慢性阻塞性肺病合并睡眠呼吸暫停綜合征的研究進(jìn)展

李鳳茹 余春曉

(北京京煤集團(tuán)總醫(yī)院呼吸內(nèi)科,北京,102300)

慢性阻塞性肺病(Chronic Obstructive Pulmonary Diseases,COPD)患者合并阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征(Obstructive Sleep Apneahypopnea Syndrome,OSAS),同時(shí)患有這2種疾病時(shí)稱重疊綜合征(Overlap Syndrome,OS)。OS患者容易產(chǎn)生更為嚴(yán)重的夜間低氧血癥及CO2潴留,從而導(dǎo)致心腦血管疾病、胰島素抵抗、腫瘤等多種疾病的發(fā)生,所以臨床醫(yī)生對OS應(yīng)引起高度重視,并給予積極的治療。OSAS是臨床常見的一種疾病,嚴(yán)重威脅患者健康生活。慢性阻塞性肺病(COPD)也是一種常見的慢性呼吸系統(tǒng)疾病,二者均可出現(xiàn)低氧血癥和高碳酸血癥,使患者更容易發(fā)生肺動(dòng)脈高壓及右心功能衰竭,影響患者的生命質(zhì)量。OS患者,發(fā)生夜間低氧血癥的概率較單純COPD或OSAS患者高,夜間低氧血癥導(dǎo)致兒茶酚胺釋放增多,進(jìn)而導(dǎo)致患者心律失常、血壓升高、繼發(fā)性紅細(xì)胞增多、心肌梗死、腦血管意外、睡眠質(zhì)量差等的發(fā)生,且患者易發(fā)生睡眠期間死亡[1]。且深睡眠期是內(nèi)分泌激素進(jìn)行分泌的重要時(shí)期,故保證患者深睡眠質(zhì)量和時(shí)間對改善患者內(nèi)分泌系統(tǒng)具有重要作用[2]。

1 OS患者低氧的病理生理機(jī)制

1.1 OS患者的氧化應(yīng)激與血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷、動(dòng)脈粥樣硬化 彭愛梅等[3]對37例COPD和32例重疊綜合征患者,分別進(jìn)行多導(dǎo)睡眠圖及肺功能的監(jiān)測,結(jié)果顯示,COPD、OS組患者M(jìn)VV、FEV1/FVC降低程度顯著,這說明,OS組患者氣流阻塞情況更為嚴(yán)重,患者肺泡殘氣量增多;OS組患者最長呼吸暫停時(shí)間、呼吸暫停低通氣指數(shù)均大于COPD組,說明OS組患者睡眠結(jié)構(gòu)紊亂明顯,缺氧加重。多項(xiàng)研究表明[4-6],心腦血管的多種生理、病理過程需要活性氧的參與,機(jī)體抗氧化能力減弱,或處于缺氧狀態(tài)下,都會(huì)導(dǎo)致氧化應(yīng)激狀態(tài)的發(fā)生,從而導(dǎo)致血管平滑肌炎性反應(yīng)、血管內(nèi)皮細(xì)胞功能受損等疾病的發(fā)生,進(jìn)而導(dǎo)致患者形成動(dòng)脈粥樣硬化斑塊。有學(xué)者指出[7],OSAS患者多發(fā)低氧、反復(fù)呼吸暫停會(huì)導(dǎo)致機(jī)體發(fā)生氧化應(yīng)激反應(yīng),進(jìn)而導(dǎo)致氧化還原相關(guān)基因表達(dá)受到抑制、黏附因子表達(dá)增強(qiáng),黏附分子會(huì)導(dǎo)致OSAS患者NO生物利用度的降低和內(nèi)皮細(xì)胞、單核細(xì)胞親和力的增加,進(jìn)而引起患者內(nèi)皮細(xì)胞功能不全和損害,這些會(huì)導(dǎo)致動(dòng)脈粥樣硬化病理過程的加重。OSAS患者氧化應(yīng)激會(huì)增加ROS,這對動(dòng)脈粥樣硬化的形成具有促進(jìn)作用[8]。

1.2 OS與心腦血管疾病 研究表明表明,OS是高血壓、心律失常、冠心病等多種心腦血管疾病的高危因素。OS患者夜間反復(fù)發(fā)生低氧,是患者高血壓發(fā)生和發(fā)展的危險(xiǎn)因子之一[9]。研究顯示,糾正OS患者的低氧可使部分高血壓患者血壓降至正常,甚至停用降壓藥物。中重度OSAS且無冠心病病史的患者,34%睡眠具有無癥狀性的ST段下降的發(fā)生,患者ST段下降于持續(xù)呼吸道正壓通氣后得到明顯改善,這表示睡眠呼吸暫停的反復(fù)發(fā)生是導(dǎo)致心肌缺血的主要原因[10]。OS患者夜間睡眠具有片段化的特點(diǎn),這會(huì)導(dǎo)致患者夜間交感神經(jīng)興奮性高,且醒后會(huì)發(fā)生血壓升高,且增加心律失常的發(fā)生次數(shù),導(dǎo)致患者心腦血管疾病發(fā)病率的提高,甚至導(dǎo)致患者發(fā)生猝死。

1.3 OS與腫瘤 有研究指出,瘤壞死因子2α(Tumor Necrosis Factor Alpha)的產(chǎn)生的主要刺激因素Wie缺氧的發(fā)生,OS、OSAS組患者血清TNF-2α水平較對健康照組高,中重度OSAS患者血清釋放水平、TNF-2α細(xì)胞顯著提升,健康對照組和輕度OSAS患者無此表現(xiàn),這提示TNF-2α升高的刺進(jìn)因素是患者缺氧的發(fā)生[11]。

1.4 OS與胰島素抵抗 Vsevolod Y[12]等發(fā)現(xiàn),氧化應(yīng)激能夠促進(jìn)胰島素抵抗的增加。他將小鼠消瘦組和肥胖組,對小鼠進(jìn)行皮下注射,共進(jìn)行5天,結(jié)果顯示,消瘦組血清瘦素水平增加、空腹血糖降低程度較肥胖組顯著,這種由間斷缺氧引起的胰島素分泌增加現(xiàn)象在注入瘦素后消失,Vsevolod Y認(rèn)為,小鼠的體內(nèi)在簡短缺氧后產(chǎn)生胰島素抵抗,血清瘦素是這一抵抗實(shí)現(xiàn)途徑。

2 OS患者的治療

COPD會(huì)導(dǎo)致慢性氣道炎性反應(yīng)的發(fā)生、小氣道結(jié)構(gòu)發(fā)生改變和持續(xù)存在的氣流受限,OS患者在夜間睡眠時(shí)會(huì)反復(fù)發(fā)生上氣道塌陷,二者間相互作用,導(dǎo)致肺泡通氣量下降的發(fā)生,通氣血流比值嚴(yán)重失調(diào),導(dǎo)致OS患者比單純COPD患者出現(xiàn)更為嚴(yán)重的夜間低氧血癥[13]。COPD與OSAHS的發(fā)病機(jī)制各異,導(dǎo)致OS患者的臨床治療存在矛盾,減肥可明顯改善OSAHS患者夜間缺氧,但可增加COPD患者死亡率。持續(xù)氧療可糾正COPD、OSAHS患者夜間低氧血癥,但在OS患者中,僅予夜間持續(xù)低氧氧療可使呼吸中樞進(jìn)一步受抑制,重疊綜合征患者存在上下氣道的雙重阻塞，氧療非但不解決根本問題,反而加重夜間呼吸紊亂,加重二氧化碳潴留及酸中毒。目前有效的治療措施主要為無創(chuàng)呼吸機(jī)治療,另外,細(xì)胞移植與靶向治療也是目前研究的新方向。

2.1 無創(chuàng)呼吸機(jī) 目前,治療OS的最有效的一種治療方法為正壓通氣,它包括雙水平氣道正壓(BiPAP)、持續(xù)氣道正壓(CPAP)。BiPAP較CPAP具有更為顯著的優(yōu)勢,其能夠同時(shí)對氣道內(nèi)呼氣正壓水平(EPAP)、氣道內(nèi)吸氣正壓水平(IPAP)進(jìn)行設(shè)定,更符合呼吸生理,其能夠通過防止上氣道組織塌陷、增加潮氣量、減少耗氧量、改善通氣血流比而達(dá)到糾正低氧血癥和高碳酸血癥,減少呼吸暫停和低通氣以及改善睡眠質(zhì)量的目的,與CPAP比較優(yōu)勢更明顯。

2.2 細(xì)胞移植 細(xì)胞移植的研究熱點(diǎn)主要包括循環(huán)干細(xì)胞、細(xì)胞肺定值在血管相關(guān)并發(fā)癥及肺部慢性疾病的治療作用,其被廣泛應(yīng)用于肺部疾病的相關(guān)研究中[14]。COPD動(dòng)物模型研究顯示,氣管內(nèi)移植同種異體內(nèi)皮祖細(xì)胞,可通過減輕炎性反應(yīng)浸潤,提高抗氧化活性來來阻止或延緩病情發(fā)展[15]。OS促炎性反應(yīng)以及促凝血狀態(tài)可激發(fā)內(nèi)皮祖細(xì)胞的動(dòng)員[16]。骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞是具有多分化潛能的非造血干細(xì)胞,具有抗炎、誘導(dǎo)組織再生及免疫抑制潛能,骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞抑制治療對COPD、OSAHS動(dòng)物模型炎性反應(yīng)遞質(zhì)水平具有下調(diào)作用[17-18]。基于上述研究可推測,細(xì)胞治療是治療OS患者血管內(nèi)皮損傷、功能紊亂、凋亡的新型且有效途徑,但目前其臨床應(yīng)用不夠廣泛,缺乏充足的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。

2.3 靶向治療 研究證實(shí),RhoA/ROCK通路參與COPD患者因低氧血癥所致的血管內(nèi)皮損傷,Rho激酶抑制劑—法舒地爾可有效促進(jìn)肺血管重建、阻斷ROCK通路、阻止由慢性低氧引起的肺動(dòng)脈高壓減輕血管內(nèi)皮損傷[19]。他汀類藥物通過減輕患者系統(tǒng)炎性反應(yīng)、血管內(nèi)皮功能紊亂,降低他汀類藥物也是通過減輕血管內(nèi)皮功能紊亂和系統(tǒng)炎性反應(yīng),從而降低心血管疾病患者發(fā)生心血管時(shí)間的風(fēng)險(xiǎn)。

3 小結(jié)

隨著經(jīng)濟(jì)的快速發(fā)展和人們生活水平不斷提高,OS的發(fā)病率越來越高,這導(dǎo)致人們對糖尿病、心腦血管疾病、腫瘤、肺心病等疾病的認(rèn)識(shí)越來越深刻。臨床采用BiPAP無創(chuàng)呼吸機(jī)對OS患者進(jìn)行治療,具有不影響患者生命質(zhì)量、無創(chuàng)傷、可操作性高、效果好的優(yōu)點(diǎn),故其已成為OS首選的治療方法,值得臨床借鑒。

[1]嚴(yán)峻海,顧學(xué)章,龔燕.COPD合并阻塞性睡眠呼吸低通氣綜合征的臨床研究[J].臨床肺科雜志,2006,11(1):33-34.

[2]Harsch,I.A.,E.G.Hahn and P.C.Konturek,Insulin resistance and other metabolic aspects of the obstructive sleep apnea syndrome[J].Med Sci Monit,2005,11(3):RA70-75.

[3]彭愛梅,王昌惠,李譞,等.COPD合并OSAHS的臨床研究[J].同濟(jì)大學(xué)學(xué)報(bào):醫(yī)學(xué)版,2010,31(3):92-95.

[4]McIntyre,M.,D.F.Bohr and A.F.Dominiczak,Endothelial function in hypertension: the role of superoxide anion[J].Hypertension,1999,34(4 Pt 1):539-545.

[5]Tobaldini,E.,et al.,Sleep,sleep deprivation,autonomic nervous system and cardiovascular diseases[J].Neurosci Biobehav Rev,2017,74(Pt B):321-329.

[6]Irani,K.,Oxidant signaling in vascular cell growth,death,and survival:a review of the roles of reactive oxygen species in smooth muscle and endothelial cell mitogenic and apoptotic signaling[J].Circ Res,2000,87(3):179-183.

[7]Lavie L.Obstructive sleep apnoea syndrome--an oxidative stress disorder[J].Sleep Med Rev,2003,7(1):35-51.

[8]Cathcart MK.Regulation of superoxide anion production by NADPH oxidase in monocytes/macrophages:contributions to atherosclerosis[J].Arterioscler Thromb Vasc Biol,2004,24(1):23-28.

[9]平芬,趙景春,張秀清,等.ACE基因多態(tài)性與OSAS及OSAS合并高血壓的相關(guān)性研究[J].中國全科醫(yī)學(xué),2001,4(1):24-26.

[10]陳瑞,張文莉,徐斌,等.睡眠呼吸暫停低通氣綜合征患者的夜間心電圖ST段下降[J].中華老年多器官疾病雜志,2005,4(1):34-37.

[11]Hong S,Dimitrov S,Cheng T,et al.Beta-adrenergic receptor mediated inflammation control by monocytes is associated with blood pressure and risk factors for cardiovascular disease[J].Brain Behav Immun,2015,50:31-38.

[12]Polotsky,V.Y.Intermittent hypoxia increases insulin resistance in genetically obese mice[J].J Physiol,2003,552(Pt 1):253-264.

[13]薛培麗,邱立志,曾鳳英,等.重疊綜合征患者夜間低氧血癥相關(guān)因素分析與無創(chuàng)通氣治療臨床研究[J].中國藥業(yè),2011,20(17):59-61.

[14]Heise,R.L.,P.A.Link and L.Farkas,From Here to There,Progenitor Cells and Stem Cells Are Everywhere in Lung Vascular Remodeling[J].Front Pediatr,2016,4:80.

[15]Shi Z,Chen Y,Cao J,et al.Intratracheal transplantation of endothelial progenitor cells attenuates smoking-induced COPD in mice[J].Int J Chron Obstruct Pulmon Dis,2017,12:947-960.

[16]Li C,Yang X,Feng J,et al.Proinflammatory and prothrombotic status in emphysematous rats exposed to intermittent hypoxia[J].Int J Clin Exp Pathol,2015,8(1):374-383.

[17]Luan,Y.,et al.,Implantation of mesenchymal stem cells improves right ventricular impairments caused by experimental pulmonary hypertension[J].Am J Med Sci,2012,343(5):402-406.

[18]Calio,M.L.Transplantation of bone marrow mesenchymal stem cells decreases oxidative stress,apoptosis,and hippocampal damage in brain of a spontaneous stroke model[J].Free Radic Biol Med,2014,70:141-154.

[19]Mouchaers KT,Schalij I,de Boer MA,et al.Fasudil reduces monocrotaline-induced pulmonary arterial hypertension:comparison with bosentan and sildenafil[J].Eur Respir J,2010,36(4):800-807.