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    胰高血糖素樣肽—1及其受體激動劑治療2型糖尿病的研究進展

    2018-01-24 17:47閆文茹孫李丹
    科技視界 2017年32期
    關鍵詞:高血糖素殘基激動劑

    閆文茹+孫李丹

    【摘 要】胰高血糖素樣肽-1(Glucagon-like peptide-1, GLP-1)是小腸L細胞分泌的一種內源性活性多肽,以葡萄糖依賴的方式促進胰島素分泌,具有降低血糖作用。與口服糖尿病治療藥物相比,GLP-1優(yōu)點突出:控制血糖效果良好,可避免低血糖的發(fā)生、保護胰島β細胞功能等。因此,以GLP-1為研究對象,開發(fā)糖尿病治療藥物具有良好的前景。本文就筆者在長效多肽GLP-1受體激動劑的研究過程中就胰高血糖素樣肽-1及其受體激動劑治療2型糖尿病的研究進展進行了闡述,為后續(xù)的進一步開發(fā)研究提供了思路。

    【關鍵詞】2型糖尿??;胰高血糖素樣肽-1;GLP-1受體激動劑

    中圖分類號: R587.1 文獻標識碼: A 文章編號: 2095-2457(2017)32-0009-004

    【Abstract】Glucagon-like peptide-1 (GLP-1) is an endogenous active peptide secreted by small intestine L cells and promotes insulin secretion in a glucose-dependent manner with a hypoglycemic effect. Compared with oral diabetes treatment, GLP-1 has the following advantages: good blood sugar control, avoidance of hypoglycemia, protection of pancreatic β-cell function and etc. Therefore, taking GLP-1 as the research object, development of diabetes therapeutic drugs has a good prospect. In this paper, the authors have described the process of research on glucagon-like peptide-1 and its receptor agonist for the treatment of type 2 diabetes mellitus for further follow-up study.

    【Key words】Type 2 diabetes mellitus; Glucagon-like peptide-1; GLP-1 receptor agonist

    0 前言

    隨著經濟的發(fā)展和生活方式的改變,肥胖、高脂血癥和糖尿病等代謝疾病的發(fā)病率逐年升高,尤其是糖尿病,隨著病程的進展,胰島β細胞功能出現(xiàn)損傷直至凋亡,嚴重危害人類的健康?,F(xiàn)有的口服糖尿病藥物雖然可以控制血糖,但是存在低血糖風險,副作用較多,且無法逆轉糖尿病的病因,對于胰島β細胞的生長、分化和增殖無明顯作用,因此,尋找安全降糖且可逆轉病因的藥物是目前研究的熱點。

    胰高血糖素樣肽-1(Glucagon-like peptide-1, GLP-1)是小腸L細胞分泌的一種內源性活性多肽,以葡萄糖依賴的方式促進胰島素分泌,具有降低血糖作用。與口服糖尿病治療藥物相比,GLP-1優(yōu)點突出:控制血糖效果良好,可避免低血糖的發(fā)生、保護胰島β細胞功能并促進其增殖、減緩胃排空、抑制食欲等[1]。因此,以GLP-1為研究對象,開發(fā)糖尿病治療藥物具有良好的前景。

    1 GLP-1的結構以及生理效應

    1.1 GLP-1的結構

    GLP-1的發(fā)現(xiàn)源于1983年Mclntyre對胰高血糖素原(proglucagon,PG)基因的序列分析[56]。胰高血糖素原基因位于2號染色體長臂,由6個外顯子和5個內含子組成,外顯子分別編碼不同的功能區(qū)域,主要在胰腺和小腸中表達[2]。PG由160個氨基酸組成,可在胰腺和腸道中裂解,生成不同產物。PG在胰腺α細胞中的主要裂解產物為:胰高血糖素(glucagon:PG33-61)、腸高血糖素相關胰多肽(GRPP,PG1-30)、主要PG片段(MPGF,PG72-158)以及無活性的GLP-1(1-36)。PG在回腸、結腸和直腸L細胞中的主要裂解產物為:腸高血糖素(Glicentin:PG1-69)、胃泌酸調節(jié)素(Oxyntomodulin:PG33-69)、GLP-1(1-37)-OH(PG72-108)、胰高血糖素樣肽-2(GLP-2:PG126-158)和插入肽-2(IP-2:PG111-123)。無活性肽鏈GLP-1(1-37)-OH經酶解,切除N端6肽轉化為GLP-1(7-37)-OH后則具有較高的生理活性,GLP-1(7-37)-OH的氨基酸序列為HAEGTFTSDVSSYLEGQAAKEFIAWLVKGRG-OH,C末端酰胺化后生成HAEGTFTSDVSSYLEGQAAKEFIAWLVKGR-NH2。人體內GLP-1主要形式為GLP-1(7-36)-NH2,約占80%,而 GLP-1(7-37)-OH約占20%,兩者具有相同的生理功能[3]。

    GLP-1的各項生理作用主要通過激動GLP-1受體而發(fā)揮。GLP-1受體屬于B族G蛋白偶聯(lián)受體,由463個氨基酸組成,含有7α螺旋跨膜結構(TM1-TM7),胞外環(huán)(EC1, EC2, EC3),胞內環(huán)(IC1, IC2, IC3),N端胞外區(qū)和C端胞內區(qū)。GLP-1受體的N端位于細胞外,具有3個保守的二硫橋鍵,可與配體結合,C端位于細胞內,可與偶聯(lián)的G蛋白作用來傳導信號[4]。

    GLP-1與受體結合時,GLP-1的C端與受體的N端首先發(fā)生相互作用,接著與包括跨膜螺旋和回環(huán)結構在內的受體中心域相互作用,進而激活受體并傳導信號。在GLP-1與受體的結合過程中,GLP-1 N端的His7殘基可與受體區(qū)域EC2的Asn302產生作用,GLP-1的Thr13殘基可與TM2和EC1產生相互作用[5]。此外,還有研究表明GLP-1N端的His7殘基還可與受體跨膜螺旋細胞外區(qū)域的Asp198殘基發(fā)生氫鍵相互作用。GLP-1的Phe12殘基可與受體7個跨膜螺旋腔體內的殘基發(fā)生疏水作用,GLP-1的Tyr19殘基可與與受體的Lys288和Arg227殘基發(fā)生靜電相互作用,GLP-1的Phe28,Ile29和Leu32殘基可與受體的Trp39發(fā)生疏水作用。此外,GLP-1的Gly10、Asp15、Glu21、Gln23和Ala24殘基可穩(wěn)定結合構象[6-7]。endprint

    1.2 GLP-1的生理效應

    GLP-1分泌主要依賴于葡萄糖,同時對食物的消化也存在響應,這可能與食物中的脂肪和蛋白與葡萄糖具有協(xié)同作用相關[8]。近期研究表明,L細胞和GLUTag細胞在葡萄糖作用下,K+通道抑制,SGLT-1轉運體活化而出現(xiàn)去極化,甜味受體(T1R2/T1R3)、Gq和PLC激活,刺激GLP-1的分泌[9]。食物中的游離脂肪酸可作用于GPR43、GPR119 、GPR120和FFAR受體[10],蛋白質可通過Ca2+傳感受體(CaSR)或者多肽轉運體PepT1[11],引起細胞內的cAMP和Ca2+升高,進而介導GLP-1分泌[12]。

    GLP-1最明顯直觀的生理效應就是在高血糖環(huán)境下,促進胰島素的釋放,抑制胰高血糖素的生成,從而降低血糖[13]。此外,GLP-1還具有降血糖的附加效應,包括提高中樞神經系統(tǒng)對飽腹感的感應[14],從而減少患者的攝食量;增加骨骼肌和肝臟對葡萄糖的攝取[15],生成糖原儲存能量,從而加快葡萄糖的利用;增加脂肪細胞對葡萄糖的作用,加快脂肪分解[16]。

    除了可血糖依賴性地促胰島素分泌外,GLP-1最吸引關注的優(yōu)點是可通過促進細胞再生并抑制細胞凋亡來增加β細胞數(shù)量[17]。GLP-1受體激動活化后,細胞內cAMP水平升高,通過PKA依賴的信號通路,增加胰島素基因轉錄與合成,阻止β細胞凋亡,同時激活cAMP依賴的蛋白激酶A和磷酸化酶,刺激胰島素基因的轉錄和翻譯,進而刺激β細胞的增值和分化。另外,GLP-1可激活GLUT2轉運蛋白和葡萄糖激酶,從而增加β細胞對葡萄糖的敏感性;激活PKA和PI3激酶等一系列的信號激酶,增加β細胞的活性;通過CREB促進胰島素受體底物2(IRS-2)表達,進而激活PI3-激酶/Akt/PKB信號通路,實現(xiàn)促進β細胞增殖的作用[18]。

    近期研究表明,GLP-1對心血管系統(tǒng)的具有一定保護作用,GLP-1受體激動劑可激活Epac2來促進動脈ANP的分泌。ANP可介導GC-A/cGMP信號通路,增加內皮細胞通透性,引起血管平滑肌舒張,增強鈉排泄和抑制腎臟鈉離子重吸收來降低血壓,激活脂肪細胞脂解和能量消耗來改善代謝平衡[19]。為了確認該激動劑通過GLP-1受體發(fā)揮降血壓效果,研究人員還在GLP-1受體基因敲除的小鼠上進行研究,結果表明,GLP-1受體激動劑不能降低基因敲除小鼠的血壓,而對野生型小鼠的血壓具有一定的控制效果。由于GLP-1受體激動劑無血管擴張劑乙酰膽堿作用,也無一氧化氮信號傳導,表明該類藥物可通過舒緩血管平滑肌來實現(xiàn)降壓效果[20]。

    2 GLP-1受體激動劑

    與現(xiàn)有的口服糖尿病治療藥物相比,GLP-1以葡萄糖依賴的方式促進胰島素分泌,具有避免低血糖和促進β細胞增殖等突出優(yōu)點[21-22]。但是,GLP-1易被血漿蛋白酶生物降解并且經腎臟快速濾過代謝,生物半衰期極短,臨床應用受限[23]。近年來,研究人員基于天然GLP-1進行了降糖藥物的廣泛研究和開發(fā),研究方向主要分為抑制GLP-1主要代謝酶DPP IV的小分子抑制劑和GLP-1受體激動劑。DPP IV抑制劑可以單獨使用,也可以聯(lián)合用藥,用于降低空腹和餐后血糖值,低血糖風險小,體重增加少。到目前為止,已經開發(fā)了多種DPP IV抑制劑,包括西他列汀、沙克列汀、維格列汀和利拉列汀等。GLP-1受體激動劑主要可分為多肽和小分子GLP-1受體激動劑[24]。

    2.1 多肽類GLP-1受體激動劑

    目前, GLP-1受體激動劑的主要長效化策略包括[1]:(1)對N端酶切位點進行氨基酸替換修飾,抵抗DPP IV的降解,典型代表如艾塞納肽(exenatide)和利西拉來(lixisenatide)。然而,由于腎臟快速濾過消除作用,該策略延長GLP-1半衰期的效果較為有限[25]。此外,艾塞納肽和利西拉來常見惡心和嘔吐等副作用[1](2)利用蛋白長效化系統(tǒng),促進GLP-1多肽與白蛋白的非共價結合或者將多肽與白蛋白直接融合,如利拉魯肽(liraglutide)、阿必魯肽(albiglutide)、CJC-1131和CJC-1134。杜拉魯肽(dulaglutide)也采用相似的策略,將多肽與IgG的Fc片段融合。該方法不但可以防止DPP IV的降解,而且由于復合物分子量較大,可阻止腎臟快速濾過消除。利拉魯肽的半衰期約為11~13h,每日給藥一次,阿必魯肽、杜拉魯肽、CJC-1131和CJC-1134半衰期均長達5-10天。臨床研究表明,糖尿病患者接受上述長效化GLP-1受體激動劑長期治療后,血糖控制較好,糖化血紅蛋白數(shù)值降低,平均體重也減輕,但是部分患者會出現(xiàn)惡心等胃腸道副作用,其中CJC-1131由于給藥劑量大且副作用較多,其臨床研究已經終止,此外,阿必魯肽易在注射部位產生局部皮膚反應,杜拉魯肽治療后可能導致心率增加等問題(3)將GLP-1與鋅離子等促進多肽聚集的離子同時使用,從而延緩皮下組織吸收,如他司魯肽(taspoglutide)[26],但其存在嚴重的超敏反應和胃腸道不良反應,已于2010年停止臨床研究[27]。(4)采用藥劑學手段,將GLP-1制成微球,從而延緩皮下的吸收及釋放,如exenatide-LAR[28],皮下注射后,微球體的破裂,exenatide從微球中擴散,達到緩釋效果,人體半衰期約為5~6天,臨床研究表明,糖尿病患者使用exenatide-LAR治療后,平均糖化血紅蛋白下降,盡管血糖控制較好,但是同樣出現(xiàn)惡心和嘔吐等胃腸道不良反應,皮下注射部位會產生紅疹、囊腫或瘙癢等皮膚反應,心率輕微增加[29]。(5)結合白蛋白長效化系統(tǒng)和藥劑手段,semaglutide是在利拉魯肽的基礎上進行了結構改造,Ala8替換為Aib8,Lys34替換為Arg34,同時在26位的Lys上通過連接臂綴合了末端為羧基的18C脂肪酸,可增強白蛋白結合能力和降低腎清除率,結合藥劑輔料的作用,其半衰期可達120h[30]。此外,Novo Nordisk制藥公司還以semaglutide為活性成分,采用藥劑學手段,進行口服給藥研究,盡管達到了臨床研究指標,但是高達40mg的給藥劑量仍不有利于該劑型的發(fā)展[31]。endprint

    采用上述不同的多肽修飾策略,研究人員開發(fā)的多種產品部分已上市或正處于臨床研究階段(Table 1)。根據(jù)作用時間的長短,可將其分為短效激動劑和長效激動劑。短效GLP-1受體激動劑的特點是血藥濃度波動幅度較大,長效GLP-1受體激動劑在該方面優(yōu)于短效激動劑,給藥期間血藥濃度較為穩(wěn)定,能更有效地控制血糖。

    3.2 小分子GLP-1受體激動劑[32]

    除了對天然GLP-1進行結構改造與優(yōu)化得到長效化GLP-1受體激動劑外,研究人員還著手開發(fā)了對GLP-1受體具有激動作用的非肽類激動劑,結構如Figure1所示,盡管該類藥物的受體激動活性較低,但是小分子可以口服,克服了目前多肽類藥物需要注射給藥的順應性問題,因此,小分子GLP-1受體激動劑具有很大的開發(fā)潛力[33]。2007年,Knudsen等人對50萬個化合物進行篩選,發(fā)現(xiàn)化合物1是GLP-1受體的選擇性變構激活劑,在正常小鼠體內,該衍生物的促進胰島素分泌作用具有血糖依賴性,而對GLP-1受體敲除小鼠體則無明顯作用[34]。Sloop等人基于嘧啶環(huán)設計了GLP-1受體激動劑2,該衍生物可激動GLP-1受體,改變cAMP水平,從而血糖依賴性地刺激胰島素分泌,盡管親和力仍較低[35]。Gong等人對1000種雜環(huán)小分子進行篩選后發(fā)現(xiàn)咪唑吡啶類衍生物3和4在過表達GLP-1受體的HEK293細胞上具有較高活性[36]。Sexton等人設計了檞皮素樣黃酮類衍生物5,其對GLP-1受體具有正向變構調節(jié)作用,在高活性激動劑GLP-1和Ex-4的誘導下選擇性調節(jié)Ca2+反應而不改變cAMP信號[37]。Chen等人對5000個衍生物進行篩選,發(fā)現(xiàn)取代的環(huán)丁烷衍生物6具有未變構激動活性,盡管親和力和活性均不如人意[38]。Dong-A制藥的研究人員設計合成了2-硫喹啉衍生物7,該衍生物具有GLP-1受體激動活性,EC50值與早期研究相比明顯提高,此外,在小鼠靜脈注射糖耐量實驗中,口服給藥7可刺激胰島素分泌并具有血糖依賴性。Ahn等人模仿螺旋小分子,通過合理設計構建了GLP-1模擬分子,開發(fā)了一系列構象限制型GLP-1類似物。采用tris-苯甲酰胺螺旋模擬(如SH3)GLP-1螺旋片段,設計合成得到的GLP-1多肽模擬物8表現(xiàn)出一定的親和力和受體激動活性,EC50為130nM[32]。

    3 討論

    盡管目前已有多個GLP-1類藥物上市,多個候選藥物正在進行臨床研究,但是它們仍分別存在一些不足。使用氨基酸置換或者化學小分子綴合的衍生物中,利拉魯肽體內半衰期最長,需要每天注射一次,依從性較差。融合人血清白蛋白或者借助藥劑學手段實現(xiàn)長效化的GLP-1類衍生物,半衰期顯著延長,但其受體激動活性明顯下降,給藥劑量較大,易出現(xiàn)副反應。小分子GLP-1受體激動劑可以口服,但其降糖效果較差且非特異于GLP-1受體,目前尚無小分子GLP-1受體激動劑的臨床研究報道。因此,針對以上不足,筆者認為,可對改構GLP-1和Ex-4衍生物進行小分子綴合修飾,設計并合成新型長效化綴合多肽,以期篩選出降糖活性和長效化作用俱佳的GLP-1受體激動劑。

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