• <tr id="yyy80"></tr>
  • <sup id="yyy80"></sup>
  • <tfoot id="yyy80"><noscript id="yyy80"></noscript></tfoot>
  • 99热精品在线国产_美女午夜性视频免费_国产精品国产高清国产av_av欧美777_自拍偷自拍亚洲精品老妇_亚洲熟女精品中文字幕_www日本黄色视频网_国产精品野战在线观看 ?

    胰高血糖素樣肽—1及其受體激動劑治療2型糖尿病的研究進展

    2018-01-24 17:47閆文茹孫李丹
    科技視界 2017年32期
    關鍵詞:高血糖素殘基激動劑

    閆文茹+孫李丹

    【摘 要】胰高血糖素樣肽-1(Glucagon-like peptide-1, GLP-1)是小腸L細胞分泌的一種內源性活性多肽,以葡萄糖依賴的方式促進胰島素分泌,具有降低血糖作用。與口服糖尿病治療藥物相比,GLP-1優(yōu)點突出:控制血糖效果良好,可避免低血糖的發(fā)生、保護胰島β細胞功能等。因此,以GLP-1為研究對象,開發(fā)糖尿病治療藥物具有良好的前景。本文就筆者在長效多肽GLP-1受體激動劑的研究過程中就胰高血糖素樣肽-1及其受體激動劑治療2型糖尿病的研究進展進行了闡述,為后續(xù)的進一步開發(fā)研究提供了思路。

    【關鍵詞】2型糖尿??;胰高血糖素樣肽-1;GLP-1受體激動劑

    中圖分類號: R587.1 文獻標識碼: A 文章編號: 2095-2457(2017)32-0009-004

    【Abstract】Glucagon-like peptide-1 (GLP-1) is an endogenous active peptide secreted by small intestine L cells and promotes insulin secretion in a glucose-dependent manner with a hypoglycemic effect. Compared with oral diabetes treatment, GLP-1 has the following advantages: good blood sugar control, avoidance of hypoglycemia, protection of pancreatic β-cell function and etc. Therefore, taking GLP-1 as the research object, development of diabetes therapeutic drugs has a good prospect. In this paper, the authors have described the process of research on glucagon-like peptide-1 and its receptor agonist for the treatment of type 2 diabetes mellitus for further follow-up study.

    【Key words】Type 2 diabetes mellitus; Glucagon-like peptide-1; GLP-1 receptor agonist

    0 前言

    隨著經濟的發(fā)展和生活方式的改變,肥胖、高脂血癥和糖尿病等代謝疾病的發(fā)病率逐年升高,尤其是糖尿病,隨著病程的進展,胰島β細胞功能出現(xiàn)損傷直至凋亡,嚴重危害人類的健康?,F(xiàn)有的口服糖尿病藥物雖然可以控制血糖,但是存在低血糖風險,副作用較多,且無法逆轉糖尿病的病因,對于胰島β細胞的生長、分化和增殖無明顯作用,因此,尋找安全降糖且可逆轉病因的藥物是目前研究的熱點。

    胰高血糖素樣肽-1(Glucagon-like peptide-1, GLP-1)是小腸L細胞分泌的一種內源性活性多肽,以葡萄糖依賴的方式促進胰島素分泌,具有降低血糖作用。與口服糖尿病治療藥物相比,GLP-1優(yōu)點突出:控制血糖效果良好,可避免低血糖的發(fā)生、保護胰島β細胞功能并促進其增殖、減緩胃排空、抑制食欲等[1]。因此,以GLP-1為研究對象,開發(fā)糖尿病治療藥物具有良好的前景。

    1 GLP-1的結構以及生理效應

    1.1 GLP-1的結構

    GLP-1的發(fā)現(xiàn)源于1983年Mclntyre對胰高血糖素原(proglucagon,PG)基因的序列分析[56]。胰高血糖素原基因位于2號染色體長臂,由6個外顯子和5個內含子組成,外顯子分別編碼不同的功能區(qū)域,主要在胰腺和小腸中表達[2]。PG由160個氨基酸組成,可在胰腺和腸道中裂解,生成不同產物。PG在胰腺α細胞中的主要裂解產物為:胰高血糖素(glucagon:PG33-61)、腸高血糖素相關胰多肽(GRPP,PG1-30)、主要PG片段(MPGF,PG72-158)以及無活性的GLP-1(1-36)。PG在回腸、結腸和直腸L細胞中的主要裂解產物為:腸高血糖素(Glicentin:PG1-69)、胃泌酸調節(jié)素(Oxyntomodulin:PG33-69)、GLP-1(1-37)-OH(PG72-108)、胰高血糖素樣肽-2(GLP-2:PG126-158)和插入肽-2(IP-2:PG111-123)。無活性肽鏈GLP-1(1-37)-OH經酶解,切除N端6肽轉化為GLP-1(7-37)-OH后則具有較高的生理活性,GLP-1(7-37)-OH的氨基酸序列為HAEGTFTSDVSSYLEGQAAKEFIAWLVKGRG-OH,C末端酰胺化后生成HAEGTFTSDVSSYLEGQAAKEFIAWLVKGR-NH2。人體內GLP-1主要形式為GLP-1(7-36)-NH2,約占80%,而 GLP-1(7-37)-OH約占20%,兩者具有相同的生理功能[3]。

    GLP-1的各項生理作用主要通過激動GLP-1受體而發(fā)揮。GLP-1受體屬于B族G蛋白偶聯(lián)受體,由463個氨基酸組成,含有7α螺旋跨膜結構(TM1-TM7),胞外環(huán)(EC1, EC2, EC3),胞內環(huán)(IC1, IC2, IC3),N端胞外區(qū)和C端胞內區(qū)。GLP-1受體的N端位于細胞外,具有3個保守的二硫橋鍵,可與配體結合,C端位于細胞內,可與偶聯(lián)的G蛋白作用來傳導信號[4]。

    GLP-1與受體結合時,GLP-1的C端與受體的N端首先發(fā)生相互作用,接著與包括跨膜螺旋和回環(huán)結構在內的受體中心域相互作用,進而激活受體并傳導信號。在GLP-1與受體的結合過程中,GLP-1 N端的His7殘基可與受體區(qū)域EC2的Asn302產生作用,GLP-1的Thr13殘基可與TM2和EC1產生相互作用[5]。此外,還有研究表明GLP-1N端的His7殘基還可與受體跨膜螺旋細胞外區(qū)域的Asp198殘基發(fā)生氫鍵相互作用。GLP-1的Phe12殘基可與受體7個跨膜螺旋腔體內的殘基發(fā)生疏水作用,GLP-1的Tyr19殘基可與與受體的Lys288和Arg227殘基發(fā)生靜電相互作用,GLP-1的Phe28,Ile29和Leu32殘基可與受體的Trp39發(fā)生疏水作用。此外,GLP-1的Gly10、Asp15、Glu21、Gln23和Ala24殘基可穩(wěn)定結合構象[6-7]。endprint

    1.2 GLP-1的生理效應

    GLP-1分泌主要依賴于葡萄糖,同時對食物的消化也存在響應,這可能與食物中的脂肪和蛋白與葡萄糖具有協(xié)同作用相關[8]。近期研究表明,L細胞和GLUTag細胞在葡萄糖作用下,K+通道抑制,SGLT-1轉運體活化而出現(xiàn)去極化,甜味受體(T1R2/T1R3)、Gq和PLC激活,刺激GLP-1的分泌[9]。食物中的游離脂肪酸可作用于GPR43、GPR119 、GPR120和FFAR受體[10],蛋白質可通過Ca2+傳感受體(CaSR)或者多肽轉運體PepT1[11],引起細胞內的cAMP和Ca2+升高,進而介導GLP-1分泌[12]。

    GLP-1最明顯直觀的生理效應就是在高血糖環(huán)境下,促進胰島素的釋放,抑制胰高血糖素的生成,從而降低血糖[13]。此外,GLP-1還具有降血糖的附加效應,包括提高中樞神經系統(tǒng)對飽腹感的感應[14],從而減少患者的攝食量;增加骨骼肌和肝臟對葡萄糖的攝取[15],生成糖原儲存能量,從而加快葡萄糖的利用;增加脂肪細胞對葡萄糖的作用,加快脂肪分解[16]。

    除了可血糖依賴性地促胰島素分泌外,GLP-1最吸引關注的優(yōu)點是可通過促進細胞再生并抑制細胞凋亡來增加β細胞數(shù)量[17]。GLP-1受體激動活化后,細胞內cAMP水平升高,通過PKA依賴的信號通路,增加胰島素基因轉錄與合成,阻止β細胞凋亡,同時激活cAMP依賴的蛋白激酶A和磷酸化酶,刺激胰島素基因的轉錄和翻譯,進而刺激β細胞的增值和分化。另外,GLP-1可激活GLUT2轉運蛋白和葡萄糖激酶,從而增加β細胞對葡萄糖的敏感性;激活PKA和PI3激酶等一系列的信號激酶,增加β細胞的活性;通過CREB促進胰島素受體底物2(IRS-2)表達,進而激活PI3-激酶/Akt/PKB信號通路,實現(xiàn)促進β細胞增殖的作用[18]。

    近期研究表明,GLP-1對心血管系統(tǒng)的具有一定保護作用,GLP-1受體激動劑可激活Epac2來促進動脈ANP的分泌。ANP可介導GC-A/cGMP信號通路,增加內皮細胞通透性,引起血管平滑肌舒張,增強鈉排泄和抑制腎臟鈉離子重吸收來降低血壓,激活脂肪細胞脂解和能量消耗來改善代謝平衡[19]。為了確認該激動劑通過GLP-1受體發(fā)揮降血壓效果,研究人員還在GLP-1受體基因敲除的小鼠上進行研究,結果表明,GLP-1受體激動劑不能降低基因敲除小鼠的血壓,而對野生型小鼠的血壓具有一定的控制效果。由于GLP-1受體激動劑無血管擴張劑乙酰膽堿作用,也無一氧化氮信號傳導,表明該類藥物可通過舒緩血管平滑肌來實現(xiàn)降壓效果[20]。

    2 GLP-1受體激動劑

    與現(xiàn)有的口服糖尿病治療藥物相比,GLP-1以葡萄糖依賴的方式促進胰島素分泌,具有避免低血糖和促進β細胞增殖等突出優(yōu)點[21-22]。但是,GLP-1易被血漿蛋白酶生物降解并且經腎臟快速濾過代謝,生物半衰期極短,臨床應用受限[23]。近年來,研究人員基于天然GLP-1進行了降糖藥物的廣泛研究和開發(fā),研究方向主要分為抑制GLP-1主要代謝酶DPP IV的小分子抑制劑和GLP-1受體激動劑。DPP IV抑制劑可以單獨使用,也可以聯(lián)合用藥,用于降低空腹和餐后血糖值,低血糖風險小,體重增加少。到目前為止,已經開發(fā)了多種DPP IV抑制劑,包括西他列汀、沙克列汀、維格列汀和利拉列汀等。GLP-1受體激動劑主要可分為多肽和小分子GLP-1受體激動劑[24]。

    2.1 多肽類GLP-1受體激動劑

    目前, GLP-1受體激動劑的主要長效化策略包括[1]:(1)對N端酶切位點進行氨基酸替換修飾,抵抗DPP IV的降解,典型代表如艾塞納肽(exenatide)和利西拉來(lixisenatide)。然而,由于腎臟快速濾過消除作用,該策略延長GLP-1半衰期的效果較為有限[25]。此外,艾塞納肽和利西拉來常見惡心和嘔吐等副作用[1](2)利用蛋白長效化系統(tǒng),促進GLP-1多肽與白蛋白的非共價結合或者將多肽與白蛋白直接融合,如利拉魯肽(liraglutide)、阿必魯肽(albiglutide)、CJC-1131和CJC-1134。杜拉魯肽(dulaglutide)也采用相似的策略,將多肽與IgG的Fc片段融合。該方法不但可以防止DPP IV的降解,而且由于復合物分子量較大,可阻止腎臟快速濾過消除。利拉魯肽的半衰期約為11~13h,每日給藥一次,阿必魯肽、杜拉魯肽、CJC-1131和CJC-1134半衰期均長達5-10天。臨床研究表明,糖尿病患者接受上述長效化GLP-1受體激動劑長期治療后,血糖控制較好,糖化血紅蛋白數(shù)值降低,平均體重也減輕,但是部分患者會出現(xiàn)惡心等胃腸道副作用,其中CJC-1131由于給藥劑量大且副作用較多,其臨床研究已經終止,此外,阿必魯肽易在注射部位產生局部皮膚反應,杜拉魯肽治療后可能導致心率增加等問題(3)將GLP-1與鋅離子等促進多肽聚集的離子同時使用,從而延緩皮下組織吸收,如他司魯肽(taspoglutide)[26],但其存在嚴重的超敏反應和胃腸道不良反應,已于2010年停止臨床研究[27]。(4)采用藥劑學手段,將GLP-1制成微球,從而延緩皮下的吸收及釋放,如exenatide-LAR[28],皮下注射后,微球體的破裂,exenatide從微球中擴散,達到緩釋效果,人體半衰期約為5~6天,臨床研究表明,糖尿病患者使用exenatide-LAR治療后,平均糖化血紅蛋白下降,盡管血糖控制較好,但是同樣出現(xiàn)惡心和嘔吐等胃腸道不良反應,皮下注射部位會產生紅疹、囊腫或瘙癢等皮膚反應,心率輕微增加[29]。(5)結合白蛋白長效化系統(tǒng)和藥劑手段,semaglutide是在利拉魯肽的基礎上進行了結構改造,Ala8替換為Aib8,Lys34替換為Arg34,同時在26位的Lys上通過連接臂綴合了末端為羧基的18C脂肪酸,可增強白蛋白結合能力和降低腎清除率,結合藥劑輔料的作用,其半衰期可達120h[30]。此外,Novo Nordisk制藥公司還以semaglutide為活性成分,采用藥劑學手段,進行口服給藥研究,盡管達到了臨床研究指標,但是高達40mg的給藥劑量仍不有利于該劑型的發(fā)展[31]。endprint

    采用上述不同的多肽修飾策略,研究人員開發(fā)的多種產品部分已上市或正處于臨床研究階段(Table 1)。根據(jù)作用時間的長短,可將其分為短效激動劑和長效激動劑。短效GLP-1受體激動劑的特點是血藥濃度波動幅度較大,長效GLP-1受體激動劑在該方面優(yōu)于短效激動劑,給藥期間血藥濃度較為穩(wěn)定,能更有效地控制血糖。

    3.2 小分子GLP-1受體激動劑[32]

    除了對天然GLP-1進行結構改造與優(yōu)化得到長效化GLP-1受體激動劑外,研究人員還著手開發(fā)了對GLP-1受體具有激動作用的非肽類激動劑,結構如Figure1所示,盡管該類藥物的受體激動活性較低,但是小分子可以口服,克服了目前多肽類藥物需要注射給藥的順應性問題,因此,小分子GLP-1受體激動劑具有很大的開發(fā)潛力[33]。2007年,Knudsen等人對50萬個化合物進行篩選,發(fā)現(xiàn)化合物1是GLP-1受體的選擇性變構激活劑,在正常小鼠體內,該衍生物的促進胰島素分泌作用具有血糖依賴性,而對GLP-1受體敲除小鼠體則無明顯作用[34]。Sloop等人基于嘧啶環(huán)設計了GLP-1受體激動劑2,該衍生物可激動GLP-1受體,改變cAMP水平,從而血糖依賴性地刺激胰島素分泌,盡管親和力仍較低[35]。Gong等人對1000種雜環(huán)小分子進行篩選后發(fā)現(xiàn)咪唑吡啶類衍生物3和4在過表達GLP-1受體的HEK293細胞上具有較高活性[36]。Sexton等人設計了檞皮素樣黃酮類衍生物5,其對GLP-1受體具有正向變構調節(jié)作用,在高活性激動劑GLP-1和Ex-4的誘導下選擇性調節(jié)Ca2+反應而不改變cAMP信號[37]。Chen等人對5000個衍生物進行篩選,發(fā)現(xiàn)取代的環(huán)丁烷衍生物6具有未變構激動活性,盡管親和力和活性均不如人意[38]。Dong-A制藥的研究人員設計合成了2-硫喹啉衍生物7,該衍生物具有GLP-1受體激動活性,EC50值與早期研究相比明顯提高,此外,在小鼠靜脈注射糖耐量實驗中,口服給藥7可刺激胰島素分泌并具有血糖依賴性。Ahn等人模仿螺旋小分子,通過合理設計構建了GLP-1模擬分子,開發(fā)了一系列構象限制型GLP-1類似物。采用tris-苯甲酰胺螺旋模擬(如SH3)GLP-1螺旋片段,設計合成得到的GLP-1多肽模擬物8表現(xiàn)出一定的親和力和受體激動活性,EC50為130nM[32]。

    3 討論

    盡管目前已有多個GLP-1類藥物上市,多個候選藥物正在進行臨床研究,但是它們仍分別存在一些不足。使用氨基酸置換或者化學小分子綴合的衍生物中,利拉魯肽體內半衰期最長,需要每天注射一次,依從性較差。融合人血清白蛋白或者借助藥劑學手段實現(xiàn)長效化的GLP-1類衍生物,半衰期顯著延長,但其受體激動活性明顯下降,給藥劑量較大,易出現(xiàn)副反應。小分子GLP-1受體激動劑可以口服,但其降糖效果較差且非特異于GLP-1受體,目前尚無小分子GLP-1受體激動劑的臨床研究報道。因此,針對以上不足,筆者認為,可對改構GLP-1和Ex-4衍生物進行小分子綴合修飾,設計并合成新型長效化綴合多肽,以期篩選出降糖活性和長效化作用俱佳的GLP-1受體激動劑。

    【參考文獻】

    [1]MEIER J J.GLP-1 receptor agonists for individualized treatment of type 2 diabetes mellitus[J].Nature reviews Endocrinology,2012,8(12):728-42.

    [2]DRUCKER D J, NAUCK M A. The incretin system: glucagon-like peptide-1 receptor agonists and dipeptidyl peptidase-4 inhibitors in type 2 diabetes [J]. Lancet, 2006, 368(9548): 1696-705.

    [3]PERFETTI R, MERKEL P. Glucagon-like peptide-1: a major regulator of pancreatic beta-cell function [J]. European journal of endocrinology, 2000, 143(6): 717-25.

    [4]UNDERWOOD C R, GARIBAY P, KNUDSEN L B, et al. Crystal structure of glucagon-like peptide-1 in complex with the extracellular domain of the glucagon-like peptide-1 receptor [J]. The Journal of biological chemistry, 2010, 285(1): 723-30.

    [5]MOON M J, KIM H Y, PARK S, et al. Evolutionarily conserved residues at glucagon-like peptide-1 (GLP-1) receptor core confer ligand-induced receptor activation[J]. The Journal of biological chemistry, 2012, 287(6): 3873-84.

    [6]MANN R J, NASR N E, SINFIELD J K, et al. The major determinant of exendin-4/glucagon-like peptide 1 differential affinity at the rat glucagon-like peptide 1 receptor N-terminal domain is a hydrogen bond from SER-32 of exendin-4 [J]. British journal of pharmacology, 2010, 160(8): 1973-84.endprint

    [7]DONNELLY D. The structure and function of the glucagon-like peptide-1 receptor and its ligands[J]. British journal of pharmacology, 2012,166(1):27-41.

    [8]WU T, RAYNER C K, JONES K, et al. Dietary effects on incretin hormone secretion [J]. Vitamins and hormones, 2010, 84: 81-110.

    [9]PARKER H E, ADRIAENSSENS A, ROGERS G, et al. Predominant role of active versus facilitative glucose transport for glucagon-like peptide-1 secretion [J]. Diabetologia, 2012, 55(9): 2445-55.

    [10]TOLHURST G, HEFFRON H, LAM Y S, et al. Short-chain fatty acids stimulate glucagon-like peptide-1 secretion via the G-protein-coupled receptor FFAR2 [J]. Diabetes, 2012, 61(2): 364-71.

    [11]HIRASAWA A, TSUMAYA K, AWAJI T, et al. Free fatty acids regulate gut incretin glucagon-like peptide-1 secretion through GPR120 [J]. Nature medicine, 2005, 11(1): 90-4.

    [12]TOLHURST G, ZHENG Y, PARKER H E, et al. Glutamine triggers and potentiates glucagon-like peptide-1 secretion by raising cytosolic Ca2+ and cAMP [J]. Endocrinology, 2011, 152(2): 405-13.

    [13]HARE K J, VILSBOLL T, ASMAR M, et al. The glucagonostatic and insulinotropic effects of glucagon-like peptide 1 contribute equally to its glucose-lowering action [J]. Diabetes, 2010, 59(7): 1765-70.

    [14]MCCLEAN P L, PARTHSARATHY V, FAIVRE E, et al. The diabetes drug liraglutide prevents degenerative processes in a mouse model of Alzheimers disease [J]. The Journal of neuroscience, 2011, 31(17): 6587-94.

    [15]LUQUE M A, GONZALEZ N, MARQUEZ L, et al. Glucagon-like peptide-1 (GLP-1) and glucose metabolism in human myocytes [J]. The Journal of endocrinology, 2002, 173(3): 465-73.

    [16]VILLANUEVA-PENACARRILLO M L, MARQUEZ L, GONZALEZ N, et al. Effect of GLP-1 on lipid metabolism in human adipocytes [J]. Hormone and metabolic research, 2001, 33(2): 73-7.

    [17]DE KONING E J, BONNER-WEIR S, RABELINK T J. Preservation of beta-cell function by targeting beta-cell mass [J]. Trends in pharmacological sciences, 2008, 29(4): 218-27.

    [18]BASTIEN-DIONNE P O, VALENTI L, KON N, et al. Glucagon-like peptide 1 inhibits the sirtuin deacetylase SirT1 to stimulate pancreatic beta-cell mass expansion [J]. Diabetes, 2011, 60(12): 3217-22.

    [19]BUGLIONI A, BURNETT J C, JR. A gut-heart connection in cardiometabolic regulation [J]. Nature medicine, 2013, 19(5): 534-6.

    [20]KIM M, PLATT M J, SHIBASAKI T, et al. GLP-1 receptor activation and Epac2 link atrial natriuretic peptide secretion to control of blood pressure [J]. Nature medicine, 2013, 19(5): 567-75.endprint

    [21]KNUDSEN L B. Glucagon-like peptide-1: the basis of a new class of treatment for type 2 diabetes [J]. Journal of medicinal chemistry, 2004, 47(17): 4128-34.

    [22]KENDALL D M, CUDDIHY R M, BERGENSTAL R M. Clinical application of incretin-based therapy: therapeutic potential, patient selection and clinical use [J]. European journal of internal medicine, 2009, 20 Suppl 2: S329-39.

    [23]DEACON C F. Therapeutic strategies based on glucagon-like peptide 1 [J]. Diabetes, 2004, 53(9): 2181-9.

    [24]GUPTA R, WALUNJ S S, TOKALA R K, et al. Emerging drug candidates of dipeptidyl peptidase IV (DPP IV) inhibitor class for the treatment of Type 2 Diabetes [J]. Current drug targets, 2009, 10(1): 71-87.

    [25]MEIER J J, NAUCK M A, KRANZ D, et al. Secretion, degradation, and elimination of glucagon-like peptide 1 and gastric inhibitory polypeptide in patients with chronic renal insufficiency and healthy control subjects [J]. Diabetes, 2004, 53(3): 654-62.

    [26]SEBOKOVA E, CHRIST A D, WANG H, et al. Taspoglutide, an analog of human glucagon-like Peptide-1 with enhanced stability and in vivo potency [J]. Endocrinology, 2010, 151(6): 2474-82.

    [27]RAZ I, FONSECA V, KIPNES M, et al. Efficacy and safety of taspoglutide monotherapy in drug-naive type 2 diabetic patients after 24 weeks of treatment: results of a randomized, double-blind, placebo-controlled phase 3 study (T-emerge 1) [J]. Diabetes care, 2012, 35(3): 485-7.

    [28]SCHEEN A J.[Bydureon: first once weekly GLP-1 receptor agonist(exenatide LAR)][J].Revue medicale de Liege,2014,69(4): 214-9.

    [29]BRUNTON S, DAVIDSON J A. Exenatide Once Weekly: A Review of Pharmacology and Treatment Considerations in Type 2 Diabetes [J]. Clinical therapeutics, 2016, 38(3): 582-94.

    [30]LAU J, BLOCH P, SCHAFFER L, et al. Discovery of the Once-Weekly Glucagon-Like Peptide-1 (GLP-1) Analogue Semaglutide [J]. Journal of medicinal chemistry, 2015, 58(18): 7370-80.

    [31]KAPITZA C, NOSEK L, JENSEN L, et al. Semaglutide, a once-weekly human GLP-1 analog, does not reduce the bioavailability of the combined oral contraceptive, ethinylestradiol/levonorgestrel [J]. Journal of clinical pharmacology, 2015, 55(5): 497-504.

    [32]MANANDHAR B, AHN J M. Glucagon-like peptide-1(GLP-1)analogs:recent advances, new possibilities, and therapeutic implications[J].Journal of medicinal chemistry, 2015,58(3):1020-37.

    [33]AHN J M, HAN S Y, MURAGE E, et al. Rational design of peptidomimetics for class B GPCRs: potent non-peptide GLP-1 receptor agonists [J]. Advances in experimental medicine and biology, 2009, 611: 125-6.endprint

    [34]KNUDSEN L B, KIEL D, TENG M, et al. Small-molecule agonists for the glucagon-like peptide 1 receptor [J]. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America, 2007, 104(3): 937-42.

    [35]SLOOP K W, WILLARD F S, BRENNER M B, et al. Novel small molecule glucagon-like peptide-1 receptor agonist stimulates insulin secretion in rodents and from human islets [J]. Diabetes, 2010, 59(12): 3099-107.

    [36]GONG Y D, CHEON H G, LEE T, et al. A Novel 3-(8-Chloro-6-(trifluoromethyl)imidazo[1,2-a]pyridine-2-yl)phenyl Acetate Skeleton and Pharmacophore Model as Glucagon-like Peptide 1 Receptor Agonists [J]. B Korean Chem Soc, 2010, 31(12): 3760-4.

    [37]WOOTTEN D, SIMMS J, KOOLE C, et al. Modulation of the glucagon-like peptide-1 receptor signaling by naturally occurring and synthetic flavonoids [J]. The Journal of pharmacology and experimental therapeutics, 2011, 336(2): 540-50.

    [38]CHEN D, LIAO J, LI N, et al. A nonpeptidic agonist of glucagon-like peptide 1 receptors with efficacy in diabetic db/db mice [J]. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America, 2007, 104(3): 943-8.endprint

    猜你喜歡
    高血糖素殘基激動劑
    基于各向異性網絡模型研究δ阿片受體的動力學與關鍵殘基*
    “殘基片段和排列組合法”在書寫限制條件的同分異構體中的應用
    胰高血糖素樣肽1及其受體激動劑在支氣管哮喘治療中的研究進展
    綠蘿花中抗2型糖尿病PPARs激動劑的篩選
    GPR35受體香豆素類激動劑三維定量構效關系研究
    2型糖尿病應用胰高血糖素樣肽-1受體激動劑治療的效果探討
    蛋白質二級結構序列與殘基種類間關聯(lián)的分析
    空腹及糖負荷后胰高血糖素水平與代謝綜合征的相關性研究
    基于支持向量機的蛋白質相互作用界面熱點殘基預測
    AMPK激動劑AICAR通過阻滯細胞周期于G0/G1期抑制肺動脈平滑肌細胞增殖
    亚洲精品乱码久久久v下载方式| 日本vs欧美在线观看视频 | 国产深夜福利视频在线观看| 色5月婷婷丁香| 大话2 男鬼变身卡| 日韩中文字幕视频在线看片| av不卡在线播放| 久久久久久人妻| 国产乱人偷精品视频| 老女人水多毛片| 国产91av在线免费观看| 国产乱来视频区| 在线免费观看不下载黄p国产| av女优亚洲男人天堂| 国产淫片久久久久久久久| 91精品国产国语对白视频| 女人精品久久久久毛片| 久久99蜜桃精品久久| 亚洲激情五月婷婷啪啪| 国产精品偷伦视频观看了| 亚洲真实伦在线观看| 最新中文字幕久久久久| 国产成人91sexporn| 午夜激情久久久久久久| 男女免费视频国产| 免费av不卡在线播放| 最近中文字幕2019免费版| 色5月婷婷丁香| 久久久久久久久久成人| 人人妻人人爽人人添夜夜欢视频 | 中文资源天堂在线| a级片在线免费高清观看视频| 日本黄色日本黄色录像| 人人妻人人澡人人爽人人夜夜| 日韩欧美 国产精品| 男人舔奶头视频| 只有这里有精品99| 日韩伦理黄色片| 婷婷色麻豆天堂久久| 亚洲av二区三区四区| 国产高清不卡午夜福利| 伊人亚洲综合成人网| 纵有疾风起免费观看全集完整版| 久久热精品热| 国产精品久久久久久久电影| 人人妻人人爽人人添夜夜欢视频 | 国产精品成人在线| 一区二区av电影网| 中文精品一卡2卡3卡4更新| 久久99热这里只频精品6学生| 一二三四中文在线观看免费高清| 一边亲一边摸免费视频| 丰满乱子伦码专区| 2018国产大陆天天弄谢| 国产亚洲最大av| 97在线视频观看| 我要看日韩黄色一级片| 一区二区三区四区激情视频| 国产黄片视频在线免费观看| 久久精品久久精品一区二区三区| 91久久精品国产一区二区成人| 99久久精品国产国产毛片| 又爽又黄a免费视频| 老司机影院毛片| 国产精品一区二区性色av| av福利片在线| 一区二区av电影网| 久久精品国产自在天天线| 亚洲av日韩在线播放| 亚洲av日韩在线播放| 国产真实伦视频高清在线观看| 久久精品久久久久久噜噜老黄| 日韩精品有码人妻一区| 在线观看三级黄色| 久久影院123| 国模一区二区三区四区视频| 免费黄色在线免费观看| 日日啪夜夜爽| 久久精品熟女亚洲av麻豆精品| 国产欧美日韩精品一区二区| 观看免费一级毛片| 久久久a久久爽久久v久久| 国产精品国产av在线观看| 久久久久久久久久成人| 尾随美女入室| 黄色日韩在线| 一级毛片黄色毛片免费观看视频| 内射极品少妇av片p| 黑丝袜美女国产一区| 2022亚洲国产成人精品| 精品国产一区二区久久| 久久人人爽人人爽人人片va| 精品少妇久久久久久888优播| 一区二区三区免费毛片| 桃花免费在线播放| 在线观看三级黄色| 91精品国产国语对白视频| 亚洲精品第二区| 国产欧美日韩精品一区二区| 午夜福利在线观看免费完整高清在| 街头女战士在线观看网站| 18禁裸乳无遮挡动漫免费视频| 欧美国产精品一级二级三级 | 丁香六月天网| 欧美日本中文国产一区发布| 久久免费观看电影| 成人国产麻豆网| 在线观看三级黄色| 久久6这里有精品| 国产精品熟女久久久久浪| 亚洲国产色片| 欧美 日韩 精品 国产| 成人综合一区亚洲| 国产一区二区三区综合在线观看 | 日日爽夜夜爽网站| 亚洲欧美清纯卡通| 高清欧美精品videossex| 国产黄色视频一区二区在线观看| 一本—道久久a久久精品蜜桃钙片| 有码 亚洲区| 国产高清有码在线观看视频| 国模一区二区三区四区视频| 最近手机中文字幕大全| 麻豆精品久久久久久蜜桃| 久久久a久久爽久久v久久| 久久精品国产亚洲av涩爱| 汤姆久久久久久久影院中文字幕| 精品一区二区免费观看| 又粗又硬又长又爽又黄的视频| 99九九线精品视频在线观看视频| av国产精品久久久久影院| 中文字幕精品免费在线观看视频 | 亚洲电影在线观看av| 日韩人妻高清精品专区| 精品久久久久久电影网| 国产国拍精品亚洲av在线观看| 成人18禁高潮啪啪吃奶动态图 | 久久精品熟女亚洲av麻豆精品| 国产淫片久久久久久久久| 热re99久久精品国产66热6| 99热这里只有是精品50| 岛国毛片在线播放| 男人舔奶头视频| 女人精品久久久久毛片| 自拍欧美九色日韩亚洲蝌蚪91 | 亚洲丝袜综合中文字幕| 免费大片黄手机在线观看| 国产成人精品无人区| 国产一区二区在线观看日韩| 97在线视频观看| 久久6这里有精品| 久久国内精品自在自线图片| 亚洲人成网站在线播| 男人添女人高潮全过程视频| 赤兔流量卡办理| 午夜免费男女啪啪视频观看| 女人久久www免费人成看片| 久久免费观看电影| 少妇人妻 视频| 99热网站在线观看| 国产亚洲最大av| 一区二区三区免费毛片| 久久久久久久精品精品| 丰满少妇做爰视频| 国产91av在线免费观看| 亚洲国产精品999| 色网站视频免费| 男人舔奶头视频| 精品午夜福利在线看| 丰满少妇做爰视频| 女的被弄到高潮叫床怎么办| 熟女av电影| 国产免费一级a男人的天堂| 精品国产乱码久久久久久小说| 自拍欧美九色日韩亚洲蝌蚪91 | h视频一区二区三区| 在线亚洲精品国产二区图片欧美 | 极品少妇高潮喷水抽搐| 国产又色又爽无遮挡免| 22中文网久久字幕| 日本色播在线视频| 亚洲熟女精品中文字幕| 国产一区亚洲一区在线观看| 久久99热这里只频精品6学生| 成年人午夜在线观看视频| av黄色大香蕉| 国产在线男女| a级片在线免费高清观看视频| 日韩欧美 国产精品| 26uuu在线亚洲综合色| 久久久精品94久久精品| 日日爽夜夜爽网站| 丝袜脚勾引网站| 亚洲国产欧美日韩在线播放 | 亚洲精品自拍成人| 婷婷色综合大香蕉| 日韩av免费高清视频| 国产高清有码在线观看视频| 乱系列少妇在线播放| 乱人伦中国视频| 亚洲久久久国产精品| 99热网站在线观看| 一级黄片播放器| 内射极品少妇av片p| 日本午夜av视频| 免费大片18禁| 久久人人爽人人片av| 在线观看www视频免费| 午夜视频国产福利| 亚洲精品aⅴ在线观看| 国产精品国产三级国产av玫瑰| 高清不卡的av网站| 国产日韩欧美视频二区| 午夜免费观看性视频| 大话2 男鬼变身卡| 一本—道久久a久久精品蜜桃钙片| 免费观看无遮挡的男女| 男人爽女人下面视频在线观看| 欧美成人精品欧美一级黄| 亚洲在久久综合| 高清黄色对白视频在线免费看 | 三级国产精品片| 国产淫语在线视频| 国产av精品麻豆| 免费高清在线观看视频在线观看| 欧美精品国产亚洲| 久久 成人 亚洲| 国产精品久久久久久精品古装| 欧美老熟妇乱子伦牲交| 欧美三级亚洲精品| 少妇人妻久久综合中文| 国语对白做爰xxxⅹ性视频网站| av在线老鸭窝| 夫妻性生交免费视频一级片| 美女主播在线视频| 亚洲精品久久午夜乱码| 亚洲图色成人| 久久人妻熟女aⅴ| 日韩大片免费观看网站| 日韩欧美精品免费久久| 日韩一区二区三区影片| h视频一区二区三区| 欧美+日韩+精品| 亚洲精品视频女| 亚洲内射少妇av| 熟女人妻精品中文字幕| 国产亚洲av片在线观看秒播厂| 国产精品99久久久久久久久| 亚洲精品,欧美精品| 亚洲内射少妇av| 人妻人人澡人人爽人人| 午夜精品国产一区二区电影| 亚洲av二区三区四区| 婷婷色综合大香蕉| 免费观看无遮挡的男女| 免费看日本二区| .国产精品久久| 国产精品一区二区三区四区免费观看| 亚洲欧美精品专区久久| 噜噜噜噜噜久久久久久91| 亚洲欧美一区二区三区国产| 国产av一区二区精品久久| 亚洲欧美一区二区三区黑人 | 国产免费一级a男人的天堂| 2018国产大陆天天弄谢| 一级毛片 在线播放| 婷婷色综合www| 国产欧美日韩一区二区三区在线 | 丝袜喷水一区| 夜夜看夜夜爽夜夜摸| 色婷婷av一区二区三区视频| 成人无遮挡网站| 国产乱人偷精品视频| 免费观看av网站的网址| 日本vs欧美在线观看视频 | 大又大粗又爽又黄少妇毛片口| 高清视频免费观看一区二区| 少妇人妻一区二区三区视频| 大片电影免费在线观看免费| 国产美女午夜福利| 99国产精品免费福利视频| 免费高清在线观看视频在线观看| 免费av中文字幕在线| 国产精品嫩草影院av在线观看| 十八禁高潮呻吟视频 | 国产一区亚洲一区在线观看| 精品国产国语对白av| 中文字幕免费在线视频6| 岛国毛片在线播放| 精品久久久久久久久亚洲| 亚洲高清免费不卡视频| 国产精品蜜桃在线观看| www.av在线官网国产| 国产一区亚洲一区在线观看| 久久精品久久精品一区二区三区| 三级国产精品片| 国产精品麻豆人妻色哟哟久久| 亚洲第一区二区三区不卡| 国产男人的电影天堂91| 美女内射精品一级片tv| 老熟女久久久| 91久久精品电影网| 黑人高潮一二区| 嫩草影院入口| 在线观看一区二区三区激情| 岛国毛片在线播放| 亚洲av成人精品一二三区| 夜夜骑夜夜射夜夜干| 99热这里只有精品一区| 伦理电影大哥的女人| 日韩精品有码人妻一区| 亚洲成人手机| 久久久久久久大尺度免费视频| 国产又色又爽无遮挡免| 国产黄色免费在线视频| 日日爽夜夜爽网站| 欧美一级a爱片免费观看看| 国产精品秋霞免费鲁丝片| 晚上一个人看的免费电影| av播播在线观看一区| 日本欧美国产在线视频| 国产精品人妻久久久久久| 日本vs欧美在线观看视频 | 99re6热这里在线精品视频| 亚洲精品日韩在线中文字幕| 视频中文字幕在线观看| 成年av动漫网址| 亚洲av日韩在线播放| 久久午夜综合久久蜜桃| 中文字幕亚洲精品专区| 中文字幕人妻丝袜制服| 国产精品秋霞免费鲁丝片| 2021少妇久久久久久久久久久| 免费黄频网站在线观看国产| 久久久午夜欧美精品| 亚洲内射少妇av| 人妻系列 视频| 国产伦理片在线播放av一区| 少妇人妻 视频| 曰老女人黄片| 欧美激情极品国产一区二区三区 | 18禁动态无遮挡网站| 亚洲欧美精品自产自拍| 中文精品一卡2卡3卡4更新| 超碰97精品在线观看| 在线天堂最新版资源| 2018国产大陆天天弄谢| 建设人人有责人人尽责人人享有的| 欧美最新免费一区二区三区| 我的女老师完整版在线观看| 男人和女人高潮做爰伦理| 久久亚洲国产成人精品v| 久久精品久久久久久噜噜老黄| a 毛片基地| 高清视频免费观看一区二区| 国产精品人妻久久久影院| 日本91视频免费播放| 国产成人免费观看mmmm| 亚洲av在线观看美女高潮| 九九久久精品国产亚洲av麻豆| 自线自在国产av| 欧美bdsm另类| 18禁动态无遮挡网站| 日本午夜av视频| a级毛色黄片| 最近中文字幕2019免费版| 一区二区av电影网| 好男人视频免费观看在线| 国产精品蜜桃在线观看| 亚洲av二区三区四区| 国内揄拍国产精品人妻在线| 亚洲欧洲日产国产| 午夜精品国产一区二区电影| 久久久久久久久久成人| 中文欧美无线码| 好男人视频免费观看在线| 亚洲国产毛片av蜜桃av| 免费观看a级毛片全部| 精品少妇久久久久久888优播| 国产精品麻豆人妻色哟哟久久| 日本av免费视频播放| 日本黄色片子视频| 亚洲真实伦在线观看| 在线观看www视频免费| 亚洲欧美精品专区久久| 亚洲精品中文字幕在线视频 | 亚洲成人手机| 日日摸夜夜添夜夜添av毛片| 亚洲精品乱久久久久久| 建设人人有责人人尽责人人享有的| 熟女电影av网| 久久人人爽人人爽人人片va| 国产69精品久久久久777片| 精品国产一区二区三区久久久樱花| 免费av中文字幕在线| 欧美成人精品欧美一级黄| 国产成人精品久久久久久| 久久综合国产亚洲精品| 久久精品国产亚洲av天美| 亚洲精品视频女| 99久国产av精品国产电影| 国产精品不卡视频一区二区| 国产欧美另类精品又又久久亚洲欧美| 少妇熟女欧美另类| 欧美老熟妇乱子伦牲交| 自拍欧美九色日韩亚洲蝌蚪91 | av有码第一页| 亚洲av福利一区| 亚洲国产欧美日韩在线播放 | av一本久久久久| 亚洲av在线观看美女高潮| 在线看a的网站| 好男人视频免费观看在线| 国产成人午夜福利电影在线观看| av福利片在线| 春色校园在线视频观看| 久久久久久久久久久丰满| 亚洲精品乱码久久久久久按摩| 王馨瑶露胸无遮挡在线观看| 国产精品人妻久久久久久| 丰满人妻一区二区三区视频av| 国产亚洲一区二区精品| 国产免费一级a男人的天堂| 嫩草影院入口| 国产欧美日韩精品一区二区| 亚洲精品自拍成人| 在现免费观看毛片| www.av在线官网国产| 欧美国产精品一级二级三级 | 亚洲精品视频女| 一本大道久久a久久精品| 少妇被粗大的猛进出69影院 | 免费大片18禁| 国产一区有黄有色的免费视频| 少妇被粗大猛烈的视频| 中文乱码字字幕精品一区二区三区| 久久久精品免费免费高清| 亚洲av.av天堂| 日本黄色片子视频| 国产成人精品久久久久久| 人妻人人澡人人爽人人| 午夜福利,免费看| 多毛熟女@视频| 久久久a久久爽久久v久久| 日本色播在线视频| 国产精品99久久99久久久不卡 | 国产成人aa在线观看| 国产一区二区三区综合在线观看 | 久久精品熟女亚洲av麻豆精品| 亚洲综合色惰| 特大巨黑吊av在线直播| 亚洲激情五月婷婷啪啪| 一本久久精品| 久久精品国产亚洲av涩爱| 免费av中文字幕在线| 国产高清三级在线| 观看av在线不卡| 男人爽女人下面视频在线观看| 久久亚洲国产成人精品v| 在线观看一区二区三区激情| 亚洲av成人精品一二三区| 国产色爽女视频免费观看| 午夜久久久在线观看| 欧美激情国产日韩精品一区| 午夜老司机福利剧场| 中文天堂在线官网| 嘟嘟电影网在线观看| 亚洲国产精品专区欧美| 成年女人在线观看亚洲视频| 黄色怎么调成土黄色| 久久久国产精品麻豆| 中文字幕精品免费在线观看视频 | 精品酒店卫生间| 一级毛片我不卡| 国产免费福利视频在线观看| 久久人人爽人人片av| 日韩伦理黄色片| 99热这里只有是精品50| 18禁在线播放成人免费| 日韩熟女老妇一区二区性免费视频| 国产成人免费无遮挡视频| 精品酒店卫生间| 日日摸夜夜添夜夜爱| 在线精品无人区一区二区三| a级毛片免费高清观看在线播放| 国产中年淑女户外野战色| 国产免费福利视频在线观看| 午夜91福利影院| av福利片在线观看| 午夜免费鲁丝| 亚洲欧美成人精品一区二区| 少妇人妻久久综合中文| 韩国av在线不卡| 男女啪啪激烈高潮av片| 丝袜脚勾引网站| 国产免费福利视频在线观看| 一区二区三区免费毛片| 精品人妻熟女毛片av久久网站| 久久久国产一区二区| 久久久久久久久久久丰满| 国产精品福利在线免费观看| 精品一区二区三区视频在线| 国产欧美亚洲国产| 免费观看无遮挡的男女| 国产在线免费精品| av福利片在线| 自线自在国产av| 国产极品粉嫩免费观看在线 | 中国国产av一级| 日韩视频在线欧美| 精品国产一区二区久久| 久热久热在线精品观看| 亚洲av欧美aⅴ国产| 成年人午夜在线观看视频| 国产高清不卡午夜福利| 啦啦啦视频在线资源免费观看| 国产精品国产av在线观看| 国国产精品蜜臀av免费| 免费少妇av软件| 在线观看三级黄色| videos熟女内射| 成人国产麻豆网| 久久精品国产亚洲网站| 久久久久久久久久久免费av| 日本爱情动作片www.在线观看| 日韩在线高清观看一区二区三区| 中国三级夫妇交换| 中文字幕亚洲精品专区| 亚洲精品日韩av片在线观看| 丰满饥渴人妻一区二区三| 日韩av不卡免费在线播放| 曰老女人黄片| 欧美精品一区二区大全| 久久久久精品性色| 男人舔奶头视频| 51国产日韩欧美| 我的老师免费观看完整版| 九色成人免费人妻av| 一级爰片在线观看| 免费不卡的大黄色大毛片视频在线观看| 国产91av在线免费观看| 3wmmmm亚洲av在线观看| 国产69精品久久久久777片| 2022亚洲国产成人精品| 一本大道久久a久久精品| 成人亚洲欧美一区二区av| 亚洲成人手机| 亚洲欧美日韩东京热| 久久精品久久精品一区二区三区| 亚洲,欧美,日韩| 国产综合精华液| 18+在线观看网站| 一级二级三级毛片免费看| 国产爽快片一区二区三区| 看非洲黑人一级黄片| 91精品国产九色| 亚洲熟女精品中文字幕| 国产视频内射| 成人毛片a级毛片在线播放| 国产精品熟女久久久久浪| 高清黄色对白视频在线免费看 | 色网站视频免费| 2021少妇久久久久久久久久久| 99精国产麻豆久久婷婷| av在线播放精品| 亚洲经典国产精华液单| 成人影院久久| 国产精品不卡视频一区二区| 色视频在线一区二区三区| 国产伦在线观看视频一区| 日日摸夜夜添夜夜添av毛片| 国产视频首页在线观看| 久久久久久久久久成人| 91精品国产国语对白视频| 久久久久久久久久成人| 一区二区三区四区激情视频| 伦理电影大哥的女人| 午夜福利影视在线免费观看| 蜜桃在线观看..| 日本爱情动作片www.在线观看| 伦精品一区二区三区| 亚洲色图综合在线观看| 国产在线视频一区二区| 国产成人免费无遮挡视频| 黑丝袜美女国产一区| 最后的刺客免费高清国语| av有码第一页| 国产高清国产精品国产三级| 亚洲欧美成人精品一区二区| 欧美另类一区| 日韩一区二区视频免费看| 免费av中文字幕在线| 成人午夜精彩视频在线观看| 在线观看美女被高潮喷水网站| 成人免费观看视频高清| 一本大道久久a久久精品| 日本黄大片高清| 狂野欧美激情性bbbbbb| 午夜日本视频在线| 18禁动态无遮挡网站| freevideosex欧美| 麻豆乱淫一区二区| 中文欧美无线码| 丝瓜视频免费看黄片| 免费播放大片免费观看视频在线观看| 在线亚洲精品国产二区图片欧美 | 国产精品一区二区在线观看99| 久久精品久久精品一区二区三区| 久久av网站| 一二三四中文在线观看免费高清| 色5月婷婷丁香| 亚洲欧美日韩卡通动漫| 国产av精品麻豆| 简卡轻食公司| av播播在线观看一区|