臨床試驗(yàn)倫理委員會(huì)對(duì)臨床研究中不依從/違背或偏離方案報(bào)告的管理

吳翠云，曹?chē)?guó)英，伍 蓉，鄒和建

(復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院倫理審查委員會(huì)，上海 200040，wucuiyun@fudan.edu.cn)

隨著一系列臨床試驗(yàn)相關(guān)法規(guī)和指南的相繼出臺(tái)，我國(guó)對(duì)臨床試驗(yàn)的要求不斷深入和具體，如2010年原國(guó)家食品和藥品監(jiān)督管理局(SFDA)《藥物臨床試驗(yàn)倫理審查工作指導(dǎo)原則》和國(guó)家食品和藥品監(jiān)督管理總局、國(guó)家衛(wèi)生和計(jì)劃生育委員會(huì)2016年《醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范》的相繼發(fā)布，相關(guān)部門(mén)對(duì)倫理委員會(huì)倫理審查工作提出了更高要求，且越來(lái)越重視倫理跟蹤審查的管理，本文就跟蹤審查類(lèi)型之一即倫理委員會(huì)對(duì)不依從/違背方案或偏離報(bào)告的管理進(jìn)行探討。

1 不依從/違背或偏離方案的定義

目前國(guó)際國(guó)內(nèi)法規(guī)中對(duì)不依從/違背或偏離方案沒(méi)有明確的區(qū)分，《藥物臨床試驗(yàn)倫理審查工作指導(dǎo)原則》中稱(chēng)之為不依從/違背方案，定義為指對(duì)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)試驗(yàn)方案的所有偏離，并且這種偏離沒(méi)有獲得倫理委員會(huì)的事先批準(zhǔn)，或者不依從/違背人體受試者保護(hù)規(guī)定和倫理委員會(huì)要求的情況[1]。而《醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范》中描述為方案偏離，且定義為指有意或者無(wú)意地未遵循臨床試驗(yàn)方案要求的情形。[2]

ICH E3則描述為偏離方案，其規(guī)定為研究者/研究機(jī)構(gòu)應(yīng)當(dāng)依從由申辦者同意、管理當(dāng)局(如有要求) 批準(zhǔn)，并已獲得倫理委員會(huì)批準(zhǔn)的試驗(yàn)方案。研究者/研究機(jī)構(gòu)和申辦者應(yīng)在試驗(yàn)方案或類(lèi)似的合同(如在美國(guó)，研究者要求簽署FDA-1572 表) 上簽字以確認(rèn)對(duì)方案的依從[3]。如沒(méi)有和申辦者達(dá)成一致并事先得到倫理委員會(huì)的審查和書(shū)面同意，研究者不能有任何偏離方案的行為，除非必須立即消除對(duì)受試者的傷害，或只是涉及事務(wù)上的或管理方面的變化(如監(jiān)查員變更、電話號(hào)碼的變更)。研究者/研究機(jī)構(gòu)或申辦者方面有不依從方案/SOP /現(xiàn)行法規(guī)的行為時(shí)，申辦者應(yīng)立即采取措施以保證對(duì)方案的依從。[4]

不依從/違背方案的責(zé)任主體可以是研究者/研究機(jī)構(gòu)、受試者、申辦者或申辦者委托的CRO相關(guān)人員，按嚴(yán)重程度一般分為輕微和重要兩級(jí)。

2 不依從/違背或偏離方案報(bào)告范圍

ICH E3中對(duì)偏離方案的報(bào)告范圍有一定要求，報(bào)告范圍描述為與研究入選或剔除的標(biāo)準(zhǔn)、試驗(yàn)的實(shí)施、患者的管理或評(píng)估有關(guān)的重要偏差，具體分類(lèi)為：①患者不符合入選標(biāo)準(zhǔn)，但進(jìn)入研究；②患者符合退出標(biāo)準(zhǔn)，但沒(méi)有退出；③患者接受錯(cuò)誤的治療和不正確的劑量；④患者使用了研究禁止的伴隨藥物。[5]我國(guó)的相關(guān)法規(guī)或指南如《藥物臨床試驗(yàn)倫理審查工作指導(dǎo)原則》(2010年)中寫(xiě)明不依從/違背方案的審查是指對(duì)臨床試驗(yàn)進(jìn)行中發(fā)生的不依從/違背方案事件的審查；而《醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范》(2016年)中對(duì)偏離方案的報(bào)告要求研究者應(yīng)當(dāng)及時(shí)向臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)的醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)管理部門(mén)報(bào)告，并經(jīng)其及時(shí)通報(bào)申辦者、報(bào)告?zhèn)惱砦瘑T會(huì)影響受試者權(quán)益、安全和健康或者臨床試驗(yàn)科學(xué)性的臨床試驗(yàn)方案偏離，包括請(qǐng)求偏離和報(bào)告偏離，在我國(guó)開(kāi)展的臨床試驗(yàn)應(yīng)優(yōu)先遵循我國(guó)的相應(yīng)法規(guī)和指南要求對(duì)臨床試驗(yàn)中發(fā)生的不依從/違背方案事件進(jìn)行報(bào)告。[2]

3 不依從/違背或偏離方案管理中存在的主要問(wèn)題

筆者對(duì)所在醫(yī)院近兩年受理的128份不依從/違背或偏離方案報(bào)告進(jìn)行了整理和分析，在管理層面主要存在問(wèn)題歸納如下：

3.1 研究者漏報(bào)或報(bào)告不及時(shí)

我國(guó)法規(guī)和指南中對(duì)不依從/違背或偏離方案的報(bào)告時(shí)限未曾與SAE報(bào)告一樣明確界定為24個(gè)小時(shí)之內(nèi)，僅在《醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范》(2016年)中寫(xiě)明了及時(shí)報(bào)告，有較多的研究者報(bào)告不及時(shí)或漏報(bào)，延遲半年或一年報(bào)告，甚至有些研究者在遞交結(jié)題審查時(shí)方對(duì)臨床研究過(guò)程中發(fā)生的不依從/違背方案事件進(jìn)行整理報(bào)告。發(fā)生的違背/偏離方案事件需要向倫理委員會(huì)報(bào)告的目的是為了對(duì)受試者安全和受益以及研究的科學(xué)性負(fù)責(zé)，如果錯(cuò)過(guò)了報(bào)告時(shí)間，則有可能失去報(bào)告的意義。

3.2 研究者報(bào)告填寫(xiě)不規(guī)范

研究者報(bào)告的規(guī)范填寫(xiě)有助于提供更準(zhǔn)確完整的信息以便倫理委員會(huì)審查，從而更好地維護(hù)受試者利益和保證研究的科學(xué)性?！端幬锱R床試驗(yàn)倫理審查工作指導(dǎo)原則》中寫(xiě)明倫理委員會(huì)應(yīng)要求申辦者和/或研究者就事件的原因、影響及處理措施予以說(shuō)明，審查該事件是否影響受試者的安全和權(quán)益、是否影響試驗(yàn)的風(fēng)險(xiǎn)受益。而研究者在報(bào)告填寫(xiě)中經(jīng)常會(huì)有信息不完善的情況發(fā)生，如對(duì)發(fā)生事件的原因描述含糊，對(duì)受試者和研究科學(xué)性是否造成影響不明確，對(duì)處理措施通常以加強(qiáng)研究者培訓(xùn)和受試者依從性教育了之。[1]

3.3 同類(lèi)型的違背/偏離方案事件重復(fù)發(fā)生

研究者習(xí)慣在報(bào)告中寫(xiě)到將對(duì)研究者和受試者加強(qiáng)培訓(xùn)和依從性教育，避免此類(lèi)情況再次發(fā)生。但實(shí)際情況是同樣的偏離事件還是會(huì)有重復(fù)發(fā)生的現(xiàn)象，如漏測(cè)某檢測(cè)項(xiàng)目，如受試者訪視超窗，漏服試驗(yàn)藥物等。有些事件確實(shí)無(wú)法避免，如受試者訪視超窗；但有些事件則可以進(jìn)行原因分析，從根本上解決問(wèn)題。

3.4 對(duì)倫理委員會(huì)審查意見(jiàn)整改不力

按照我國(guó)法規(guī)和指導(dǎo)原則要求，倫理委員會(huì)應(yīng)對(duì)不依從/違背或偏離方案報(bào)告進(jìn)行審查，并在規(guī)定時(shí)間內(nèi)將審查意見(jiàn)反饋給研究者。隨著近幾年我國(guó)倫理委員會(huì)建設(shè)和倫理審查能力建設(shè)的不斷發(fā)展，越來(lái)越多的機(jī)構(gòu)倫理委員會(huì)著重對(duì)臨床研究過(guò)程進(jìn)行跟蹤審查和管理，但部分研究者和申辦者在接受到倫理審查意見(jiàn)后并未給予足夠重視，不及時(shí)查明存在問(wèn)題的根本原因并加強(qiáng)整改，所以才會(huì)導(dǎo)致類(lèi)似事件的重復(fù)發(fā)生。

4 討論與建議

倫理委員會(huì)在不依從/違背或偏離方案的管理中對(duì)存在的問(wèn)題應(yīng)加強(qiáng)關(guān)注，尋求解決問(wèn)題的具體辦法，筆者針對(duì)所在醫(yī)院存在的上述問(wèn)題的原因也進(jìn)行了討論和分析，現(xiàn)歸納總結(jié)和建議如下：

4.1 對(duì)研究者不及時(shí)遞交報(bào)告的分析和建議

研究者不及時(shí)遞交上述事件報(bào)告的現(xiàn)象屢見(jiàn)不鮮，部分研究者能做到在一個(gè)月內(nèi)報(bào)告已屬不易，有些申辦者規(guī)定一個(gè)季度報(bào)告一次，而更甚者是半年或一年進(jìn)行一次匯總報(bào)告。對(duì)于此類(lèi)現(xiàn)象，筆者分析認(rèn)為一方面正如前文中所述，我國(guó)相關(guān)法規(guī)僅在醫(yī)療器械GCP中有規(guī)定應(yīng)及時(shí)報(bào)告，未提出與SAE報(bào)告同等的時(shí)限要求；另一方面在我國(guó)開(kāi)展的臨床研究，近幾年才開(kāi)始逐步加強(qiáng)對(duì)倫理委員會(huì)跟蹤審查的管理，部分研究者對(duì)及時(shí)報(bào)告違背/偏離方案事件的意識(shí)欠缺，從而導(dǎo)致漏報(bào)或報(bào)告不及時(shí)現(xiàn)象屢有發(fā)生。針對(duì)上述問(wèn)題筆者認(rèn)為：①加強(qiáng)對(duì)研究者的培訓(xùn)。隨著我國(guó)各相關(guān)部門(mén)和研究機(jī)構(gòu)對(duì)臨床研究和倫理委員會(huì)建設(shè)工作的重視，每年針對(duì)GCP和研究倫理的培訓(xùn)班實(shí)屬不少，但參加培訓(xùn)的人員中研究者僅占很少的一部分，所以加強(qiáng)針對(duì)研究者的臨床研究相關(guān)培訓(xùn)非常重要；②倫理委員會(huì)在年度/定期跟蹤審查環(huán)節(jié)增加對(duì)違背/偏離方案事件的關(guān)注，要求研究者填報(bào)研究過(guò)程中是否發(fā)生不依從/違背或偏離方案事件及是否及時(shí)報(bào)告?zhèn)惱砦瘑T會(huì)，進(jìn)一步對(duì)研究者提出報(bào)告要求；③與臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)和科研管理部門(mén)加強(qiáng)協(xié)作，機(jī)構(gòu)和科研管理部門(mén)在實(shí)地監(jiān)管中發(fā)現(xiàn)違背/偏離方案事件應(yīng)提醒研究者及時(shí)向倫理委員會(huì)報(bào)告；④對(duì)于過(guò)于延遲報(bào)告或漏報(bào)現(xiàn)象，倫理委員會(huì)應(yīng)引起重視，及時(shí)與主要研究者進(jìn)行溝通，必要時(shí)要求主要研究者和涉及研究者到會(huì)匯報(bào)詳細(xì)情況和整改措施。[6-7]

4.2 如何要求研究者規(guī)范填寫(xiě)報(bào)告

不依從/違背或偏離方案報(bào)告的填寫(xiě)毫無(wú)疑問(wèn)應(yīng)規(guī)范和信息完整，倫理委員會(huì)需要以報(bào)告內(nèi)容為基礎(chǔ)審查發(fā)生事件是否影響受試者的安全和權(quán)益、是否影響試驗(yàn)的風(fēng)險(xiǎn)受益。倫理委員會(huì)可以通過(guò)設(shè)計(jì)報(bào)告表格的方式對(duì)報(bào)告內(nèi)容進(jìn)行明確要求，法規(guī)要求研究者應(yīng)報(bào)告發(fā)生的原因、影響和處理措施，筆者認(rèn)為：①對(duì)于發(fā)生的原因有可能是客觀存在的，如方案設(shè)計(jì)不合理，也有可能是人為造成的，倫理委員會(huì)在受理報(bào)告過(guò)程中應(yīng)著重關(guān)注上述原因是否分析明確和完整；②對(duì)于事件造成的影響，應(yīng)要求研究者寫(xiě)明對(duì)受試者安全是否造成影響，對(duì)研究的科學(xué)性和研究數(shù)據(jù)的采集是否有影響，有些研究者會(huì)直接寫(xiě)明沒(méi)有造成任何影響，對(duì)于這類(lèi)情況應(yīng)要求其寫(xiě)明如此判斷的依據(jù)和合理理由；③處理措施包含對(duì)事件本身的處理措施，如受試者漏測(cè)某個(gè)項(xiàng)目應(yīng)及時(shí)補(bǔ)測(cè)，另外還有對(duì)整個(gè)研究的措施管理，從點(diǎn)到面，應(yīng)有明確的整改措施以避免此類(lèi)事件在研究其他環(huán)節(jié)或其他研究對(duì)象中發(fā)生。

4.3 對(duì)重復(fù)發(fā)生事件的應(yīng)對(duì)措施

ICH GCP(R2)2016改版的五個(gè)要點(diǎn)中第2點(diǎn)則是重大違規(guī)行為的糾偏，要求申辦者對(duì)違規(guī)事件進(jìn)行根源分析和實(shí)施避免再次發(fā)生的防范措施，同時(shí)應(yīng)考慮使用人為因素分析和分類(lèi)系統(tǒng)，目的在于區(qū)別人為因素和其他因素，以便更好地制定對(duì)應(yīng)的防范措施。重復(fù)事件的發(fā)生有時(shí)不可避免，即使研究者對(duì)受試者加強(qiáng)了依從性教育，但還是有同類(lèi)現(xiàn)象發(fā)生，所以針對(duì)偶爾性或不影響受試者權(quán)益和研究科學(xué)性的超窗等偏離事件，ICH E3 和我國(guó)的《醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范》均未做報(bào)告要求，但對(duì)于其他的重要違背事件的重復(fù)發(fā)生則情節(jié)較為嚴(yán)重，如違反入排標(biāo)準(zhǔn)，受試者符合退出標(biāo)準(zhǔn)而未退出，多次對(duì)受試者漏測(cè)檢測(cè)項(xiàng)目等，對(duì)這些情況倫理委員會(huì)應(yīng)：①要求研究者在研究報(bào)告中寫(xiě)明此類(lèi)事件屬第幾次發(fā)生，重復(fù)發(fā)生的根本原因；②遞交已采取的整改措施的證明文件；③倫理委員會(huì)協(xié)助研究者對(duì)事件重復(fù)發(fā)生的根源進(jìn)行分析，提供可操作的建議，如非人為因素導(dǎo)致的事件可能涉及修改方案和研究流程，如是人為因素導(dǎo)致的則需要加強(qiáng)培訓(xùn)，必要時(shí)可要求中止或暫停臨床試驗(yàn)。[6]

4.4 對(duì)輕微或重要的違背/偏離方案報(bào)告的針對(duì)性管理建議

如前文所述，ICH E3明確規(guī)定了需要報(bào)告的重要偏差的類(lèi)別：①患者不符合入選標(biāo)準(zhǔn)，但進(jìn)入研究；②患者符合退出標(biāo)準(zhǔn)，但沒(méi)有退出：③患者接受錯(cuò)誤的治療和不正確的劑量；④患者使用了研究禁止的伴隨藥物。[5]2017年6月，中國(guó)成為ICH(國(guó)際人用藥品注冊(cè)技術(shù)協(xié)調(diào)會(huì))會(huì)員國(guó)之一，我國(guó)發(fā)布的《醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范》(2016年)對(duì)違背/偏離方案的報(bào)告和處理規(guī)定已接近ICH的要求，ICH不要求報(bào)告輕微的不影響受試者安全和權(quán)益，不影響研究科學(xué)性的違背/偏離方案或違背GCP原則事件，從目前趨勢(shì)看，若我國(guó)GCP隨之改版，上述輕微偏差可不需要報(bào)告，則可一定程度上提高倫理委員會(huì)的工作效率，因?yàn)楦鶕?jù)目前的CFDA倫理審查指導(dǎo)原則，違背/偏離方案報(bào)告不屬于快審之列，從筆者所在單位倫理委員會(huì)日常工作出發(fā)，所受理的違背/偏離方案報(bào)告絕大部分不屬于ICH E3規(guī)定的重要偏差，若僅需報(bào)告重要偏差則可緩解倫理審查會(huì)議壓力，從而集中精力審查和處理更需關(guān)注的重要偏差事件。[8]

4.5 加強(qiáng)倫理審查意見(jiàn)的落實(shí)和監(jiān)管

研究機(jī)構(gòu)投入人力和物力支持倫理委員會(huì)的正常運(yùn)行，倫理委員會(huì)成員為受試者保護(hù)和維護(hù)研究科學(xué)性不遺余力地開(kāi)展項(xiàng)目審查工作，若研究者和申辦者對(duì)倫理審查意見(jiàn)視而不見(jiàn)或整改不力，則使整個(gè)審查工作失去意義。對(duì)簽發(fā)的倫理審查意見(jiàn)，倫理委員會(huì)有職權(quán)查驗(yàn)其落實(shí)和整改的具體情況，具體監(jiān)管措施有：①對(duì)要求答復(fù)的意見(jiàn)在規(guī)定期限內(nèi)提醒研究者遞交書(shū)面答復(fù)；②必要時(shí)開(kāi)展實(shí)地訪查，了解意見(jiàn)整改和落實(shí)情況；③在年度/定期跟蹤審查報(bào)告中設(shè)置填報(bào)項(xiàng)要求研究者填寫(xiě)對(duì)審查意見(jiàn)的落實(shí)情況；④及時(shí)向臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)和科研管理部門(mén)通報(bào)存在問(wèn)題，加強(qiáng)與各部門(mén)之間的協(xié)作管理。[6，9]

隨著近年來(lái)我國(guó)臨床試驗(yàn)領(lǐng)域受到的一系列重創(chuàng)的出現(xiàn)，臨床研究過(guò)程的規(guī)范管理勢(shì)在必行。倫理委員會(huì)只是當(dāng)中的管理環(huán)節(jié)之一，離不開(kāi)研究機(jī)構(gòu)、研究者、臨床試驗(yàn)管理部門(mén)、科研管理部門(mén)、申辦者和政府監(jiān)管部門(mén)等部門(mén)的通力協(xié)作，但管理好每個(gè)點(diǎn)，由點(diǎn)到面均規(guī)范要求顯得尤為重要，倫理委員會(huì)應(yīng)繼續(xù)加強(qiáng)倫理審查能力建設(shè)，強(qiáng)化管理職能，將有助于臨床研究的健康發(fā)展。

[1] 國(guó)家食品和藥品監(jiān)督管理局.藥物臨床試驗(yàn)倫理審查工作指導(dǎo)原則[S].2010.

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