié)論，認(rèn)為PDT對于緩解惡性食管梗阻安全有效且并發(fā)癥較少。國內(nèi)研究者通過對25例患者進行對比研究，結(jié)果顯示光動力治療聯(lián)合支架置入是治療食管癌所致氣道狹窄的一項有效姑息治療方法，可延長平均穩(wěn)定期和平均生存期，降低支氣管再狹窄發(fā)生率[16]。

2.2 胃部腫瘤

近年來胃癌的發(fā)病率和死亡率有所下降，但仍居全球常見癌癥的第五位，也是死亡第三順位的癌癥[17-18]。根治性手術(shù)切除是胃癌的主要治療手段，而且療效較為顯著。近年來，為了避免患者手術(shù)創(chuàng)傷的同時能夠治愈胃癌，一些研究者對部分早期胃癌患者進行研究，Nakamura等[19]對7例早期胃癌(共8個病灶)行PDT治療，均被治愈，術(shù)后病理活檢未發(fā)現(xiàn)殘留癌組織，上述研究表明PDT對于早期胃癌是一種相對可靠的治療手段。由于PDT對于病灶有效作用深度存在很大局限性，Nakamura等[20]提出的放射動力治療(Radiodynamic therapy，RDT)將光動力治療與放射治療相結(jié)合，既通過X射線，又激活光敏劑在細(xì)胞內(nèi)產(chǎn)生單線態(tài)氧對腫瘤細(xì)胞進行雙重殺傷作用。

雖然新型抗癌藥物和手術(shù)方式不斷進步，但晚期胃癌患者的預(yù)后仍然很差，特別是腹膜轉(zhuǎn)移患者，Tsujimoto等[21]通過動物實驗?zāi)M了腹膜轉(zhuǎn)移的胃癌，利用載有吲哚青綠(ICG)衍生物的納米顆粒行光動力治療，結(jié)果發(fā)現(xiàn)實驗組小鼠彌漫性病變結(jié)節(jié)總重量減輕、存活率顯著改善，因此，使用載有ICG衍生物的納米顆粒的光動力治療可以作為胃癌腹膜傳播的新型診斷和治療手段。近年來，研究發(fā)現(xiàn)胃癌細(xì)胞的多藥耐藥基因的表達(dá)與否對PDT的作用效果影響不大[22]，表明對于化療或者靶向藥物治療無效的患者可以嘗試PDT。Nakamura等[23]對1例多器官病變且無手術(shù)指征的87歲的賁門癌患者行光動力治療，在4個周期治療后，賁門部的巨大腫瘤完全治愈，也沒有出現(xiàn)嚴(yán)重的并發(fā)癥，患者于2年后死于癌癥以外原因，該研究表明對于喪失手術(shù)機會的患者，PDT不僅可以改善預(yù)后，還可以改善生存質(zhì)量。2016年，日本的Oinuma等[24]也得出類似得研究結(jié)果，認(rèn)為PDT對于胃癌的治療是一個安全治療選擇，不僅對于黏膜內(nèi)癌效果顯著，對于黏膜下侵襲癌灶也具有較好的效果，特別對于老年患者更加安全。

2.3 結(jié)直腸癌及肛門腫瘤

結(jié)直腸癌(Colorectal cancer，CRC)是臨床最常見的消化道惡性腫瘤之一，據(jù)全球癌癥相關(guān)統(tǒng)計，目前結(jié)直腸癌死亡人數(shù)約占全部惡性腫瘤死亡總數(shù)的8%～9%[25]。近年來，隨著醫(yī)療技術(shù)的不斷進步，應(yīng)用PDT治療結(jié)直腸癌的臨床研究陸續(xù)報道出來，尤其是對于晚期腫瘤無手術(shù)指征的患者而言，更是一種有效緩解臨床癥狀、改善生存質(zhì)量的治療手段。盧麗琴等[26]對12例中晚期結(jié)直腸癌患者行腸鏡引導(dǎo)下PDT治療，2天后內(nèi)鏡清除壞死組織并對原有病灶及新發(fā)灶進行復(fù)照，結(jié)果顯示總有效率為75%，患者腸道刺激癥狀及排便習(xí)慣改變，便血和不完全性腸梗阻等主要癥狀均得到顯著改善，該研究表明PDT治療中晚期腸癌不失為一種較好的姑息治療手段；何耀明[27]對20例行單純的紫杉醇化療和20例行紫杉醇聯(lián)合光動力療法的結(jié)直腸癌患者進行比較，發(fā)現(xiàn)光動力療法聯(lián)合紫杉醇治療結(jié)直腸癌能較好地抑制患者淋巴細(xì)胞的轉(zhuǎn)移和增殖情況，增強E-cadherin表達(dá)，提高有效率。目前尚未見PDT聯(lián)合放療治療結(jié)直腸癌的報道。

此外，肛門浸潤性鱗狀細(xì)胞癌是一種罕見的惡性病變，通常由肛門鱗狀上皮內(nèi)腫瘤(AIN)進展而來，因此對AIN的早期治療是至關(guān)重要的，Abbasakoor等[28]通過動物實驗?zāi)M肛門上皮內(nèi)瘤變，結(jié)果表明5-氨基酮戊酸光動力療法(ALA-PDT)可以有效治愈肛門黏膜病變，因此認(rèn)為ALA-PDT是一種治療肛門上皮內(nèi)瘤變的新方向。

2.4 膽管腫瘤

肝癌、膽管細(xì)胞癌是肝膽腫瘤中最常見的惡性腫瘤；膽管癌是一種惡性程較高的原發(fā)性膽道惡性腫瘤，預(yù)后較差，手術(shù)治療是膽管癌主要首選治療方式，但僅少部分早期確診患者可根治性切除，約占肝內(nèi)膽管細(xì)胞癌的30%～40%，而大部分無手術(shù)指征的患者采取膽道引流的姑息治療手段，故5年生存率僅為20%～40%[29]。膽管癌放療、化療不良反應(yīng)大，且老年患者承受不良反應(yīng)能力較差，因此PDT作為一種新技術(shù)被逐漸運用于治療膽管癌的研究。文獻報道PDT參與多種細(xì)胞信號傳導(dǎo)通路，被PDT作用后腫瘤細(xì)胞胞內(nèi)鈣離子水平及神經(jīng)酰胺發(fā)生改變，促進細(xì)胞凋亡和液化性、凝固性壞死[30]。劉俊杰等[31]對晚期膽管癌患者姑息性R1、R2切除與支架引流治療的療效及光動力治療與支架引流的療效行Meta分析，結(jié)果顯示晚期膽管癌患者R1、R2切除及光動力療效均好于單純支架引流，而光動力治療與手術(shù)相比是一種創(chuàng)傷小、相對安全的治療方式；Lu等[32]也進行類似的研究結(jié)果顯示，膽管癌的姑息治療聯(lián)合PDT能有效緩解臨床癥狀，改善生活質(zhì)量。Wentrup等[33]對68例肝門部不可切除性膽管癌(NCC)進行研究，其中PDT加化療(PDT-C)35例，PDT單獨治療(PDT-M)33例)，其結(jié)果顯示PDT-C組1年生存率明顯高于PDT-M組(88%vs. 58%)；Park等[34]在前瞻性的二期臨床試驗做了類似研究，認(rèn)為不可切除的肝門部膽管癌應(yīng)用PDT+口服氟嘧啶S-1治療比單獨使用PDT治療更安全、耐受，更能顯著提高患者生存期，上述研究表明，在膽管腫瘤中PDT單獨作為一種治療手段療效相對較差，但作為一種輔助治療聯(lián)合其他治療手段具有可行性且療效顯著，特別是中晚期膽管癌患者，能減輕黃疸，改善生活質(zhì)量。

3 小結(jié)與展望

縱觀國內(nèi)外眾多基礎(chǔ)實驗研究與臨床應(yīng)用研究，PDT作為腫瘤治療的新手段，其治療消化系統(tǒng)腫瘤的療效是肯定的，對于癌前病變、早期腫瘤可達(dá)到根治效果，對于晚期腫瘤無手術(shù)指征以及不能耐受手術(shù)的惡性腫瘤患者，可明顯緩解臨床癥狀、提高生活質(zhì)量，延長生存期。由于惡性腫瘤周圍侵犯、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的多樣性，單靠一種治療方式是行不通的，因此，不應(yīng)該夸大任何一種治療方法的作用。目前，DPT在基礎(chǔ)研究及臨床應(yīng)用方面也存在一些問題：(1)光敏劑在皮膚中排泄慢，易產(chǎn)生皮膚毒性反應(yīng)；(2)在胃腸道的治療中，由于腫瘤壞死引起腸壁穿孔或者局部組織纖維化引起腸腔狹窄；(3)血卟啉衍生物(Hematoporphyrin derivative，HPD)有潛在的嚴(yán)重不良反應(yīng)如心肌梗塞、心跳驟停等。因此，PDT靶向動力治療腫瘤有待于進一步深入研究，相信隨著高性能光敏劑、新一代激光器的不斷開發(fā)，內(nèi)鏡及影像引導(dǎo)技術(shù)的不斷進步，PDT將成為腫瘤防治的重要輔助治療手段或姑息治療手段。

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