Lp（a）的顆粒濃度在評估心血管風(fēng)險中的應(yīng)用價值

溫小云 方先松 沈志明

【摘要】 目的：探究脂蛋白a[Lipoproteins-a，Lp（a）]的顆粒濃度在評估心血管風(fēng)險中的應(yīng)用價值。方法：對本院2018年1-6月確診的心血管疾病患者65例（心血管疾病組）及健康體檢者65例（健康對照組）進行回顧性分析，比較兩組患者血清Lp（a）、總膽固醇（total cholesterol，TC）、甘油三酯（triglyceride，TG）、高密度脂蛋白（high density lipoprotein，HDL）及低密度脂蛋白（low density lipoprotein，LDL）等指標水平，應(yīng)用受試者工作曲線（receiver operating characteristic curves，ROC）比較不同指標水平在預(yù)測/早期診斷心血管疾病中的效能。結(jié)果：心血管疾病組患者的血清Lp（a）、TC、TG、LDL均明顯高于健康對照組（t=13.665、7.354、6.085、7.454，P=0.000、0.000、0.000、0.000），HDL顯著低于健康對照組（t=5.705，P=0.000），兩組患者Lp（a）的質(zhì)量濃度比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）。ROC曲線顯示，Lp（a）診斷心血管疾病的AUC最高（AUC=0.915，P=0.000），其次為TC、LDL、HDL和TG（AUC=0.830、0.812、0.796、0.787，P=0.000、0.000、0.000、0.000），Lp（a）的AUC高于TC、LDL、HDL和TG（Z=2.005、2.144、2.581、2.507，P=0.045、0.032、0.010、0.012），其最佳截點為Lp（a）>132.108 mmol/L。以不同最佳截點鑒診斷心血管疾病的診斷效能，結(jié)果顯示，Lp（a）的準確率高于TG、HDL和LDL（字2=4.389、4.389、5.008，P<0.05），敏感性高于TC、TG和LDL（字2=11.437、17.727、5.876，P<0.05），特異性高于HDL（字2=4.311，P<0.05），陽性預(yù)測值比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05），陰性預(yù)測值高于TC、TG和LDL（字2=8.220、11.166、5.681，P<0.05）。結(jié)論：Lp（a）的顆粒濃度在評估心血管風(fēng)險中具有更好的診斷價值，其中，Lp（a）>132.108 mmol/L下的診斷準確率、敏感性及特異性均較高。

【關(guān)鍵詞】 脂蛋白a； 心血管疾??； ROC曲線； 低密度脂蛋白； 總膽固醇

【Abstract】 Objective：To explore the Application value of Lipoproteins（a）[Lp（a）] particle concentration in assessing cardiovascular risk.Method：Retrospective analysis was conducted on 65 cases of cardiovascular diseases（cardiovascular disease group） and 65 healthy people（healthy control group） diagnosed in our hospital from January 2018 to June 2018.The serum levels of Lp（a），total cholesterol（TC），triglyceride（TG），high density lipoprotein（HDL） and low density lipoprotein（LDL） were compared in the two groups.Used receiver operating characteristic curves（ROC） to compare the prediction/early diagnosis efficiency of cardiovascular disease.Result：The serum Lp（a），TC，TG and LDL in the cardiovascular disease group were significantly higher than those in the healthy control group（t=13.665，7.354，6.085，7.454，P=0.000，0.000，0.000，0.000），the HDL was significantly lower than that of the healthy control group（t=5.705，P=0.000），and there were no significant differences in the mass concentration of Lp（a） between the two groups（P>0.05）.The ROC curve showed that the area under curve（AUC） of Lp（a） in cardiovascular disease was the highest （AUC=0.915，P=0.000），followed by TC，LDL，HDL and TG （AUC=0.830，0.812，0.796，0.787，P=0.000，0.000，0.000，0.000）.The AUC of Lp（a） was higher than TC，LDL，HDL and TG（Z=2.005，2.144，2.581，2.507，P=0.045，0.032，0.010，0.012）.The best cut-off point was Lp（a）>132.108 mmol/L.The accuracy of Lp（a） was higher than that of TG，HDL and LDL（字2=4.389，4.389，5.008，P<0.05）.The sensitivity was higher than that of TC，TG and LDL（字2=11.437，17.727，5.876，P<0.05），and the specificity was higher than that of HDL（字2=4.311，P<0.05）.The positive predictive value was not statistically different，and the negative predictive value was higher than that of TC，TG and LDL（字2=8.220，11.166，5.681，P<0.05）.Conclusion：The mass concentration of Lp（a） has better diagnostic value in the assessment of cardiovascular risk，among them，Lp（a）>132.108 mmol/L has higher diagnostic accuracy，sensitivity and specificity.

【Key words】 Lp（a）； Cardiovascular disease； Receiver operating characteristic curves； LDL； TC

First-authors address：The First Affiliated Hospital of Gannan Medical University，Ganzhou 341000，China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2018.32.005

近年來，隨著人們生活方式改變及人口老齡化的加劇，我國心血管疾病發(fā)病率呈直線上升趨勢，已成為成年人發(fā)病率和死亡率最高的疾病[1]。其中以冠狀動脈性心臟病（CHD）最為常見[2]，文獻[3]研究顯示，血漿脂蛋白濃度是CHD和其他心血管疾病發(fā)病的關(guān)鍵影響因素。脂蛋白a[Lipoproteins-a，Lp（a）]是由載脂蛋白A和載脂蛋白B以二硫鍵連接構(gòu)成的LDL樣顆粒脂蛋白分子，編碼Lp（a）的基因LPA具有高度多態(tài)性，人群個體中的Lp（a）顆粒大小和含量高低呈明顯的個體化差異[4-5]。目前臨床上對于Lp（a）的檢測多采用質(zhì)量濃度檢測，但極易形成檢測結(jié)果的假陰性和假陽性，導(dǎo)致高?；虻臀；颊叩腻e誤分層[6]，本研究采用顆粒增強免疫比濁法，檢測Lp（a）的顆粒濃度而非分子質(zhì)量，可準確地檢測Lp（a）微粒個數(shù)，可不受LPA基因多態(tài)性的影響[7]，從而探討Lp（a）在心血管疾病中的應(yīng)用價值，現(xiàn)報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 對本院2018年1-6月確診的心血管疾病患者65例（心血管疾病組）及健康體檢者65例（健康對照組）進行回顧性分析，納入標準：無肝腎功能異常者；無惡性腫瘤者。排除標準：檢驗前12 h內(nèi)有進食者；檢驗前1 d內(nèi)有高脂高蛋白飲食者；酗酒者。

1.2 方法 兩組患者于禁食12 h后采集清晨靜脈血4 mL于肝素管中，測定血清Lp（a）、TC、TG、HDL及LDL等指標水平，采用羅氏cobas8000全自動生化分析儀，所用檢測試劑盒均為羅氏公司配套原裝進口，其中Lp（a）檢測試劑盒采用顆粒增強免疫比濁法，檢測Lp（a）的顆粒濃度（mmol/L），同時使用寧波美康免疫比濁法檢測試劑盒檢測Lp（a）的質(zhì)量濃度（mg/L）。對于各項指標異常值的判斷根據(jù)中國成人血脂異常防治指南（2016年修訂版）具體為TC≥5.2 mmol/L、TG≥1.7 mmol/L、LDL≥3.4 mmol/L、HDL<1.0 mmol/L、Lp（a）≥140 mmol/L[8]。

1.3 觀察指標與評價標準 比較兩組患者血清

Lp（a）、TC、TG、HDL及LDL等指標水平，以臨床診斷為“金標準”，應(yīng)用ROC比較不同指標在診斷心血管疾病中的價值。診斷價值包括診斷準確率、敏感性、特異性、陽性預(yù)測值和陰性預(yù)測值等。準確率=真陽性例數(shù)/總例數(shù)×100%，敏感性=真陽性例數(shù)/（真陽性例數(shù)+假陰性例數(shù)）×100%，特異性=真陰性例數(shù)/（真陰性例數(shù)+假陽性例數(shù)）×100%，陽性預(yù)測值=真陽性例數(shù)/（真陽性例數(shù)+假陽性例數(shù)）×100%，陰性預(yù)測值=真陰性例數(shù)/（真陰性例數(shù)+假陰性例數(shù)）×100%。

1.4 統(tǒng)計學(xué)處理 采用SPSS 25.0和medcalc15.2.2處理數(shù)據(jù)，服從正態(tài)分布的計量資料用（x±s）表示，比較采用t檢驗；計數(shù)資料以率（%）表示，比較采用字2檢驗。采用受試者工作特征曲線評價診斷效能，并計算AUC及其95%置信區(qū)間、標準誤和P值，以Youden指數(shù)確定最佳截點。當P<0.05時為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者的一般資料比較 兩組患者的一般資料比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05），見表1。

2.2 兩組患者各項指標水平對比 心血管疾病組患者的血清Lp（a）顆粒濃度、TC、TG、LDL均明顯高于健康對照組（P<0.05），HDL顯著低于健康對照組（t=5.705，P=0.000），兩組患者Lp（a）的質(zhì)量濃度比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05），見表2。

2.3 應(yīng)用不同指標診斷心血管疾病的ROC曲線 ROC曲線顯示，Lp（a）診斷心血管疾病的AUC最高（AUC=0.915，P=0.000），其次為TC、LDL、HDL和TG（AUC=0.830、0.812、0.796、0.787，P=0.000、0.000、0.000、0.000），Lp（a）的AUC高于TC、LDL、HDL和TG（Z=2.005、2.144、2.581、2.507，P=0.045、0.032、0.010、0.012），其最佳截點為Lp（a）>132.108 mmol/L。見圖1、表3。

2.4 不同指標診斷心血管疾病的診斷效能 以不同最佳截點鑒別診斷心血管疾病的診斷效能，結(jié)果顯示，Lp（a）的準確率高于TG、HDL和LDL（字2=4.389、4.389、5.008，P<0.05），敏感性高于TC、TG和LDL（字2=11.437、17.727、5.876、P<0.05）、特異性高于HDL（字2=4.311，P<0.05），陽性預(yù)測值比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05），陰性預(yù)測值高于TC、TG和LDL（字2=8.220、11.166、5.681，P<0.05），見表4。

3 討論

CHD作為心血管疾病中最常見的類型已成為人類致死的首位原因，占死亡人口總數(shù)的12.9%，其發(fā)病率呈現(xiàn)逐年上升且年輕化的趨勢[9-10]。心血管疾病常呈慢性過程，不僅降低患者的生活質(zhì)量，給患者家庭帶來巨大的經(jīng)濟負擔[11]。常規(guī)診斷心血管疾病的指標，如TC、TG、HDL、LDL等，因其易受多因素影響，在準確度、敏感性、特異性等方面不夠理想，容易出現(xiàn)誤診漏診，延誤治療時機。對于心血管疾病的早期診斷和風(fēng)險評估對于臨床制定治療方案起關(guān)鍵作用[12]，因此，選擇一種準確率高，敏感性和特異性強的風(fēng)險評估方法十分重要。本研究旨在探究Lp（a）的顆粒濃度在評估心血管風(fēng)險中的應(yīng)用價值，選擇診斷性能更佳的指標，為心血管風(fēng)險的評估/早期診斷中提供可靠的依據(jù)。

Lp（a）、LDL、TC、TG對心血管疾病的發(fā)生發(fā)展中均有不同程度的影響，其中Lp（a）的分子構(gòu)成中含有LDL樣顆粒，并且在分子水平上類似纖溶酶原，提示其在動脈粥樣硬化斑塊形成和血栓的形成過程中可能具有一定的作用，但是近年研究發(fā)現(xiàn)，Lp（a）不僅有明確的致動脈粥樣硬化和促血栓形成的作用，且其作用效果要強于LDL等指標，是一個獨立的心血管危險因子[13-14]。此外，兩組患者

Lp（a）的質(zhì)量濃度比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05），說明Lp（a）的質(zhì)量濃度對于心血管風(fēng)險的預(yù)估效果較差，應(yīng)用價值較低。由ROC曲線可得，Lp（a）診斷心血管疾病的曲線下面積最高，其AUC高于TC、LDH、HDL和TG，其最佳截點為Lp（a）>132.108 mmol/L，說明Lp（a）在心血管疾病的風(fēng)險評估/早期診斷中具有較高的診斷效能。文獻[15]研究表明，Lp（a）可通過Apo（a）和B2整合素家族mac-1作用，可促進單核細胞黏附、遷移到血管內(nèi)皮下，同時使促炎轉(zhuǎn)錄因子NF-κB的表達量增加，使泡沫細胞和各炎癥細胞不斷聚集到粥樣硬化斑塊中。此外，Lp（a）還可誘導(dǎo)內(nèi)皮細胞過量表達單核細胞趨化因子，導(dǎo)致更多的泡沫細胞形成對內(nèi)皮細胞的損傷進一步增加，過氧化Lp（a）還可誘導(dǎo)巨噬細胞主動攝取Lp（a），巨噬細胞分泌IL-8，加劇斑塊的炎癥反應(yīng)和增加斑塊不穩(wěn)定性[16-17]，說明Lp（a）在心血管疾病中的應(yīng)用有重要價值。

Lp（a）在男女人群中分布水平相似，生活方式、環(huán)境因素影響很小，基因是決定其水平的主要因素[18]。其水平升高與缺血性心臟病強相關(guān)并增加發(fā)生心血管事件的危險性，是獨立于LDL的危險因素[19]，但目前臨床上由于檢測方法和試劑的多樣性造成Lp（a）的檢測還存在很大差異，易造成結(jié)果的高估或低估，形成誤判[20]。因此，Lp（a）檢測標準化是目前檢驗醫(yī)學(xué)中需要探索的重要問題，由表4可得，Lp（a）有較高的準確率，較強的特異性和敏感性，提示本研究方法對于Lp（a）的檢測有重要意義。但是，目前尚未研制較為成熟且效果滿意的降Lp（a）藥物，Lp（a）含量作為評價心血管疾病治療效果的指標是否具有意義也尚不明確，此外，Lp（a）具有對凝血系統(tǒng)的影響，且可促進傷口愈合等作用，對于人體并非百害而無一利。關(guān)于Lp（a）需要研究的內(nèi)容還有很多，有待進一步發(fā)掘。

綜上所述，Lp（a）的顆粒濃度在評估心血管風(fēng)險中有更好的診斷價值，其中Lp（a）>132.108 mmol/L下的診斷準確率、敏感性及特異性均較高。

參考文獻

[1]趙宗權(quán)，孫惠娟，吳貽紅.老年人高尿酸血癥發(fā)病率及與心血管疾病危險因素相關(guān)性分析[J].中國心血管病研究，2013，11（3）：206-208.

[2]張敬霞，王偉，李海鵬，等.冠狀動脈性心臟病合并高血壓患者的冠狀動脈病變特點[J].中華高血壓雜志，2013，21（8）：768-774.

[3] Onat A，Coban N，Can G，et al.Low “quotient” Lp（a） Concentration Mediates Autoimmune Activation and Independently Predicts Cardiometabolic Risk[J].Experimental & Clinical Endocrinology & Diabetes，2015，123（1）：11-18.

[4] Norata G D，Ballantyne C M，Catapano A L.New therapeutic principles in dyslipidaemia： focus on LDL and Lp（a） lowering drugs[J].Eur Heart J，2013，34（24）：1783.

[5] Raal F J，Giugliano R P，Sabatine M S，et al.PCSK9 inhibition-mediated reduction in Lp（a） with evolocumab：an analysis of 10 clinical trials and the LDL receptor's role[J].J Lipid Res，2016，57（6）：1086-1096.

[6]賈珂珂，秦雁飛，楊碩，等.脂蛋白（a）顆粒濃度測定方法與2種脂蛋白（a）質(zhì)量濃度測定方法的比較及臨床應(yīng)用評價[J].檢驗醫(yī)學(xué)，2017，32（7）：570-576.

[7]馮仁豐.脂蛋白（a）檢測的標準化[J].檢驗醫(yī)學(xué)，2017，32（7）：555-560.

[8]諸駿仁，高潤霖，趙水平，等.中國成人血脂異常防治指南（2016年修訂版）[J].中國循環(huán)雜志，2016，16（10）：15-35.

[9] Schr?der M，Boisen K A，Reimers J，et al.Quality of life in adolescents and young adults with CHD is not reduced： a systematic review and meta-analysis[J].Cardiol Young，2016，26（3）：415-425.

[10]張光學(xué)，宋守花，孔凡好.兩相關(guān)性指標Lp（a）與Fg聯(lián)合檢測對冠心病的診斷價值[J].醫(yī)學(xué)理論與實踐，2013，26（5）：641-642.

[11]王文，朱曼璐，王擁軍，等.《中國心血管病報告2012》概要[J].中國循環(huán)雜志，2013，28（6）：408-412.

[12]顧敏.CRP、尿微量清蛋白與血脂聯(lián)合檢測對心血管疾病早期診斷的價值[J].當代醫(yī)學(xué)，2013，20（28）：62-63.

[13] Hashemzadeh A A，Nasoohi N，Raygan F，et al.Flaxseed Oil Supplementation Improve Gene Expression Levels of PPAR-γ，LP（a），IL-1 and TNF-α in Type 2 Diabetic Patients with Coronary Heart Disease[J].Lipids，2017，52（Suppl 1）：1-9.

[14] Jacobson T A.Lipoprotein（a），cardiovascular disease，and contemporary management[J].Mayo Clin Proc，2013，88（11）：1294-1311.

[15] Huang M，Gong Y，Grondolsky J，et al.Lp（a）/apo（a） modulate MMP-9 activation and neutrophil cytokines in vivo in inflammation to regulate leukocyte recruitment[J].American Journal of Pathology，2014，184（5）：1503-1517.

[16]張凱，鄧智敏，曾召林，等.ox-Lp（a）通過上調(diào)miR-125a-5p靶向抑制10，11-轉(zhuǎn)位酶2增加單層血管內(nèi)皮細胞通透性[J].中國動脈硬化雜志，2017，25（11）：1107-1113.

[17] Scipione C A，Sayegh S E，Romagnuolo R，et al.Mechanistic insights into Lp（a）-induced IL-8 expression：a role for oxidized phospholipid modification of apo（a）[J].J Lipid Res，2015，56（12）：2273.

[18]費志宏，周靜，孫文閣，等.52例蒙古族腎病綜合征患者脂蛋白（a）水平的臨床分析[J].現(xiàn)代預(yù)防醫(yī)學(xué)，2013，40（17）：3322-3324.

[19] De A L P，Cardososalda?a G，Zamoragonzález J，et al.

Functional approach to investigate Lp（a） in ischaemic heart and cerebral diseases[J].Eur J Clin Invest，2015，33（2）：99-105.

[20] Boffa M B，Koschinsky M L.Screening for and management of elevated Lp（a）[J].Curr Cardiol Rep，2013，15（11）：1-8.