中醫(yī)藥在宮頸癌治療中的作用及其機制研究*

韓鳳娟，姜婷婷，張 茗

（1.黑龍江中醫(yī)藥大學(xué)附屬第一醫(yī)院，哈爾濱 150040；2.黑龍江中醫(yī)藥大學(xué)，哈爾濱 150040）

世界衛(wèi)生組織公布，全球每年宮頸癌新發(fā)病例超過50萬。在中國每年被診斷為宮頸癌的女性達到13萬以上，其中死亡人數(shù)約有5.3萬，且呈逐年升高的趨勢[1]。近年來，隨著宮頸癌前期病變的早期臨床診斷及治療手段的逐步提高，宮頸癌整體發(fā)病率雖然有所下降，但由于發(fā)展中國家人乳頭瘤病毒（HPV）疫苗尚未完全普及、宮頸癌篩查工作還有待完善，發(fā)展中國家宮頸癌的發(fā)病率及死亡率仍遠高于發(fā)達國家，且年輕化趨勢愈加明顯，對女性身心健康危害極大。長期以來，中醫(yī)藥對宮頸癌的治療頗有療效，為臨床研究和治療宮頸癌提供了新方向，越來越受到社會各界的關(guān)注，前景良好?，F(xiàn)對中醫(yī)藥在宮頸癌治療中的作用及其機制研究進行綜述，期望為以后中醫(yī)藥治療宮頸癌的臨床實踐及研究提供一定參考和啟發(fā)。

1 中醫(yī)藥治療宮頸癌的基礎(chǔ)

1.1中醫(yī)對宮頸癌的認識及治療 《黃帝內(nèi)經(jīng)》中早有記載“任脈為病，女子帶下瘰聚”。歷代醫(yī)家多將宮頸癌歸屬于“五色帶”、“癥瘕”、“石瘕”、“陰瘡”、“虛損”范疇。傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)認為本病的發(fā)生多與七情內(nèi)傷、飲食失調(diào)、房勞多產(chǎn)、早婚、房事不潔等有關(guān)，這些病因作用于機體，引起肝、脾、腎功能失調(diào)，氣血失和，沖任損傷，帶脈失約，導(dǎo)致濕熱、痰濕、瘀毒侵襲胞宮子門，相互搏結(jié)，日久不愈，血敗肉腐，漸成癥疾。根本病理屬性為正虛邪實。

歷代醫(yī)家對本病的治療除了藥物內(nèi)服外，還包括陰道給藥、中藥保留灌腸、中藥注射液、針灸等方法。根據(jù)中醫(yī)病機病因，治療上多以扶正祛邪為大法，通過扶助正氣達到改善患者體質(zhì)，增強抵御外邪的能力，提高患者生存質(zhì)量的目的；通過祛邪達到抑制腫瘤生長，控制疾病發(fā)展，延長病人生命的目的。李光榮教授認為中醫(yī)藥可用于治療宮頸癌前病變及宮頸癌的各個時期，應(yīng)以扶正抑癌、活血散結(jié)為基本治療原則[2]。龐泮池教授治療本病時多采用健脾補腎、益氣溫陽、滋陰養(yǎng)血等法扶正；采用清熱解毒祛濕、活血祛瘀、行氣化痰、軟堅散結(jié)等法祛邪。臨床上常隨證施治，酌用攻補[3]。

1.2中醫(yī)辨證論治與個性化治療宮頸癌的結(jié)合 一直以來中醫(yī)醫(yī)家根據(jù)傳統(tǒng)中醫(yī)理論，臨床辨證分型，對宮頸癌進行針對性治療，取得了良好的臨床治療效果。現(xiàn)代醫(yī)學(xué)治療宮頸癌主要是依據(jù)患者的疾病分期、全身狀況、年齡、有無生育要求等因素綜合考慮分析來制定個性化治療方案?？梢钥闯霈F(xiàn)代醫(yī)學(xué)個性化治療宮頸癌與中醫(yī)辨證論治的思路不謀而合。因此，當(dāng)前中醫(yī)臨床上治療宮頸癌多數(shù)是采用綜合治療的方法，即在預(yù)防發(fā)展、圍手術(shù)期、放化療等不同時期，施以辨證治療。治療宮頸癌前病變多以扶正祛邪，活血散結(jié)為原則，佐以清熱祛濕解毒；宮頸癌術(shù)前多以健脾養(yǎng)胃，調(diào)理氣血為主，兼以清熱解毒，祛瘀消癥，理氣化痰，軟堅散結(jié)；術(shù)后多以補氣養(yǎng)血為首要，同時佐以順氣降逆止痛，溫陽化氣利水的藥物來促進宮頸癌術(shù)后胃腸及膀胱功能的恢復(fù)；放療易耗氣傷津，治療多以益氣養(yǎng)陰為主，兼以健脾和胃，清熱解毒?；焺t易影響全身氣血陰陽平衡，損傷肝、脾、腎功能，常出現(xiàn)肝腎陰虛、脾腎兩虛或氣血虧損等，肝腎陰虛者治宜滋腎養(yǎng)肝；脾腎兩虛者治宜補腎健脾，溫陽益氣；氣血虧損者，治宜益氣養(yǎng)血，使氣血調(diào)和。

2 中醫(yī)藥對宮頸癌的治療作用

手術(shù)和放化療治療宮頸癌雖然取得了較為肯定的臨床效果,但也不可避免地帶來了一些不良反應(yīng)。近些年來中醫(yī)藥在宮頸癌臨床治療中取得的穩(wěn)定療效，以及其不良反應(yīng)少的優(yōu)勢，日益受到大家的重視。從臨床應(yīng)用中可以看出，中醫(yī)藥對宮頸癌的治療貫穿了疾病的各個階段，發(fā)揮了獨特的治療作用。

2.1有效預(yù)防宮頸癌的發(fā)生及發(fā)展 宮頸上皮內(nèi)瘤變（CIN）是一組癌前病變，包括宮頸輕、中、重度異型和宮頸原位癌[4]。經(jīng)過多年臨床深入研究，中醫(yī)藥及中西醫(yī)結(jié)合治療宮頸上皮內(nèi)瘤變總體治愈率高，尤其是對低級別的CIN效果佳；中醫(yī)藥與西藥或者手術(shù)聯(lián)合治療可降低術(shù)后患者不良反應(yīng)的出現(xiàn)率及復(fù)發(fā)率。李瑞珠搜集86例CIN患者進行LEEP，治療組LEEP術(shù)后使用中藥保婦康栓，連用6周，對照組術(shù)后不用藥物。結(jié)果顯示宮頸環(huán)形電刀切除術(shù)（LEEP）聯(lián)合中藥保婦康栓外用可有效促進HPV轉(zhuǎn)陰，抑制HPV病毒，顯著提高總有效率,預(yù)防宮頸癌的發(fā)生[5]。任立瑾研究78例證屬痰濕凝滯型晚期宮頸癌患者，結(jié)果發(fā)現(xiàn)運用溫化痰飲法所擬的苓桂術(shù)甘湯加減在一定程度上可縮小瘤體，延緩疾病進程，顯著改善晚期宮頸癌患者臨床癥狀，提高生活質(zhì)量[6]。

2.2增強放化療的療效，減輕放化療的不良反應(yīng) 盧文等收集200例宮頸癌術(shù)后患者，隨機分組后，均給予體外全盆腔照射放療，治療組同時給予參芪扶正注射液靜脈滴注。結(jié)果表明宮頸癌術(shù)后放療聯(lián)合中藥參芪扶正注射液靜脈滴注可有效改善患者T細胞和NK細胞免疫功能狀態(tài)，協(xié)調(diào)Th1/Th2平衡，增強放療效果，提高術(shù)后放療患者生存質(zhì)量[7]。李瑞玉等搜集120例Ⅱb～Ⅲb期宮頸癌患者，對照組采用單純放化療，觀察組在放化療基礎(chǔ)上聯(lián)合口服中藥制劑（白術(shù)、黃芪、茯苓、丹參、麥門冬、半夏、厚樸、牛黃、蟾酥、桃仁等藥物組成），治療4周后，結(jié)果顯示同步放化療聯(lián)合中藥口服治療晚期宮頸癌，可顯著降低患者焦慮水平，減輕放化療不良反應(yīng)；提高患者遠期生存率，有效減緩腫瘤進程；并能顯著降低復(fù)發(fā)率，臨床療效突出[8]。

2.3抑制腫瘤的復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移 實驗研究發(fā)現(xiàn)，復(fù)方中藥制劑養(yǎng)正消積膠囊中可顯著干預(yù)磷酸肌醇3-激酶/蛋白激酶B（PI3K/AKT）通路，其提取物DME25可抑制腫瘤細胞的黏附和遷移[9]，抑制腫瘤的新生血管生成[10]，有效控制腫瘤病變發(fā)展。劉玉琴等發(fā)現(xiàn)中藥金龍膠囊（從金錢白花蛇、守宮等中提取制備的鮮動物藥）可通過促進腫瘤細胞分化及細胞間通訊抑制腫瘤的復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移[11]。

2.4治療相關(guān)并發(fā)癥 李道成等發(fā)現(xiàn)宮頸癌根治術(shù)后使用平胃散患者的腹脹發(fā)生率顯著低于術(shù)后不服用中藥者，研究結(jié)果表明平胃散可有效促進宮頸癌根治術(shù)后患者胃腸功能的恢復(fù)[12]。薛麗霞通過針刺三陰交、太溪、陽陵泉等穴位,觀察宮頸癌術(shù)后尿潴留的改善情況，發(fā)現(xiàn)中醫(yī)針灸對預(yù)防和治療宮頸癌術(shù)后尿潴留的效果確切，可廣泛應(yīng)用于臨床[13]。

3 中醫(yī)藥在宮頸癌治療中的作用機制

3.1抑制腫瘤細胞生長 商宇紅等發(fā)現(xiàn)中藥保婦康栓（以莪術(shù)油為主要成分）可直接抑制宮頸癌細胞的生長[14]。也有研究表明大蒜素可上調(diào)TRAIL表達，活化Caspase-3、8、9，達到抑制宮頸癌Hela和Caski細胞生長的作用[15]。宋利瓊等探討了莪術(shù)油、莪術(shù)油聯(lián)合α-2b干擾素抑制小鼠宮頸癌細胞的機制，研究表明莪術(shù)油能夠抑制腫瘤的端粒酶蛋白活性，有效抑制宮頸癌細胞生長，誘導(dǎo)宮頸癌細胞凋亡[16]。

3.2誘導(dǎo)腫瘤細胞凋亡 李磊等發(fā)現(xiàn)青蒿烯可通過上調(diào)Fas-L表達，激活死亡受體信號通路，誘導(dǎo)Hela細胞凋亡[17]。熊明華研究發(fā)現(xiàn)人參皂苷Rg3能夠通過下調(diào)Bcl2表達和上調(diào)bax表達來抑制Hela細胞增殖并誘導(dǎo)其凋亡[18]。李毅等發(fā)現(xiàn)不同濃度的天然多酚類化合物白藜蘆醇能將Hela細胞阻滯在S期，其余各期均發(fā)生變化且呈劑量依賴性，從而抑制Hela細胞株增殖，誘導(dǎo)腫瘤細胞凋亡[19]。此外，白花蛇舌草可抑制宮頸癌Hela細胞的增殖分化，誘導(dǎo)其凋亡，作用機制與白花蛇舌草可抑制Ki-67基因表達[20]，使hTERT mRNA表達下降，抑制細胞內(nèi)端粒酶活性有關(guān)[21]。

3.3抑制腫瘤細胞的增殖轉(zhuǎn)移 張培等研究證明氧化苦參堿可通過調(diào)節(jié)AKT信號通路的活性，調(diào)節(jié)基質(zhì)金屬蛋白酶2（MMP-2）表達，來抑制Hela細胞的侵襲轉(zhuǎn)移[22]。余俚瑤等在不同濃度姜黃素作用下的Hela細胞中，發(fā)現(xiàn)p53基因在mRNA水平、蛋白水平和乙?；蕉嫉玫矫黠@上調(diào)，表明姜黃素可抑制Hela細胞增殖[23]。也有研究證實天然黃體酮類化合物槲皮素可通過上調(diào)宮頸癌細胞內(nèi)的活性氧簇（ROS）水平，增強mRNA翻譯過程來促進p53基因的表達，同時還能通過增強p53蛋白的穩(wěn)定性，實現(xiàn)抑制腫瘤細胞增殖的目的[24]。

3.4抑制腫瘤新生血管生成 朱世杰等發(fā)現(xiàn)艾迪注射液（從斑蝥、人參、黃芪、刺五加中提取加工制成）的抑瘤率為45%，觀察組腫瘤的平均血管密度明顯低于對照組和化療組，血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）的蛋白表達水平也有所降低[25]。張晶等研究證明了一定劑量的大黃素可以抑制腫瘤組織缺氧誘導(dǎo)因子1α（HIF-1α）、VEGF信號通路減少宮頸癌組織新生血管生成[26]。

3.5逆轉(zhuǎn)腫瘤多藥耐藥 人參皂苷中Rb1、Rg3等多種單體與抗腫瘤藥物競爭P-gp的結(jié)合位點，抑制其跨膜泵作用，減少化療藥物外排，增加細胞內(nèi)藥物濃度從而達到逆轉(zhuǎn)腫瘤耐藥的作用[27-28]。經(jīng)研究證實川芎嗪能通過鈣拮抗作用，降低谷胱甘肽-S-轉(zhuǎn)移酶活性，影響MDR1表達及P-gp、MRP，抑制抗凋亡基因Bcl2表達等多種途徑發(fā)揮逆轉(zhuǎn)耐藥的作用[29]。

3.6增強免疫細胞活性 胡雅君等發(fā)現(xiàn)宮頸癌患者使用中藥黃芪注射液治療后T-bet mRNA表達明顯升高,并可能通過調(diào)節(jié)輔助性T淋巴細胞Th2/Th1平衡向Th1偏移，實現(xiàn)抗宮頸腫瘤的目的[30]。趙蕊等發(fā)現(xiàn)馬齒莧多糖（POL－P3b）可降低白細胞介素-4（IL-4）和白細胞介素-10（IL-10）水平,促進白細胞介素-2（IL-2）和 γ-干擾素（IFN-γ）的分泌，增強細胞免疫功能，抑制腫瘤組織中吲哚胺2，3-雙加氯酶（IDO）的表達，改善腫瘤的免疫逃逸[31]。

4 結(jié)語和展望

多年來中醫(yī)藥在宮頸癌治療中發(fā)揮了一定的作用，隨著臨床及實驗研究的逐漸深入，不斷涌現(xiàn)出治療宮頸癌的新理論和新觀點。筆者通過查找文獻、收集資料，將一些報道較多、療效較明顯的藥材、中藥復(fù)方對宮頸癌的治療作用及其機制研究進行了綜述?？梢钥闯觯嗅t(yī)藥治療宮頸癌具有優(yōu)勢和特色，中醫(yī)藥可從整體觀念出發(fā)，在宮頸癌前病變、圍手術(shù)期、放化療、復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移等不同階段，辨證施治，臨床療效明顯。對于宮頸癌患者追求一定生活質(zhì)量和延長生命期的需求而言，這種綜合治療顯得尤為重要。但是也存在著以下幾個問題，需要繼續(xù)改善和進步，如：1）中醫(yī)藥對宮頸癌的治療及研究多局限于單味藥物的提取物或其有效成分的研究，缺乏對中藥復(fù)方的整體藥理聯(lián)系和療效機制研究。2）中醫(yī)藥在宮頸癌的治療中缺乏客觀的、量化的臨床療效評價體系。3）中醫(yī)藥治療宮頸癌的實驗研究與臨床應(yīng)用之間缺乏有效溝通，沒有形成統(tǒng)一的治療方案。中醫(yī)藥在抗腫瘤應(yīng)用中如何發(fā)揮自身最大的優(yōu)勢，揚長避短，中西醫(yī)互補，成為以后中醫(yī)藥治療腫瘤的發(fā)展方向。通過積極開展嚴格的大樣本、多中心隨機對照臨床試驗研究，建立中醫(yī)特色的標(biāo)準(zhǔn)化臨床療效評價體系，并運用現(xiàn)代先進的科學(xué)手段對中藥及中藥復(fù)方進行多靶點、多層次系統(tǒng)研究，一定能夠建立更高水平的宮頸癌臨床治療規(guī)范，讓宮頸癌的研究和治療水平上升到更高的層次，造福人類。

[1] 黃熙理,陳智穎,邱 峰.宮頸癌高危因素研究進展[J].福建醫(yī)藥雜志,2015,37(1):125-127.

[2]郭永紅.李光榮教授治療宮頸癌前病變及宮頸癌的經(jīng)驗[J].中華中醫(yī)藥雜志,2013,28(10):2967-2969.

[3] 崔 林.龐泮池教授治療宮頸癌的臨床經(jīng)驗[J].湖南中醫(yī)藥導(dǎo)報,2003,9(11):11-12.

[4] 謝 幸,茍文麗.婦產(chǎn)科學(xué)[M].第8版.北京:人民衛(wèi)生出版社,2013:301-304.

[5] 李瑞珠.宮頸環(huán)形電刀切除術(shù)聯(lián)合中藥治療宮頸上皮內(nèi)瘤變86例臨床研究[J].貴州醫(yī)藥,2014,38(5):403-405．

[6]任立瑾.溫化痰飲法治療痰濕型晚期宮頸癌的臨床觀察[D].哈爾濱:黑龍江中醫(yī)藥大學(xué),2014．

[7] 盧 文,肖 敏,唐麗萍,等.參芪扶正注射液對宮頸癌術(shù)后放療患者細胞免疫功能及生存質(zhì)量的影響[J].現(xiàn)代中西醫(yī)結(jié)合雜志,2016,25(29):3218-3220．

[8] 李瑞玉,呂秀萍.同步放化療聯(lián)合中藥治療局部晚期宮頸癌的臨床療效及其對生活質(zhì)量的影響[J].中國腫瘤臨床與康復(fù),2016,23(7):780-783．

[9] Ye L,Ji K,Frewer N,et al.Impact of Yangzheng Xiaoji on the adhesion and migration of human cancer cells:the role of the AKT signalling pathway[J].Anticancer Res,2012,32(7):2537-2543.

[10]Jiang WG,Ye L,Ji K,et al.Inhibitory effects of Yangzheng Xiaoji on angiogenesis and the role of the focaladhesion kinase pathway[J].Int J Oncol,2012,41(5):1635-1642．

[11]劉玉琴,高 進,李建生.金龍膠囊抗腫瘤復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移的實驗研究[J].北京醫(yī)學(xué),2005,27(9):554-557．

[12]李道成,許麗綿,鄧高丕.平胃散促進宮頸癌根治術(shù)后胃腸功能恢復(fù)的臨床研究[J].新中醫(yī),2008,40(3):20-21.

[13]薛麗霞.針灸治療手術(shù)后并發(fā)癥觀察[J].中醫(yī)臨床研究,2014,6(17):27-28.

[14]商宇紅,白麗霞,魏麗惠,等.中藥保婦康栓對宮頸癌細胞抑制作用的分子機制研究[J].中國婦產(chǎn)科臨床,2003,2(5):336-338.

[15]李民華,王惠蘭,張 敏,等.大蒜素上調(diào)TRAIL表達誘導(dǎo)宮頸癌細胞凋亡機制研究[J].中國實用婦科與產(chǎn)科雜志,2011,27(6):432-435.

[16]宋利瓊,張昌菊.莪術(shù)油聯(lián)合干擾素對小鼠宮頸癌端粒酶活性和細胞凋亡的影響[J].上海中醫(yī)藥雜志,2006,40(7):68-69．

[17]李 磊,姚亞超.青蒿烯對人宮頸癌Hela細胞凋亡的影響及作用機制[J].實用醫(yī)學(xué)雜志,2016,32(9):1384-1387．

[18]熊明華.人參皂苷Rg3對人宮頸癌Hela細胞凋亡及Bc1-2/bax基因mRNA表達的影響[J].中國現(xiàn)代醫(yī)學(xué)雜志,2012,22(3):34-36．

[19]李 毅,盧德趙,金麗麗,等.白藜蘆醇對HeLa細胞蛋白質(zhì)組影響的研究[J].浙江中醫(yī)藥大學(xué)學(xué)報,2013,37(9):1060-1065.

[20]文雪梅,陳 瑛,李 婷,等.白花蛇舌草對宮頸癌細胞增殖、凋亡及Ki-67表達的影響[J].中國老年學(xué)雜志,2017,37(3):561-563.

[21]劉 穎,高 超,蔡曉敏,等.白花蛇舌草對人宮頸癌Hela細胞端粒酶活性及hTERT基因表達的影響[J].腫瘤基礎(chǔ)與臨床,2010,2(2):103-105．

[22]張 培,王海琳,張恒亮,等.苦參堿對宮頸癌SiHa細胞增殖的抑制作用及JAK-STAT信號通路的影響[J].現(xiàn)代腫瘤醫(yī)學(xué),2014,22(8):1790-1793．

[23]余俚瑤,張慶華.姜黃素抑制宮頸癌HeLa細胞增殖的機制[J].腫瘤防治研究,2011,38(8):899-902．

[24]Bishayee K,Ghosh S,Mukherjee A,et al.Quercetin induces cytochrome-c release and ROS accumulation to promote apoptosis and arrest the cell cycle in G2/M,in cervical carcinoma:signal cascade and drug-DNA interaction[J].Cell Prolif,2013,46(2):153-163.

[25]朱世杰,賈立群,李佩文.艾迪注射液抑制腫瘤新生血管生成的實驗研究[J].中國實驗方劑學(xué)雜志,2008,14(11):55-57．

[26]張 晶,胡澤成,陳忠東.大黃素抑制小鼠移植宮頸癌生長及其機制[J].細胞與分子免疫學(xué)雜志,2015,31(3):350-354.

[27]Kim SW,Kwon HY,Chi DW,et al.Reversal of P-glycoprotein-mediated multidrug resistance by ginsenoside Rg(3)[J].Biochem Pharmacol,2003,65(1):75-82．

[28]Zhang J,Lu M,Zhou F,et al.Key role of nuclear factor-KB in the cellular pharmacokinetics of adriamycin in MCF7/ADR cells:the potential mechanism for synergy with 20(S)-ginsenoside Rh2[J].Drug Metab Dispos,2012,40(10):1900-1908．

[29]Zhang Y,Liu X,Zuo T,et al．Tetramethylpyrazine reverses multidrug resistance in breastcancercells through regulating the expression and function of P-glycoprotein[J].Med Oncol,2012,29(2):534-538．

[30]胡雅君,龔世雄,李 力,等.黃芪對宮頸癌外周血單個核細胞T-bet/GATA3表達的影響[J].實用醫(yī)學(xué)雜志,2010,26(23):4419-4421.

[31]趙 蕊,高 旭,紹興月.馬齒莧多糖對荷宮頸癌小鼠免疫刺激活性的研究[J].中國免疫學(xué)雜志,2014,30(10):1344-1368.