復方苦參注射液輔助干預晚期前列腺癌的研究概述及安全性評價

孫彬栩，李小江，張 瑩，賈英杰

（天津中醫(yī)藥大學第一附屬醫(yī)院，天津 300381）

據2017年最新數據顯示[1]，在美國，前列腺癌以161 360例的新發(fā)病例，發(fā)病率仍位居男性惡性腫瘤發(fā)病的第1位，約占男性腫瘤發(fā)病的19%。2017年美國前列腺癌以預計約26 730例的死亡例數，約占8%，位居第3位。在美國有癌癥病史的男性中，前列腺癌的腫瘤幸存者為3 306 760，位居首位[2]。其中，前列腺癌患者的發(fā)病年齡多在40歲以上，70歲以上約64%，中位診斷年齡為66歲，5年的生存率為99%。在我國，前列腺癌的發(fā)病率雖遠遠低于歐美國家，但其發(fā)病曲線在男性惡性腫瘤中增長最快[3]。

前列腺癌的這種較低的死亡率以及較高的5年生存率說明公眾對于早期檢查和治療的認識提高已經開始影響到這種常見癌癥的死亡率。雖然目前，中國也提出了基于PSA的篩查原則，但是在中國仍舊存在大多數的前列腺癌患者初診時便已經出現了遠處轉移，如骨轉移等，多屬晚期。而晚期轉移性前列腺癌患者的一線治療方案仍以內分泌治療為主，但經過中位時間大約18～24個月的內分泌治療，幾乎所有患者都將進展為去勢抵抗性前列腺癌（CRPC），目前現代醫(yī)學的這些治療藥物缺乏在轉移性CRPC患者中的序貫療效數據。

中醫(yī)藥作為一種輔助治療措施，與現代醫(yī)學相比具有不良反應較小、作用層次和靶點多的特點[4]。中藥注射液作為中醫(yī)藥重要劑型之一，將中醫(yī)藥理論與現代生產工藝相結合，具有生物利用度高、療效確切、作用迅速的特點[5]。

筆者通過綜述晚期前列腺癌的治療中運用復方苦參注射液進行臨床干預的療效，評價復方苦參注射液輔助干預前列腺癌治療的研究概況及其應用的安全性分析。

1 臨床療效及應用方面

1.1輔助內分泌治療 于1941年，學者研究[6]發(fā)現前列腺癌存在激素依賴性，通過降低雄激素水平和/或阻斷雄激素受體可以抑制前列腺癌的生長。自此，雄激素去勢治療（ADT），通過抑制睪丸雄激素分泌或抑制雄激素活性治療方法成為了晚期前列腺癌的主要治療手段，具重要意義。晚期前列腺癌患者的治療，圍繞著以內分泌治療為主，多途徑、多手段、多方法的綜合治療，以期達到控制腫瘤細胞數量、改善臨床癥狀及全身狀況、提高生活質量、延長生存時間的治療目的。

在評價中藥復方苦參注射液聯合內分泌治療晚期前列腺癌的臨床療效研究中，高瞻等[7]通過比較內分泌治療加復方苦參注射液與單純內分泌治療在降低PSA、增大最大尿流率、改善前列腺體積、提高KPS評分等幾方面加用復方苦參注射液治療組能更好地降低患者PSA水平、MFR，改善了患者的KPS評分，但其聯合使用的治療效果未影響到前列腺體積的縮小程度。張曉偉[8]為觀察復方苦參注射液聯合氟他胺治療晚期前列腺癌的療效、NK細胞活性和生活質量，結果顯示可降低PSA，提高NK細胞活性，最終起到提高患者免疫功能，改善生活質量的目的。史國軍等[9]學者應用復方苦參注射液聯合內分泌治療晚期前列腺癌25例，觀察其有效性和安全性。研究結果顯示復方苦參注射液聯合間歇內分泌治療晚期前列腺癌在降低PSA、提高機體免疫力、改善生活質量方面均優(yōu)于單純內分泌治療，取得了較好的治療效果。但對于該藥的不良反應還需要進一步監(jiān)測，故對其引起的過敏反應也要足夠重視和及時處理。

復方苦參注射液配合內分泌療法在治療中晚期前列腺癌骨轉移的療效評價的研究中，中藥注射劑的聯合應用可有效提高中晚期前列腺癌骨轉移患者體質量和控制癌性疼痛[10]。

為評價復方苦參注射液聯合應用于全雄激素阻斷的臨床療效，李軍等[11]學者將50例中晚期前列腺癌骨轉移患者隨機分為治療組和對照組各25例，對照組采用單純全雄激素阻斷治療，治療組在對照組的基礎上配合復方苦參注射液治療。于治療結束后，觀察兩組患者PSA、NK細胞活性、疼痛及不良反應發(fā)生情況。該試驗研究結果顯示配合復方苦參注射液可有效提高中晚期前列腺癌骨轉移患者體質量和癌性疼痛的控制。

1.2改善內分泌治療耐藥的作用 如何改善內分泌治療耐藥，延長腫瘤無進展生存期，提高晚期患者生存質量是前列腺癌治療的難點和關鍵[12]。

另一方面，在觀察復方苦參注射液針對局部晚期前列腺癌患者應用內分泌治療耐藥的臨床改善作用中，觀察標準內分泌治療聯合復方苦參注射液治療可提高中位PFS方面，差異具有統(tǒng)計學意義；聯合應用還可以降低疼痛評分，提高卡氏評分?？梢?，具清熱化濕解毒功效的復方苦參注射液可以改善局部前列腺癌內分泌治療耐藥，延長疾病無進展生存期，提高患者的生存質量。

1.3聯合治療CRPC 張曉偉等[14]學者進行2組患者均給予以多西他賽75 mg/m2靜脈滴注，3周為1個療程。治療組同時靜脈滴注復方苦參注射液，14 d為1個療程。在改善患者生活質量方面，復方苦參注射液聯合多西他賽化療治療具有一定的治療優(yōu)勢，并且具有較好的耐受性和安全性,而且有可能延長患者生存期限。

2 實驗研究

針對復方苦參注射液的抑瘤作用的實驗研究較多。其中在人前列腺癌PC-3細胞凋亡方面，學者劉志躍等[15]測定了不同劑量對PC-3細胞生長的調控作用和細胞周期分布的影響。研究結果顯示復方苦參注射液可抑制PC-3細胞增殖,誘導凋亡,改變細胞周期分布,使G0/G1期PC-3細胞比例增高，從而起到抑制PC-3細胞增殖的作用。而在研究復方苦參注射液抑制cyclin E蛋白表達的影響的研究中，通過觀察調控蛋白cyclinE的影響，結果顯示復方苦參注射液可降低cyclinE蛋白的表達，且具有時間和劑量依賴性[16]。

3 安全性評價

目前，中藥注射劑率先開展安全性再評價工作，隨著認識的深入，其他中成藥劑型安全性再評價工作也應得到重視[17]。

在配合抗腫瘤治療放療的應用中，復方苦參注射液在治療放療肺損傷的臨床應用研究中發(fā)現通過中藥注射液的聯合應用可減少放射性肺炎的比率，并且試驗組中55例患者均完成臨床觀察，并未發(fā)現明顯不適和不良反應?？紤]中藥注射液復方苦參注射液的配合應用為放射性肺炎防治的一種高效、低毒副作用、安全的方法[18]。

另一方面，在中藥注射液復方苦參注射液配合化療治療的臨床安全性方面的評價。其在研究中顯示[19]輔助GP方案治療老年晚期非小細胞肺癌，治療后的不良反應，主要表現在白細胞、血小板減少，貧血及消化道反應和乏力方面，其中輕度(Ⅰ-Ⅱ度)不良反應無統(tǒng)計學差異，但聯合應用復方苦參注射液的觀察組治療后的中重度(Ⅲ-Ⅳ度)不良反應發(fā)生率顯著低于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），并且聯合應用組中未見中重度肝腎毒性及神經毒性的發(fā)生?？梢娡ㄟ^合理選擇老年腫瘤患者化學治療的輔助用藥非常重要，而復方苦參注射液的應用合理、安全。

此外，尚有系統(tǒng)評價研究[20]顯示復方苦參注射液輔助治療腫瘤的療效與安全性。其通過計算機檢索臨床試驗資料庫、中國生物醫(yī)學文獻數據庫等數個數據庫中的2012年10月之前的文獻，評價結果顯示，復方苦參注射液輔助放化療治療腫瘤可以顯著降低患者放化療的毒副作用,提高患者耐受性。研究中將消化道反應（惡心、嘔吐和腹瀉）、骨髓抑制白細胞減少、肝損傷等為次要結局指標，研究結果顯示聯合運用復方苦參注射液可以減輕放化療的不良反應，而其臨床應用的安全性也較高。

4 問題與展望

復方苦參注射液的成分有苦參、白土芬等，是復方制劑，雖大量研究證實其具有一定的抗癌、止痛、止血、增強免疫功能的協同增效作用。因此，其作為腫瘤患者臨床治療中的一種有效的輔助藥物,能顯著提高患者治療療效、生活質量和臨床獲益，并且具有一定的改善患者生理、心理以及社會生活等方面具有輔助作用[21]。另一方面，通過復方苦參注射液的安全性評價顯示，其在臨床試驗的研究中，安全可靠。但是，該注射劑仍然需要一定時間、一定范圍內的臨床安全性集中監(jiān)測才能客觀的對其安全性進行系統(tǒng)評價。

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