組胺對抑郁癥大鼠運動欲望與空間記憶能力的影響

何葉成，姚 娟，陳 尚，李東印

(蘇州衛(wèi)生職業(yè)技術(shù)學(xué)院，江蘇 蘇州 215009)

近年來抑郁癥的發(fā)病率呈快速增長趨勢，其主要表現(xiàn)為情緒低落并且伴隨認(rèn)知功能減退[1-2]。抑郁癥致病因素和臨床癥狀呈多樣性，發(fā)病機(jī)制至今尚未完全闡明。截至目前為止，下丘腦-垂體-腎上腺軸(HPA軸)功能亢進(jìn)學(xué)說為多數(shù)學(xué)者認(rèn)可的抑郁癥主要發(fā)病機(jī)制[3-4]。然而，外界應(yīng)激刺激信號作用于機(jī)體導(dǎo)致下丘腦興奮后，除了通過HPA軸-體液途徑發(fā)揮作用，其傳出神經(jīng)通路在抑郁癥的發(fā)生發(fā)展過程中發(fā)揮了什么作用還有待進(jìn)一步研究。

組胺(histamine)是繼5-羥色胺(5-HT)、去甲腎上腺素(NE)之后在腦內(nèi)新發(fā)現(xiàn)的一類單胺類神經(jīng)遞質(zhì)，中樞組胺能神經(jīng)元都聚集在下丘腦，神經(jīng)纖維投射遍布各個腦區(qū)[5-6]，調(diào)節(jié)神經(jīng)元基礎(chǔ)興奮性從而對各個腦區(qū)功能進(jìn)行調(diào)控[7]。海馬作為邊緣系統(tǒng)重要組成部分，在機(jī)體情緒和認(rèn)知的調(diào)節(jié)過程中發(fā)揮重要作用。神經(jīng)解剖學(xué)研究顯示，下丘腦發(fā)出大量組胺能神經(jīng)纖維投射到海馬[7-8]，提示下丘腦可能通過神經(jīng)通路影響海馬神經(jīng)元的功能狀態(tài)，進(jìn)而對機(jī)體情緒和認(rèn)知能力產(chǎn)生影響。C1區(qū)作為海馬主要信號傳出通路，是空間記憶形成的關(guān)鍵部位[3, 9]。本文以大鼠海馬C1區(qū)為研究目標(biāo)，通過離體腦片和在體細(xì)胞外記錄的方法觀察了組胺對海馬C1區(qū)神經(jīng)元放電頻率的調(diào)節(jié)作用，并在整體水平觀察了海馬C1區(qū)注射組胺相關(guān)試劑對抑郁癥模型大鼠運動欲望和空間記憶能力的影響，探索單胺類遞質(zhì)組胺在抑郁癥發(fā)生發(fā)展中所起的作用。

1 材料和方法

1.1 實驗動物

本文共使用216只清潔級雄性成年SD大鼠(150～250 g)，由蘇州大學(xué)實驗動物中心供應(yīng) [SCXK (蘇) 2012-0005]。單獨飼養(yǎng)，常溫環(huán)境，12 h明/暗交替，供給充足的標(biāo)準(zhǔn)大鼠飼料和水 [SYXK (蘇) 2012-0045]。

1.2 主要試劑

組胺(Tocris，1A/198112)；組胺H1受體激動劑2-pyridylethylamine(Tocris，2A/195553)；組胺H1受體阻斷劑triprolidine(Tocris，2A/189683)；組胺H2受體激動劑dimaprit(Tocris，2B/182087)；組胺H2受體阻斷劑ranitidine(Tocris，1A/194394)；組胺H3受體激動劑IMETIT(Tocris，5A/160009)；組胺H3受體阻斷劑clobenpropit(Tocris，3B/185670)。組胺和組胺受體激動劑、阻斷劑的母液用蒸餾水配置，冷凍保存。使用前再用新鮮人工腦脊液將各藥品母液稀釋至實驗所需的濃度。

1.3 實驗方法

1.3.1 抑郁癥模型大鼠的制備

采用經(jīng)典的慢性未預(yù)知應(yīng)激法構(gòu)建大鼠抑郁癥模型[10-11]，慢性應(yīng)激刺激方式包括：禁水(鼠籠無水瓶12 h后放空瓶1 h，其余時間正常飲水)；禁食(鼠籠無鼠糧12 h后放3 g鼠糧2 h，其余時間正常飲食)；夾尾l min；電擊(50 V電壓電擊大鼠15次，每次10 s，中間間隔30 s)；冷刺激(在4℃冰水中強(qiáng)迫游泳5 min)；熱刺激(在45℃烘箱中6 min)；將墊料浸濕，持續(xù)24 h。一共7種形式，每日隨機(jī)選取一種，持續(xù)刺激21 d，每種刺激出現(xiàn)3次，同種刺激不能連續(xù)出現(xiàn)，使動物不能預(yù)料刺激的發(fā)生，并以曠場實驗鑒定造模成功與否。實驗過程中按實驗動物使用的3R原則給予人道主義關(guān)懷。

1.3.2 離體腦片細(xì)胞外記錄

(1)腦片的制備：SD大鼠經(jīng)乙醚麻醉，迅速斷頭取腦，將含有海馬部分的腦組織塊放入人工腦脊液中，通以95% O2/5% CO2混合氣體，溫度保持在4℃左右。根據(jù)定位圖譜[12]，將腦組織塊切片，厚度為350～400 μm，選取含有海馬神經(jīng)元的腦片并將其轉(zhuǎn)移到記錄浴槽內(nèi)進(jìn)行孵育。記錄浴槽被持續(xù)地灌流人工腦脊液孵育40 min后開始記錄神經(jīng)元放電[13]。

(2)離體腦片細(xì)胞外記錄：采用玻璃微電極記錄海馬C1區(qū)神經(jīng)元的自發(fā)放電活動。記錄到神經(jīng)元自發(fā)放電活動之后，維持20 min，確認(rèn)其放電活動處于穩(wěn)定狀態(tài)。然后在灌流的人工腦脊液中加入藥物刺激目標(biāo)神經(jīng)元，觀察細(xì)胞的反應(yīng)。神經(jīng)元的放電信號輸入計算機(jī)，用Spike 2(CED，UK)軟件分析神經(jīng)元的放電頻率，并做出刺激-時間直方圖，采樣間隔1 s，以評價組胺相關(guān)試劑對海馬C1區(qū)神經(jīng)元的作用[14]。

1.3.3 在體細(xì)胞外記錄

(1)動物手術(shù)：由烏拉坦(0.8 g/kg)和α-氯醛糖(65 mg/kg)組成的混合麻醉劑，經(jīng)腹腔注射麻醉SD大鼠，將動物固定于腦立體定位儀上。依據(jù)鼠腦立體定位圖譜找到下丘腦結(jié)節(jié)乳頭體核(tuberomammillary nucleus，TMN)和同側(cè)海馬C1區(qū)上方，打開顱骨并移除硬腦膜，腦表面暴露后并覆以2%瓊脂。將同心雙極電極(內(nèi)徑0.1 mm，外徑0.4 mm，尖端0.2 mm)插入下丘腦TMN以備刺激，將微量注射器針頭插至海馬C1區(qū)上方，用以加藥[15]。

(2)刺激、電生理學(xué)記錄、數(shù)據(jù)的采集和分析：以負(fù)相矩形雙脈沖形式電刺激下丘腦TMN，用玻璃微電極記錄海馬C1區(qū)神經(jīng)元的自發(fā)放電(與打藥針頭呈30°角進(jìn)針)。海馬神經(jīng)元的放電信號輸入計算機(jī)，用Spike 2軟件進(jìn)行實時數(shù)據(jù)分析。通過比較刺激或給藥前后神經(jīng)元的放電頻率變化，判斷所記錄海馬神經(jīng)元的反應(yīng)類型。對兩窗口內(nèi)的放電頻率進(jìn)行t檢驗，P< 0.05為差異有顯著性[15]。

1.3.4 行為學(xué)實驗

(1)手術(shù)和定點微量注射：腹腔注射戊巴比妥鈉麻醉SD大鼠，將其頭部固定于立體定位儀上。根據(jù)鼠腦立體定位圖譜在海馬C1區(qū)上方開顱，并將用于微量注射的兩根不銹鋼套管(長6 mm，外徑0.8 mm，內(nèi)徑0.5 mm)植入大腦，使其下端分別定位在雙側(cè)海馬C1區(qū)上方2 mm的位置，用不銹鋼螺絲和牙科水泥固定于顱骨。手術(shù)后每只大鼠腹腔注射青霉素，并給予72 h的恢復(fù)期[16-17]。

給藥時使用的微量注射器不銹鋼針管長8 mm，其下端正好位于海馬C1區(qū)表面，不至損傷神經(jīng)核團(tuán)。雙側(cè)同時緩慢注射，每側(cè)每次注射量為1 μL，過程持續(xù)60 s以上。

(2)分組：完成手術(shù)的抑郁癥模型大鼠恢復(fù)后，進(jìn)行隨機(jī)分組，共分8組，每組15只：對照組、histamine組、2-PyEA(H1受體激動劑)組、triprolidine(H1受體阻斷劑)組、dimaprit(H2受體激動劑)組、ranitidine(H2受體阻斷劑)組、IMETIT(H3受體激動劑)組和clobenpropit(H3受體阻斷劑)組。各組以注射藥物命名，對照組不注射藥物。以上藥物濃度均為10 mmol/L，劑量每次每側(cè)注射1 μL。根據(jù)離體腦片細(xì)胞外記錄實驗[16]，組胺及其相關(guān)試劑灌流濃度在10 μmol/L左右能夠引起神經(jīng)元發(fā)生明顯的反應(yīng)，而1 μL的藥液注射至大鼠腦內(nèi)擴(kuò)散體積約為1 mL，稀釋了約1000倍，故將在體實驗注射藥物濃度提高至10 mmol/L。

(3)曠場實驗：曠場實驗主要檢測動物在新環(huán)境中的運動和探索欲望，是評價大鼠抑郁程度的經(jīng)典方法，分水平運動和垂直運動兩個觀察指標(biāo)，以觀察得分為評分計算單位。將大鼠至于一個獨立的空間(50 cm × 50 cm × 40 cm)，整個開場被劃分成(5 × 5)個邊長為10 cm的方格。輕輕地將大鼠放入空間底部正中間，觀察大鼠在5 min內(nèi)水平和垂直兩個方向的得分(水平得分：三爪均進(jìn)入一個方格計一分；垂直得分：大鼠直立一次計一分)[13]。在曠場實驗中，水平得分代表了大鼠的興奮程度，垂直得分代表了大鼠對新環(huán)境的探索欲望。造模結(jié)束后，大鼠水平或者垂直得分與正常大鼠相比如果減少程度高于30%，則認(rèn)為造模成功。每組大鼠造模成功后，第2天相同時間段打藥后再進(jìn)行檢測對比。

(4)Morris水迷宮實驗：Morris水迷宮是檢測大鼠學(xué)習(xí)記憶能力的經(jīng)典實驗。水迷宮直徑120 cm，高60 cm，實驗時注入23℃溫水至23 cm深。將水池平均分為四個象限，隨機(jī)取一個象限，放入一個高20 cm的白色平臺，位置保持固定，用食用鈦白粉將水染成白色使平臺隱蔽。實驗前先對SD大鼠進(jìn)行訓(xùn)練，訓(xùn)練時將大鼠背對平臺放入水中，并記錄大鼠入水后找到平臺所需要的時間，記為逃避潛伏期。大鼠找到平臺后在其上停留20 s，然后擦干放回籠內(nèi)。每次訓(xùn)練選擇不同的象限入水，每兩次訓(xùn)練間隔大于30 s，訓(xùn)練持續(xù)4 d使大鼠逃避潛伏期保持穩(wěn)定。第5天和第7天為測試期，測試時撤去平臺，記錄大鼠60 s內(nèi)游過原平臺所在象限的時間[18]。

1.3.5 組織學(xué)鑒定

測試完成后，動物被深度麻醉，斷頭取腦。固定一周后，作厚度為80 μm的連續(xù)冠狀面冰凍切片，根據(jù)大鼠腦圖譜判讀插管創(chuàng)道的位置，如果插痕沒有到達(dá)預(yù)期位置，測試結(jié)果將被排除在數(shù)據(jù)統(tǒng)計之外。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 離體腦片細(xì)胞外記錄

我們在36張海馬腦片上記錄了56個具有穩(wěn)定自發(fā)放電頻率的海馬C1區(qū)神經(jīng)元，其自發(fā)放電頻率范圍為1.78～2.86 Hz，平均放電頻率為(2.15±0.23) Hz。用含有組胺(3～30 μmol/L)的人工腦脊液灌流腦片，引起75%(42/56)的海馬神經(jīng)元興奮反應(yīng)(圖1)。所記錄到的海馬神經(jīng)元對3、10和30 μmol/L的組胺刺激表現(xiàn)出劑量依賴性的興奮反應(yīng)，神經(jīng)元接受組胺刺激后的自發(fā)放電頻率峰值分別為2.85、3.25和3.54 Hz，與其接受刺激前的平均基礎(chǔ)自發(fā)放電頻率(2.15 Hz)相比，分別增加了32.6%、51.2%和64.7%。

2.2 在體細(xì)胞外記錄

我們在本實驗中共記錄了57個海馬C1區(qū)神經(jīng)元，其中38個細(xì)胞(66.7%)對同側(cè)下丘腦結(jié)節(jié)乳頭核刺激有反應(yīng)，均表現(xiàn)為先興奮后抑制的雙向反應(yīng)，綜合表現(xiàn)出抑制效應(yīng)(圖2，n=38，P< 0.05)。如果在海馬C1區(qū)微量注射組胺H1受體阻斷劑triprolidine(1 μmol/L)后電刺激結(jié)節(jié)乳頭核，則海馬神經(jīng)元表現(xiàn)為簡單的抑制反應(yīng)(n=13，P< 0.05)；如果注射組胺H3受體阻斷劑clobenpropit(1 μmol/L)后電刺激結(jié)節(jié)乳頭核，則海馬神經(jīng)元表現(xiàn)為簡單的興奮反應(yīng)(n=15，P< 0.05)。

注：A：電刺激下丘腦結(jié)節(jié)乳頭核，海馬C1區(qū)神經(jīng)元表現(xiàn)出先興奮后抑制的雙向反應(yīng)；▲為電刺激時間點。B：在海馬C1區(qū)注射組胺H1受體阻斷劑triprolidine后，再電刺激下丘腦結(jié)節(jié)乳頭核，海馬C1區(qū)神經(jīng)元表現(xiàn)出單一的抑制效應(yīng)。C：在海馬C1區(qū)注射組胺H3受體阻斷劑clobenpropit后，再電刺激下丘腦結(jié)節(jié)乳頭核，海馬C1區(qū)神經(jīng)元表現(xiàn)出單一的興奮效應(yīng)。圖2 在體細(xì)胞外記錄Note. A: After the hypothalamus TMN was electrically stimulated, neurons in the hippocampal C1 area showed a bidirectional response, an excitatory response followed by an inhibitory response. ▲ represents the time point of electrical stimulation. B: Under electrical stimulation of TMN after injection of histamine H1 receptor antagonist, triprolidine into the hippocampal C1 area, hippocampal neurons only showed an inhibitory response. C: Under electrical stimulation of TMN after injection of histamine H3 receptor antagonist, clobenpropit into the hippocampal C1 area, hippocampal neurons only showed an excitatory response.Fig.2 Extracellular recording in vivo

2.3 行為學(xué)實驗

行為學(xué)實驗共分8組，每組15只大鼠。實驗結(jié)束后斷頭取腦切片，共有10只大鼠插痕偏離預(yù)期位置，這10只大鼠的實驗數(shù)據(jù)被排除在統(tǒng)計數(shù)據(jù)之外。

2.3.1 曠場實驗

曠場實驗檢測結(jié)果代表了大鼠運動欲望，具體數(shù)值見表1。水平維度，各組得分通過單因素方差分析顯示，F(xiàn)7, 112=0.168，P< 0.05。與對照組相比，注射組胺后得分明顯降低，注射H3受體阻斷劑clobenpropit后得分顯著升高，均P< 0.01。垂直維度，各組得分通過單因素方差分析顯示，F(xiàn)7, 112=0.253，P< 0.05。與對照組相比，注射組胺后得分明顯降低，而注射H3受體阻斷劑clobenpropit后得分顯著升高，均P< 0.01。

表1 大鼠曠場實驗測試成績

注：與對照組相比，*P< 0.05，**P< 0.01。

Note. Compared with the control group,*P< 0.05,**P< 0.01.

2.3.2 Morris水迷宮

水迷宮實驗檢測結(jié)果見表2，通過單因素方差分析顯示，F(xiàn)7, 102=0.024，P< 0.05。在抑郁癥模型大鼠海馬C1區(qū)注射組胺(n=15)后，逃避潛伏期與對照組相比明顯延長，P< 0.01；而注射組胺H3受體阻斷劑clobenpropit(n=15)后，逃避潛伏期明顯縮短，P< 0.01。

表2 大鼠Morris水迷宮測試期成績

注：與對照組相比，*P< 0.05，**P< 0.01。

Note. Compared with the control group,*P< 0.05,**P< 0.01.

3 討論

海馬作為邊緣系統(tǒng)重要組成部分，參與調(diào)節(jié)情緒、學(xué)習(xí)和記憶等功能，是抑郁癥發(fā)病機(jī)制中被廣泛研究的中樞結(jié)構(gòu)之一[9,19-20]。神經(jīng)系統(tǒng)形態(tài)學(xué)研究顯示，抑郁癥患者出現(xiàn)海馬體積減小并伴有神經(jīng)元缺失等退化現(xiàn)象，導(dǎo)致情緒低落并伴隨認(rèn)知記憶能力明顯下降[3]。然而，抑郁癥患者海馬中留存的神經(jīng)元功能狀態(tài)如何，基礎(chǔ)放電頻率有何變化，還未見詳細(xì)報道。近年來，隨著對腦內(nèi)單胺類遞質(zhì)組胺的深入研究，起源于下丘腦的中樞組胺能神經(jīng)系統(tǒng)被認(rèn)為是“全腦功能調(diào)節(jié)者”，能夠調(diào)節(jié)各腦區(qū)神經(jīng)元基礎(chǔ)興奮性，影響其放電頻率[6-7,21]。神經(jīng)免疫組化研究表明，海馬神經(jīng)元上有大量組胺受體表達(dá)[8,22-24]，接受組胺能神經(jīng)纖維的密集支配。因此，機(jī)體受到外界應(yīng)激刺激導(dǎo)致下丘腦興奮后，可能通過傳出神經(jīng)纖維調(diào)節(jié)邊緣系統(tǒng)海馬神經(jīng)元興奮程度，進(jìn)而對機(jī)體情緒和認(rèn)知功能產(chǎn)生影響。

本實驗中，離體腦片細(xì)胞外記錄研究顯示，組胺能夠以劑量依賴的方式興奮海馬C1區(qū)神經(jīng)元，且能夠被組胺H1受體阻斷劑triprolidine而不是H2受體阻斷劑ranitidine所阻斷，提示組胺能夠通過H1受體途徑興奮海馬C1區(qū)神經(jīng)元。在體細(xì)胞外記錄研究顯示，刺激下丘腦結(jié)節(jié)乳頭核，能夠使海馬神經(jīng)元出現(xiàn)先興奮后抑制的雙向反應(yīng)；C1區(qū)注射組胺H1受體阻斷劑triprolidine后興奮效應(yīng)消失，出現(xiàn)單一的抑制效應(yīng)；注射組胺H3受體阻斷劑clobenpropit后，抑制效應(yīng)消失，出現(xiàn)單一的興奮效應(yīng)。這個結(jié)果提示海馬C1區(qū)組胺突觸后H1受體和突觸前H3受體同時發(fā)揮效應(yīng)，組胺H1受體興奮導(dǎo)致海馬C1區(qū)神經(jīng)元放電頻率提高；而組胺H3受體興奮能夠抑制海馬C1區(qū)興奮性遞質(zhì)的釋放，使海馬神經(jīng)元放電頻率降低；兩者的綜合效應(yīng)是海馬神經(jīng)元的放電頻率降低。在整體行為學(xué)實驗中，海馬C1區(qū)微量注射組胺和H1受體激動劑2-PyEA，都能使抑郁癥大鼠運動欲望和空間記憶能力進(jìn)一步降低，而注射組胺H3受體阻斷劑clobenpropit能夠使抑郁癥大鼠運動欲望及空間記憶能力明顯改善。

單胺類神經(jīng)遞質(zhì)如5-HT、NE等被認(rèn)為在抑郁癥的發(fā)生發(fā)展過程中起到了重要作用。組胺作為起源于下丘腦的單胺類神經(jīng)遞質(zhì)，能夠?qū)Πㄟ吘壪到y(tǒng)在內(nèi)的各個腦區(qū)神經(jīng)元興奮性進(jìn)行調(diào)節(jié)[6-7]。機(jī)體受到應(yīng)激刺激導(dǎo)致下丘腦興奮，必然會導(dǎo)致傳出神經(jīng)纖維組胺釋放的改變，而組胺在抑郁癥的發(fā)生發(fā)展中所起的作用還未見詳細(xì)報道。本研究發(fā)現(xiàn)電刺激下丘腦TMN后，組胺能神經(jīng)纖維釋放組胺增加能夠降低海馬神經(jīng)元放電頻率，從而使抑郁癥模型大鼠運動欲望和空間記憶能力明顯降低，而注射clobenpropit阻斷H3受體作用途徑后，抑郁癥模型大鼠運動欲望和空間記憶能力明顯改善。由此可見，在抑郁癥發(fā)生發(fā)展過程中，下丘腦興奮不僅通過HPA軸功能亢進(jìn)導(dǎo)致腦內(nèi)皮質(zhì)醇濃度增高，使海馬神經(jīng)元凋亡缺失；還可以通過中樞組胺能神經(jīng)系統(tǒng)，使海馬神經(jīng)元放電頻率降低，抑制海馬神經(jīng)元功能狀態(tài)，并導(dǎo)致抑郁癥大鼠運動欲望和認(rèn)知能力的降低?？紤]到中樞組胺能神經(jīng)系統(tǒng)起源于應(yīng)激反應(yīng)高級中樞下丘腦，同時組胺能神經(jīng)纖維廣泛支配了包括海馬在內(nèi)的抑郁癥發(fā)病相關(guān)腦區(qū)神經(jīng)元的興奮性，因此單胺類遞質(zhì)組胺可能在抑郁癥的發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮了重要作用，應(yīng)當(dāng)受到重視。

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