PD-L1的表達(dá)與婦科惡性腫瘤預(yù)后關(guān)系的研究進(jìn)展

韓 滕 綜述 唐麗萍 審校

程序性死亡配體-1(Programmed death ligand-1，PD-L1)屬B7-CD28家族成員，2000年由Freeman等發(fā)現(xiàn)[1]。在多種細(xì)胞表面如胃癌、肺癌、肝癌、乳腺癌、鱗狀細(xì)胞癌及卵巢癌等可見PD-L1表達(dá)[2-4]。程序性死亡蛋白1(Programmed death protein 1，PD-1)與PD-L1結(jié)合后通過(guò)對(duì)淋巴細(xì)胞的抑制性作用，削弱機(jī)體抗腫瘤免疫應(yīng)答等分泌[5]。通過(guò)閱讀PD-L1表達(dá)與惡性腫瘤預(yù)后關(guān)系的相關(guān)文獻(xiàn)，發(fā)現(xiàn)有報(bào)道認(rèn)為PD-L1表達(dá)是一個(gè)良好的預(yù)后因素，相反也有報(bào)道認(rèn)為PD-L1表達(dá)是預(yù)后不良因素[6-7]。本文就PD-L1表達(dá)與婦科惡性腫瘤預(yù)后的關(guān)系進(jìn)行綜述，為發(fā)現(xiàn)在婦科惡性腫瘤中PD-L1表達(dá)對(duì)于指導(dǎo)臨床決策制定的潛在價(jià)值。

1 PD-L1表達(dá)與婦科惡性腫瘤預(yù)后的關(guān)系

1.1 PD-L1表達(dá)與宮頸癌

宮頸癌是嚴(yán)重威脅女性健康的常見惡性腫瘤之一，近年來(lái)其發(fā)病率呈上升趨勢(shì)，并且逐漸趨于年輕化[8]。臨床上用來(lái)判斷宮頸癌患者預(yù)后的高危因素包括臨床分期、深肌層浸潤(rùn)、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、脈管癌栓及病理分級(jí)等[9]。近年來(lái)發(fā)現(xiàn)PD-L1表達(dá)對(duì)宮頸癌患者的預(yù)后也有影響。Heeren等[10]在最近的一項(xiàng)宮頸鱗狀細(xì)胞癌研究中，發(fā)現(xiàn)PD-L1的彌漫性表達(dá)與僅具有PD-L1邊緣性表達(dá)的患者相比，具有更差的無(wú)病生存期和疾病特異性生存期。Zhang等[11]選取66名新診斷為宮頸癌的患者及40名宮頸高級(jí)別病變患者進(jìn)行研究，探討PD-L1在宮頸癌患者外周血CD14+單核細(xì)胞中的表達(dá)水平及其臨床意義。結(jié)果顯示：PD-1在CD8+和CD4+T細(xì)胞上的表達(dá)水平，與FIGO分期呈正相關(guān)，PD-L1在宮頸癌患者外周血CD14+單核細(xì)胞中表達(dá)升高，但其表達(dá)水平與患者臨床病理因素(包括年齡、組織病理學(xué)、FIGO分期、分化程度、淋巴結(jié)浸潤(rùn)、腫瘤大小以及高危型人乳頭瘤病毒陽(yáng)性)無(wú)關(guān)，由此可見在外周血CD14+單核細(xì)胞中PD-L1的表達(dá)與宮頸癌的進(jìn)展無(wú)顯著相關(guān)性。通過(guò)閱讀文獻(xiàn)我們發(fā)現(xiàn)，關(guān)于在腫瘤細(xì)胞中及外周血單核細(xì)胞中PD-L1表達(dá)水平對(duì)宮頸癌患者總生存期、無(wú)復(fù)發(fā)生存期的影響，還有待研究，未來(lái)還需大量實(shí)驗(yàn)進(jìn)一步探討PD-L1表達(dá)與宮頸癌患者預(yù)后之間的關(guān)系。

1.2 PD-L1表達(dá)與卵巢癌

上皮性卵巢癌在婦科惡性腫瘤中的死亡率最高，占所有女性癌癥死亡的4.2%，早期透明細(xì)胞卵巢癌患者的預(yù)后良好，晚期透明細(xì)胞卵巢癌患者與高級(jí)別漿液性卵巢癌相比預(yù)后較差[12]。Wang等[13]檢測(cè)107例高級(jí)別漿液性卵巢癌患者PD-L1的表達(dá)。單因素分析顯示PD-L1在腫瘤浸潤(rùn)性淋巴細(xì)胞(Tumor infiltrating lymphocytes，TILs)中的表達(dá)不是高級(jí)別漿液性卵巢癌的預(yù)后因素，PD-L1(-)/上皮內(nèi)大量CD8+TIL浸潤(rùn)的患者中位總生存期(Overall survival，OS)較長(zhǎng)，PD-L1(+)/上皮內(nèi)CD8+TIL浸潤(rùn)較低時(shí)中位OS短。Zhu等[14]選取123名透明細(xì)胞卵巢癌患者，發(fā)現(xiàn)PD-L1高表達(dá)與腹水陽(yáng)性、鉑類耐藥和疾病復(fù)發(fā)顯著相關(guān)，PD-L1高表達(dá)與PD-L1低表達(dá)相比較無(wú)進(jìn)展生存期(Progression free survival，PFS)和OS更差，PD-L1高表達(dá)被認(rèn)為是預(yù)后不良的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子。Tan等[15]將164例卵巢癌患者作為病例組，170例健康婦女作為對(duì)照組。采用定量逆轉(zhuǎn)錄聚合酶鏈反應(yīng)檢測(cè)PD-1/PD-L1在外周血單核細(xì)胞中的表達(dá)。結(jié)果顯示卵巢癌患者外周血中PD-1/PD-L1表達(dá)與分化程度呈正相關(guān)。在外周血單核細(xì)胞中高PD-1和PD-L1表達(dá)是卵巢癌預(yù)后良好的指標(biāo)。對(duì)于卵巢癌患者的PFS和OS，外周血單核細(xì)胞中PD-1/PD-L1低表達(dá)者明顯低于高表達(dá)組。多因素Cox回歸分析顯示FIGO分期高和PD-1/PD-L1低表達(dá)是卵巢癌預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。綜上所述，PD-L1在腫瘤細(xì)胞上與在外周血單核細(xì)胞中表達(dá)對(duì)于卵巢癌預(yù)后影響結(jié)果不同，PD-L1在外周血單核細(xì)胞中的作用機(jī)制尚不清楚，未來(lái)需進(jìn)一步研究。

1.3 PD-L1表達(dá)與子宮內(nèi)膜癌

子宮內(nèi)膜癌是原發(fā)于子宮內(nèi)膜的上皮性惡性腫瘤，由于原發(fā)于子宮體部故也稱子宮體癌，大多數(shù)子宮內(nèi)膜癌的病程發(fā)展相對(duì)緩慢，臨床癥狀出現(xiàn)較早，易早期發(fā)現(xiàn)，因而預(yù)后較佳。晚期子宮內(nèi)膜癌、復(fù)發(fā)性子宮內(nèi)膜癌以及某些特殊的組織學(xué)類型的子宮內(nèi)膜癌預(yù)后較差[16]。Hitomi等[17]檢測(cè)149例子宮內(nèi)膜癌患者的PD-1/PD-L1表達(dá)情況。結(jié)果顯示，PD-L1(+)和PD-L1(-)病例之間的OS沒(méi)有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，但PFS有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，PD-L1(+)病例PFS顯著延長(zhǎng)。Morice等[18]報(bào)道顯示微衛(wèi)星不穩(wěn)定型占子宮內(nèi)膜癌中的比例為15%～30%。與微衛(wèi)星穩(wěn)定組相比，微衛(wèi)星不穩(wěn)定型組PD-L1表達(dá)顯著升高。與PD-L1低表達(dá)的患者相比，PD-1/PD-L1阻斷劑在高表達(dá)PD-L1的腫瘤細(xì)胞中具有更大的治療效果[19]。綜上所述，PD-L1表達(dá)影響子宮內(nèi)膜癌患者的PFS，由于微衛(wèi)星不穩(wěn)定型病例比微衛(wèi)星穩(wěn)定型病例有更高的PD-L1和PD-1表達(dá)，因此，免疫檢查點(diǎn)抑制劑在微衛(wèi)星不穩(wěn)定型病例中可能更有效。

1.4 PD-L1表達(dá)與外陰癌

外陰癌，以鱗狀細(xì)胞癌為主要組織學(xué)亞型，為女性生殖道中第四常見腫瘤，占發(fā)達(dá)國(guó)家婦科惡性腫瘤的5%，近年來(lái)發(fā)病率有所上升[20]。局部外陰鱗狀細(xì)胞癌術(shù)后5年生存率為86%，局部晚期、轉(zhuǎn)移性或復(fù)發(fā)性疾病患者即便聯(lián)合放射治療和化療，但預(yù)后仍然很差[21]。關(guān)于PD-L1對(duì)于患者預(yù)后的影響，多數(shù)研究評(píng)估了腫瘤切片中PD-L1的表達(dá)，但沒(méi)有精確區(qū)分PD-L1表達(dá)是在腫瘤細(xì)胞上還是在免疫細(xì)胞上，而Jacek等[22]發(fā)現(xiàn)在外陰鱗狀細(xì)胞癌和腫瘤浸潤(rùn)性免疫細(xì)胞上均可見PD-L1表達(dá)，其在免疫細(xì)胞上陽(yáng)性率高于在癌細(xì)胞的陽(yáng)性率。但沒(méi)有發(fā)現(xiàn)癌細(xì)胞上PD-L1表達(dá)對(duì)于患者預(yù)后的影響，而免疫細(xì)胞上PD-L1陽(yáng)性表達(dá)被認(rèn)為是患者OS的獨(dú)立預(yù)后因素。Thomas等[23]發(fā)現(xiàn)PD-L1陽(yáng)性與p16INK4(HPV活性轉(zhuǎn)化的標(biāo)記)缺失之間存在相關(guān)性，證實(shí)了PD-L1表達(dá)在高危HPV陰性的外陰鱗狀細(xì)胞癌中更常見。通過(guò)Cox回歸分析，發(fā)現(xiàn)PD-L1的存在是無(wú)復(fù)發(fā)生存期的獨(dú)立預(yù)后因素，其表達(dá)使預(yù)后不良的風(fēng)險(xiǎn)增加3.029倍。因此，通過(guò)以上文獻(xiàn)發(fā)現(xiàn)PD-L1表達(dá)是外陰癌鱗狀細(xì)胞癌預(yù)后不良因素，我們可以根據(jù)PD-L1表達(dá)、外陰癌分期、是否有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移等綜合判斷患者預(yù)后，根據(jù)PD-L1的表達(dá)選擇更適合免疫治療的患者。

2 小結(jié)與展望

在宮頸癌、卵巢癌、子宮內(nèi)膜癌、外陰癌中均可見PD-L1表達(dá)，且PD-L1高表達(dá)通常預(yù)示預(yù)后不良。由于外陰癌發(fā)病較少，PD-L1表達(dá)與外陰癌預(yù)后的關(guān)系尚需進(jìn)一步研究。目前關(guān)于PD-L1表達(dá)與宮頸癌預(yù)后的研究主要集中在新診斷的宮頸癌，經(jīng)先期化療后PD-L1表達(dá)變化是否可以預(yù)測(cè)化療敏感性有待進(jìn)一步探討。未來(lái)還應(yīng)進(jìn)一步研究檢測(cè)PD-L1表達(dá)的簡(jiǎn)便、創(chuàng)傷小、快速、廉價(jià)的方法，將PD-L1表達(dá)與其他指標(biāo)聯(lián)合應(yīng)用，增加判斷預(yù)后的準(zhǔn)確性，減輕患者的痛苦和經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。