肥胖與結(jié)直腸癌發(fā)病機制的研究進展

劉宏濤 張彤彤 綜述 劉雁軍 審校

由于生活方式以及飲食習慣的改變，世界范圍內(nèi)的肥胖發(fā)生率呈逐年升高的趨勢，2015年，全球范圍內(nèi)的肥胖兒童和肥胖成人分別為1.077億和6.037億，兒童的肥胖率為5%，成人則高達12%，雖然說兒童的肥胖率低于成人，但增長速度卻是高于成人的，而因為人口多的緣故，中國已經(jīng)成為肥胖人數(shù)最多的國家。肥胖與結(jié)直腸癌關(guān)系密切，最新的流行病學研究表明，在BMI每增加5的情況下，結(jié)直腸癌的患病風險增加9%[1]。肥胖所致結(jié)直腸癌的發(fā)病機制已經(jīng)成為醫(yī)學研究的熱點，近年來也有不少國內(nèi)外專家學者進行了相關(guān)的動物實驗及臨床研究，并對其機制進行了探索，發(fā)現(xiàn)肥胖可以從多個方面促進結(jié)直腸癌的發(fā)生、發(fā)展并影響其預(yù)后。

1 肥胖促進結(jié)直腸癌發(fā)生發(fā)展的相關(guān)因素

脂肪細胞具有內(nèi)分泌功能，它所分泌的瘦素、脂聯(lián)素、炎癥因子以及miRNA統(tǒng)稱為脂肪因子。脂肪因子對腫瘤的作用具有兩面性，即一部分脂肪因子可以促進腫瘤發(fā)生，另一部分脂肪因子可以抑制腫瘤的發(fā)生。此外，肥胖患者體內(nèi)某些微量元素和維生素的失衡也影響著結(jié)直腸癌的發(fā)生發(fā)展。

1.1 脂聯(lián)素

脂聯(lián)素是由脂肪細胞分泌并在脂肪組織中大量表達的一種脂肪細胞因子，具有參與調(diào)節(jié)血糖水平以及脂肪酸分解的作用。肥胖者脂聯(lián)素水平降低，當體重下降時脂聯(lián)素水平才有所回升，這或許是因為肥胖患者往往會伴有胰島素抵抗，使脂聯(lián)素的濃度降低的緣故[2]。結(jié)直腸癌的患病風險隨著血清中脂聯(lián)素的水平降低而升高，且相比于正常組織，結(jié)直腸癌組織的脂聯(lián)素水平會有明顯下調(diào)[3]。在結(jié)直腸癌小鼠模型上，脂聯(lián)素不僅能夠降低胰島素水平，還能夠通過促進p21/p27表達，使細胞周期停滯，抑制癌細胞增殖[4]。此外，結(jié)腸癌細胞的體外培養(yǎng)表明，脂聯(lián)素通過氧化應(yīng)激反應(yīng)促進癌細胞的凋亡[5]。因此，在肥胖患者體內(nèi)，因為脂聯(lián)素水平的降低，其對結(jié)直腸癌的抑制作用將被削弱，從而更有利于結(jié)直腸癌的發(fā)生發(fā)展。

1.2 瘦素

瘦素是由肥胖基因編碼的由167個氨基酸組成的激素蛋白，具有調(diào)節(jié)能量平衡和脂肪儲存的功能。肥胖的發(fā)生與瘦素密切相關(guān)。研究顯示，絕大多數(shù)肥胖患者伴有瘦素的繼發(fā)性抵抗以及瘦素水平的升高[6]。高表達的瘦素能夠促進血管的形成、細胞的增殖分化以及細胞的侵襲性，為腫瘤發(fā)生發(fā)展提供有利條件[7]。另外，瘦素還可以通過激活JAK/STAT以及PI3K/AKT信號通路促進結(jié)直腸癌細胞的增殖與生長[8]。所以，肥胖患者因為長期的瘦素抵抗導(dǎo)致瘦素濃度的升高，進而促進了結(jié)直腸癌的發(fā)生發(fā)展。

1.3 炎癥因子

隨著肥胖的發(fā)生，脂肪細胞還會發(fā)生促炎因子和抑炎因子的差異性表達，從而導(dǎo)致TNF-α、IL-6等促炎因子占據(jù)主導(dǎo)地位[9]。與急性炎癥不同，脂肪細胞所介導(dǎo)的炎癥為慢性炎癥，時間一長便會引起細胞的惡化和癌癥的發(fā)生[10]。NF-κB信號通路與結(jié)直腸癌發(fā)生和發(fā)展密切相關(guān)，通過介導(dǎo)激活該信號通路，TNF-α能夠促進表皮細胞向間質(zhì)細胞轉(zhuǎn)化相關(guān)蛋白的表達以及結(jié)腸癌細胞的侵襲和轉(zhuǎn)移[11]。人的結(jié)直腸癌腫瘤干細胞對腫瘤微環(huán)境的形成至關(guān)重要，體外培養(yǎng)發(fā)現(xiàn)，該細胞能夠分泌大量的IL-6，并通過活化IL-6R/JAK/STAT3信號通路，進而促進結(jié)直腸癌的發(fā)生發(fā)展[12]。

1.4 miRNA

miRNA是在真核生物中發(fā)現(xiàn)的一類內(nèi)源性的具有調(diào)控功能的非編碼RNA，肥胖患者miRNA的表達往往失調(diào)。以目前研究比較明確的miR-27a和miR-143的為例，肥胖患者miR-143的水平低于體重正常者[13]，而miR-27a的表達水平則高于體重正常者[14]。異常表達的miRNA還在結(jié)直腸癌的發(fā)生發(fā)展中起著重要的作用。如miR-143不僅能夠通過抑制KRAS基因的轉(zhuǎn)錄，進而抑制腫瘤細胞的生長，還可以通過作用于目標基因CYR61和MACC1抑制結(jié)腸癌的生長和轉(zhuǎn)移[15]；而miR-27a則能夠通過作用于目標基因SFRP1促進結(jié)腸癌細胞的侵襲和轉(zhuǎn)移[16]。但因miR-143在肥胖者身上持續(xù)低表達，miR-27a持續(xù)高表達，故而miR-143對結(jié)直腸癌的抑制作用減弱，而miR-27a對結(jié)直腸癌的促進作用增強。

1.5 微量元素

鋅和銅是人體所必須的兩種極重要的微量元素，而對于肥胖患者來說，兩者之間的比例常常失衡。與體重正常的人相比，肥胖患者血清中鋅的含量降低[17]，銅的含量升高[18]。另外，在對美國5 404名兒童和青少年的研究中還發(fā)現(xiàn)，血清中銅的水平和體重呈正相關(guān)，而鋅的水平和體重則呈負相關(guān)[19]。鋅離子受體是結(jié)直腸癌的保護因素[20]。生理濃度的鋅離子可以抑制腫瘤細胞過度激活的鈣離子信號，卻不會對正常細胞造成影響[21]。而通過與重組人絲裂原活化激酶1(MEK1)的結(jié)合，銅離子能夠促進細胞外信號調(diào)節(jié)激酶1/2(ERK1/2)的磷酸化，進而增強BRAF基因(V600突變)所介導(dǎo)的信號通路的活性、促進結(jié)直腸腫瘤細胞增殖[22]。

1.6 維生素

維生素是維持人體生命活動必須的一類有機物質(zhì)，并與肥胖的關(guān)系密切。研究顯示，大多數(shù)肥胖患者伴隨有維生素D和維生素C的缺乏[23-24]。維生素的缺乏與結(jié)直腸的發(fā)生密切相關(guān)。對于部分進展期的結(jié)直腸癌腺瘤來說，維生素D3的補充具有預(yù)防腺瘤繼續(xù)進展的作用，只是這種保護會隨著維生素D受體基因型的變化而變化[25]，此外，維生素D還可以通過促進MEG3基因的表達，進而抑制結(jié)直腸腫瘤的發(fā)生發(fā)展[26]。高劑量的維生素C則能有效地抑制小鼠機體中攜帶KRAS和BRAF突變基因的結(jié)直腸腫瘤[27]。因此，維生素D和維生素C作為結(jié)直腸癌的保護性因素，一旦缺乏，將會對肥胖患者造成更為不利的影響。

2 肥胖促進結(jié)直腸癌發(fā)生發(fā)展的相關(guān)機制

除了脂肪因子以及某些微量元素和維生素的作用，肥胖還可以通過胰島素抵抗、氧化應(yīng)激反應(yīng)和腸道微生物紊亂等多種機制對結(jié)直腸癌的發(fā)生發(fā)展產(chǎn)生影響。

2.1 胰島素抵抗

胰島素抵抗是以胰島素生物學效應(yīng)性下降或喪失產(chǎn)生的一系列以脂肪、糖、蛋白質(zhì)代謝紊亂以及細胞增殖、分化、蛋白質(zhì)合成和調(diào)節(jié)等功能受損為表現(xiàn)的一種綜合性病理狀態(tài)。肥胖與胰島素抵抗的發(fā)生往往相伴[28]。隨著體重的增加，機體脂肪細胞的數(shù)量或體積增加，進而導(dǎo)致胰島素水平的升高和胰島素抵抗，而胰島素抵抗又會導(dǎo)致高胰島素血癥以及IGF-1的升高[29]。研究顯示，結(jié)直腸癌組織中不僅富有胰島素，還聚有大量的IGF-1受體[30]。增加的胰島素以及IGF-1可通過絲裂原活化蛋白激酶(MAPK)通路促進結(jié)腸癌細胞增殖，減少其凋亡，從而對結(jié)直腸癌的發(fā)生發(fā)展起到促進作用[31]。故而肥胖可能通過胰島素水平的升高和胰島素抵抗促進結(jié)直腸癌的發(fā)生發(fā)展。

2.2 氧化應(yīng)激反應(yīng)

肥胖或高脂飲食可通過線粒體功能的改變引起機體氧化應(yīng)激水平的增高。脂肪酸在線粒體里面進行氧化磷酸化的過程中，常常伴隨有活性氧(ROS)的產(chǎn)生，而肥胖和高脂飲食則會加重ROS的生成[32]。自由基作用于脂質(zhì)后所產(chǎn)生的過氧化產(chǎn)物具有致癌效應(yīng)[33]。在纖維原細胞存在的微環(huán)境下，結(jié)腸癌細胞通過氧化應(yīng)激反應(yīng)誘導(dǎo)癌細胞自噬，從而促進癌細胞自身的發(fā)展[34]。H2O2是較為活潑的一種活性氧，將H2O2和結(jié)腸癌細胞在體外進行混合培養(yǎng)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)低濃度(50～300 μM)的H2O2可以通過增加Wnt信號通路中目標基因LGR5的表達，促進結(jié)直腸癌細胞的增殖[35]。所以，肥胖患者因為氧化應(yīng)激水平的升高，患結(jié)直腸癌的風險也升高。

2.3 腸道微生態(tài)紊亂

腸道菌群在BMI不同的個體之間存在著明顯的差異，研究顯示，與BMI正常的個體相比，肥胖個體的腸道內(nèi)擬桿菌門比例偏低，厚壁菌門和梭桿菌門比例偏高[36]。大鼠結(jié)直腸癌模型研究顯示，結(jié)直腸癌中厚壁菌門和梭桿菌明顯多于對照組。此外，與健康者相比，結(jié)直腸癌患者體內(nèi)梭桿菌門和厚壁菌門也顯著增加[37]。梭桿菌屬通過作用于Toll樣受體4(TLR4)以及特殊的microRNAs激活癌細胞自噬，從而提高自身對化療藥物的抵抗力[38]?？傮w來說，腸道微生態(tài)紊亂與肥胖以及結(jié)直腸癌的發(fā)生發(fā)展是密切相關(guān)的，但特異性的致癌菌群及其致癌機制仍有待進一步的實驗研究。

3 小結(jié)與展望

肥胖是一種慢性炎癥，隨著肥胖的發(fā)生，TNF-α、IL-6等促炎因子分泌增加，進而促進結(jié)腸上皮細胞的惡化。此外，肥胖的發(fā)生還會引起瘦素濃度的升高，進而導(dǎo)致高胰島素血癥和胰島素抵抗，而胰島素濃度升高又會刺激瘦素分泌。如此循環(huán)，胰島素抵抗進一步增強，瘦素水平進一步升高，也就加速了結(jié)直腸癌的進展。另一方面，肥胖者體內(nèi)胰島素抵抗增強又會導(dǎo)致脂聯(lián)素分泌減少，使其對結(jié)直腸癌發(fā)展的抑制作用減弱。氧化應(yīng)激反應(yīng)中所產(chǎn)生的過氧化產(chǎn)物在致癌的同時又促進了結(jié)直腸癌的發(fā)展。miRNA表達失調(diào)使得miR-143對結(jié)直腸癌的抑制作用減弱，miR-27a對結(jié)直腸癌的促進作用增強。腸道微生態(tài)失衡則是通過某些致癌菌種的豐度提高，從而促進結(jié)直腸癌的發(fā)生發(fā)展。而作為結(jié)直腸的保護性因素，維生素C、維生素D和微量元素Zn的補充將會給肥胖患者帶來很大的益處。當然，目前的證據(jù)還是不足的，肥胖促進結(jié)直腸癌發(fā)生發(fā)展的機制仍然需要大量具有說服力的研究來闡述。