降鈣素原的檢測(cè)和應(yīng)用——《感染相關(guān)生物標(biāo)志物臨床意義解讀專家共識(shí)》解讀

朱美英+曹鄂洪

摘 要 檢測(cè)感染相關(guān)生物標(biāo)志物可輔助診斷感染性疾病，并在指導(dǎo)抗生素的使用和判斷患者的預(yù)后等方面發(fā)揮重要作用。近期，中國(guó)醫(yī)藥教育協(xié)會(huì)感染疾病專業(yè)委員會(huì)發(fā)布的《感染相關(guān)生物標(biāo)志物臨床意義解讀專家共識(shí)》客觀、全面地介紹了感染相關(guān)重要生物標(biāo)志物。本文就該共識(shí)中有關(guān)降鈣素原檢測(cè)和應(yīng)用的相關(guān)內(nèi)容作進(jìn)一步解讀。

關(guān)鍵詞 降鈣素原 感染性疾病 檢測(cè)方法

中圖分類號(hào)：R446.112； R51 文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A 文章編號(hào)：1006-1533（2018）01-0014-05

Detection and application of procalcitonin — interpretation for Expert Consensus on Clinical Significance Interpretation of Infection-related Biomarkers

ZHU Meiying， CAO Ehong*

（Department of Respiratory and Critical Care Medicine， Nanjing General Hospital of PLA， Jiangsu 210002， China）

ABSTRACT Detection of infection-related biomarkers can assist physicians to diagnose disease， so it plays an important role in determining infection type and patients prognosis and guiding the use of antibacterial agents. Recently， Expert Consensus on Clinical Significance Interpretation of Infection-related Biomarkers was issued by Infectious Disease Professional Committee of Chinese Medical Education Association， in which the important infection-related biomarkers were introduced objectively and comprehensively. The contents related to the detection and application of procalcitonin in this expert consensus were further interpreted in this article.

KEY WORDS procalcitonin； infectious disease； detection methods

感染是臨床上的常見病和多發(fā)病，可發(fā)生于人體任一部位，可能會(huì)導(dǎo)致患者多個(gè)器官的炎癥和并發(fā)癥如肺炎、膿毒癥等，嚴(yán)重的感染甚至?xí)＜吧?。大多?shù)感染只要診斷準(zhǔn)確、治療恰當(dāng)都可在相對(duì)較短的時(shí)間內(nèi)治愈，但有些感染僅憑癥狀、體征和影像學(xué)表現(xiàn)無法作出準(zhǔn)確的診斷，這時(shí)就需要進(jìn)行實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)相關(guān)指標(biāo)值來輔助診斷、判斷病情嚴(yán)重程度，以免發(fā)生誤診。基于此，2017年中國(guó)醫(yī)藥教育協(xié)會(huì)感染疾病專業(yè)委員會(huì)發(fā)布了《感染相關(guān)生物標(biāo)志物臨床意義解讀專家共識(shí)》（以下簡(jiǎn)稱共識(shí)）[1]。該共識(shí)系統(tǒng)、客觀、全面地向臨床醫(yī)生介紹了常用和即將在臨床推廣應(yīng)用的與感染相關(guān)的重要生物標(biāo)志物，發(fā)布后得到國(guó)內(nèi)專家的一致認(rèn)可和好評(píng)。

目前，生物標(biāo)志物已成為臨床上鑒別感染、判斷病情嚴(yán)重程度和患者預(yù)后的常用工具，如炎性反應(yīng)細(xì)胞類的白細(xì)胞、炎性反應(yīng)介質(zhì)類的白介素-6和白介素-8、炎性反應(yīng)蛋白類的C-反應(yīng)蛋白和降鈣素原等。降鈣素原由于有較好的敏感性和特異性，廣泛用于感染性疾病的鑒別診斷及其嚴(yán)重程度的評(píng)估，并可指導(dǎo)抗生素的使用[2]。本文就共識(shí)中有關(guān)降鈣素原檢測(cè)和應(yīng)用的相關(guān)內(nèi)容作進(jìn)一步解讀。

1 降鈣素原的生物學(xué)特征

降鈣素原是一種分子量為13 KDa的糖蛋白，正常生理?xiàng)l件下由甲狀腺旁C細(xì)胞生產(chǎn)，故又被稱為甲狀腺降鈣素。但在細(xì)菌感染時(shí)，肝臟的巨噬細(xì)胞和單核細(xì)胞、肺及腸道組織的淋巴細(xì)胞和內(nèi)分泌細(xì)胞也可在內(nèi)毒素、α-腫瘤壞死因子和白介素-6等的作用下合成并分泌降鈣素原，導(dǎo)致血清降鈣素原水平顯著升高[1]。此外，降鈣素原還是降鈣素的前體，可經(jīng)特異性肽鏈內(nèi)切酶裂解而產(chǎn)生降鈣素[3]。不過，在存在炎癥時(shí)，該過程受到抑制，降鈣素原及其裂解片段會(huì)進(jìn)入循環(huán)系統(tǒng)，使循環(huán)系統(tǒng)中的降鈣素原水平升高。與其他感染標(biāo)志物相比，降鈣素原對(duì)細(xì)菌感染的特異性更好，可以幫助醫(yī)生更好地區(qū)分細(xì)菌和非細(xì)菌性感染[4]。

正常情況下，降鈣素原產(chǎn)生后僅有少量進(jìn)入外周血，因此其在健康成年人外周血中的含量很低，<0.05 μg/L，以常用的檢測(cè)手段無法有效地檢出。但人感染后外周血中的降鈣素原水平會(huì)快速升高，3 h后即可在外周血中檢出，6 ～ 12 h后達(dá)到峰值（可高達(dá)1 000 μg/L），且?guī)缀醪皇苣I功能狀態(tài)的影響[5]。此外，降鈣素原水平升高的發(fā)生早于其他感染標(biāo)志物水平的變化，可用于感染的早期快速診斷[6]。

2 降鈣素原的檢測(cè)方法及特點(diǎn)

降鈣素原無激素活性，其檢測(cè)過程幾乎不受外界干擾，敏感性和特異性都很高，廣泛地用于感染的診斷。降鈣素原檢測(cè)手段多種多樣， 有放射免疫法、酶聯(lián)免疫熒光法、膠體金比色法、免疫化學(xué)發(fā)光法、電化學(xué)發(fā)光法和免疫層析法等（表1[1]）。endprint

放射免疫法檢測(cè)的敏感性較高，但其耗時(shí)長(zhǎng)且無法區(qū)分游離型和結(jié)合型降鈣素原，臨床應(yīng)用受到限制[7]。酶免疫法檢測(cè)的特異性高，但敏感性略低，加之其最低檢出限為0.1 μg/L，并不適用于健康人血清降鈣素原檢測(cè)[8]。比較而言，酶聯(lián)免疫熒光法檢測(cè)不僅特異性高，且敏感性也大大提高，最低檢出限為0.05 μg/L，同時(shí)可半自動(dòng)化檢測(cè)，但檢測(cè)的通量相對(duì)較小。

免疫層析法是一種“粗糙”的檢測(cè)方法，主要用于判斷是否發(fā)生了感染，操作簡(jiǎn)單且無需檢測(cè)儀器，較適合床旁檢測(cè)。膠體金比色法也是一種無需儀器的檢測(cè)方法，雖然其檢測(cè)不能確定降鈣素原的具體數(shù)值，但可根據(jù)條帶顏色肉眼比對(duì)、判斷降鈣素原水平范圍，是一種半定量的檢測(cè)方法。該法操作簡(jiǎn)單、報(bào)告結(jié)果快，但結(jié)果易受檢測(cè)操作者主觀因素的影響，適合床旁檢測(cè)[9]。

電化學(xué)發(fā)光法是近年來發(fā)展較快的一種發(fā)光分析方法，敏感性高，最低可檢出0.02 μg/L的降鈣素原，同時(shí)可實(shí)現(xiàn)全自動(dòng)大批量檢測(cè)，檢測(cè)時(shí)間也相對(duì)較短。此外，該法檢測(cè)的精密度較高。中山大學(xué)附屬中山醫(yī)院檢驗(yàn)醫(yī)學(xué)中心進(jìn)行的一項(xiàng)研究顯示，電化學(xué)發(fā)光法檢測(cè)的總體不精密度<1.21%，功能靈敏度為0.034 μg/L（廠商標(biāo)準(zhǔn)是0.06 μg/L）[10]。與免疫層析法相比，電化學(xué)發(fā)光法檢測(cè)具有更高的陽性檢出率。國(guó)內(nèi)進(jìn)行的一項(xiàng)對(duì)照研究顯示，電化學(xué)發(fā)光法和膠體免疫層析法檢測(cè)的降鈣素原檢出率分別為100%和71.7%[11]。另一項(xiàng)研究則發(fā)現(xiàn)，對(duì)降鈣素原水平<2 μg/L的患者，兩法檢測(cè)的檢出率差異更大：電化學(xué)發(fā)光法檢測(cè)的檢出率為100%，而膠體免疫層析法檢測(cè)的檢出率僅為42.3%[12]。

與手動(dòng)和半自動(dòng)檢測(cè)方法相比，自動(dòng)化檢測(cè)方法的檢測(cè)時(shí)間相對(duì)較短，且可獲得更為準(zhǔn)確的檢測(cè)值。其中，應(yīng)用羅氏診斷公司生產(chǎn)的Elecsys？ BRAHMS PCT檢測(cè)所需的樣品量小，檢測(cè)范圍也相對(duì)較寬（表2[2]）。

總體來看，降鈣素原的檢測(cè)方法分為定量、半定量和定性三類。電化學(xué)發(fā)光法和酶聯(lián)免疫熒光法是降鈣素原的主要定量檢測(cè)方法，特異性、敏感性和精密度都較高。但酶聯(lián)免疫熒光法為半自動(dòng)檢測(cè)方法，檢測(cè)通量較小，單次檢測(cè)時(shí)間相對(duì)較長(zhǎng)；而電化學(xué)發(fā)光法可全自動(dòng)檢測(cè)，檢測(cè)通量大，檢測(cè)時(shí)間短。半定量的膠體金比色法和定性的免疫層析法檢測(cè)雖然操作簡(jiǎn)單、不需使用特殊儀器，但結(jié)果易受檢測(cè)者主觀因素的影響，多用于床旁檢測(cè)。

3 降鈣素原的溯源性

降鈣素原的檢測(cè)方法多樣，不同檢測(cè)方法使用的儀器又不同，這就可能出現(xiàn)檢測(cè)值無法準(zhǔn)確表達(dá)、不同檢測(cè)方法所獲結(jié)果之間無法進(jìn)行比較等問題，如電化學(xué)發(fā)光法和免疫層析法由于檢測(cè)的敏感性和特異性不同，對(duì)同一個(gè)樣品可能會(huì)得出不同的檢測(cè)結(jié)果，進(jìn)而導(dǎo)致錯(cuò)誤的診斷和治療，而對(duì)檢測(cè)結(jié)果進(jìn)行溯源能提高檢測(cè)結(jié)果的可靠性和可比較性，由此更好地輔助診斷。

溯源性是指通過一條具有規(guī)定不確定度的不間斷的比較鏈，使檢測(cè)結(jié)果或檢測(cè)的標(biāo)準(zhǔn)值能與規(guī)定的參考標(biāo)準(zhǔn)、通常是國(guó)家或國(guó)際的檢測(cè)標(biāo)準(zhǔn)聯(lián)系起來的特征[13]。簡(jiǎn)單來說，就是使用同源校準(zhǔn)系統(tǒng)的檢測(cè)結(jié)果，在最大程度上保證所獲檢測(cè)結(jié)果之間具有可比較性。早在1998年，歐共體就規(guī)定了“溯源性”是體外診斷醫(yī)學(xué)儀器的必備條件之一[14]。

溯源性是解決臨床檢測(cè)結(jié)果準(zhǔn)確性的關(guān)鍵，可保證檢測(cè)結(jié)果在計(jì)量上能溯源到國(guó)際單位制或者可用的國(guó)際約定參考檢測(cè)程序或校準(zhǔn)物質(zhì)[13]。如果沒有可用的溯源用“校準(zhǔn)物質(zhì)”或“參考檢測(cè)程序”，則需自行建立，而降鈣素原檢測(cè)就屬于需自行建立的情況。由于現(xiàn)對(duì)降鈣素原檢測(cè)的“校準(zhǔn)物質(zhì)”和“參考檢測(cè)程序”尚無統(tǒng)一的共識(shí)，檢測(cè)儀器生產(chǎn)廠商只能自行建立。BRAHMS公司為了保證降鈣素原檢測(cè)結(jié)果的可靠性，除建立了特有的一級(jí)校準(zhǔn)品第一代參考物質(zhì)PTN47和第二代參考物質(zhì)PCT115外，還建立了特有的溯源校準(zhǔn)傳遞做法。目前，所有的降鈣素原檢測(cè)都溯源到BRAHMS公司的降鈣素原LIA，且都采用一致的臨界值。一項(xiàng)研究分別應(yīng)用Kryptor、Vidas和Elecsys/Cobas BRAHMS PCT檢測(cè)了1 575例患者的降鈣素原水平，發(fā)現(xiàn)這3種檢測(cè)儀器的檢測(cè)結(jié)果具有等價(jià)性，且顯示以0.5 μg/L作為臨界值是安全的[15]。

需要特別注意的是，ISO 17511指出，在相同的計(jì)量水平下，檢測(cè)相同量的兩種檢測(cè)程序的檢測(cè)結(jié)果具有相關(guān)性，但這樣的水平相關(guān)性不提供計(jì)量的可溯源性。所以，與BRAHMS公司校準(zhǔn)品比對(duì)的相關(guān)性并不表示有溯源性。雖然有些廠商也宣稱自己生產(chǎn)的檢測(cè)儀器具有溯源性，但其中有一部分是基于BRAHMS公司的0.5或2 μg/L的判斷限值，無法得到可靠的判斷限值，需經(jīng)大量臨床試驗(yàn)予以驗(yàn)證[2]。

4 降鈣素原檢測(cè)的臨床應(yīng)用

降鈣素原是一種急性時(shí)相反應(yīng)蛋白，其水平能反映感染性疾病的活動(dòng)程度。病毒感染和非特異性炎癥不會(huì)導(dǎo)致降鈣素原水平升高，但細(xì)菌感染、嚴(yán)重休克和多器官功能衰竭綜合征等都可導(dǎo)致降鈣素原水平顯著升高，且升高幅度與病情嚴(yán)重程度和患者預(yù)后密切相關(guān)。因此，降鈣素原檢測(cè)在感染性疾病的鑒別診斷、危重患者監(jiān)測(cè)及其治療效果評(píng)估、預(yù)后判斷和用藥指導(dǎo)等方面具有很高的臨床應(yīng)用價(jià)值。美國(guó)FDA已批準(zhǔn)降鈣素原檢測(cè)可用于輔助指導(dǎo)抗生素的使用。

4.1 用于感染性疾病的鑒別診斷

當(dāng)發(fā)生系統(tǒng)性感染、嚴(yán)重炎癥或膿毒血癥時(shí)，患者外周血中的降鈣素原水平會(huì)迅速升高，而在發(fā)生移植物宿主排異反應(yīng)、腫瘤相關(guān)發(fā)熱、病毒感染或過敏等炎性反應(yīng)時(shí)，患者的降鈣素原水平不升高或僅輕微升高，故降鈣素原水平可用于感染性疾病的鑒別診斷。中國(guó)《降鈣素原（PCT）急診臨床應(yīng)用的專家共識(shí)》[16]指出，全身炎癥反應(yīng)綜合征、膿毒癥、嚴(yán)重膿毒癥和膿毒癥休克患者的降鈣素原水平依次升高，且與病情嚴(yán)重程度呈正相關(guān)。一項(xiàng)共納入3 487例患者的薈萃分析顯示，降鈣素原水平用于膿毒癥診斷的總體敏感性和特異性分別為0.77和0.79，特異性和敏感性曲線下面積為0.85，降鈣素原水平是診斷膿毒癥的較好的生物標(biāo)志物[17]。此外，還有研究顯示，降鈣素原水平可用于快速區(qū)分非傳染性的全身炎癥反應(yīng)綜合征和細(xì)菌培養(yǎng)結(jié)果為陰性的膿毒癥，細(xì)菌培養(yǎng)結(jié)果為陰性的膿毒癥患者的降鈣素原水平顯著高于全身炎癥反應(yīng)綜合征患者，且臨界值為1.43 μg/L時(shí)的敏感性（92%）和特異性（83%）最好[18]。endprint

4.2 動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)用于感染性疾病嚴(yán)重程度及預(yù)后的判斷

Assicot等[19]于1993年首次報(bào)告了血清降鈣素原水平似與細(xì)菌感染的嚴(yán)重性有關(guān)，后來的研究發(fā)現(xiàn)不僅與感染的嚴(yán)重性相關(guān)，還與感染的嚴(yán)重程度相關(guān)。降鈣素原水平在細(xì)菌感染后2 ～ 3 h即升高，并在12 ～ 24 h達(dá)到峰值，會(huì)隨病情減退而逐漸下降至正常水平。國(guó)外進(jìn)行的一項(xiàng)對(duì)社區(qū)獲得性肺炎（community-acquired pneumonia， CAP）患者的研究發(fā)現(xiàn)，有細(xì)菌感染的CAP患者的降鈣素原水平為4.9 μg/L，遠(yuǎn)高于無感染患者的1.5 μg/L，且有細(xì)菌感染的CAP患者在ICU中的降鈣素原水平會(huì)隨并發(fā)癥（感染性休克、多器官功能障礙、急性呼吸窘迫綜合征和彌漫性血管內(nèi)凝血）發(fā)展而逐漸升高，最終在ICU死亡患者的降鈣素原水平為5.6（2.4 ～ 6.1）μg/L，遠(yuǎn)高于幸存者的1.5（0.6 ～ 5.4）μg/L（P< 0.000 1）[20]。

4.3 用于指導(dǎo)抗生素的起始治療

在感染性疾病治療的初始階段常有抗生素過度使用的情況，如研究顯示呼吸道感染患者中有75%接受過抗菌治療[21]，盡管呼吸道感染的最主要原因是病毒感染。降鈣素原是一種敏感性較高的感染相關(guān)生物標(biāo)志物，其水平能用于較早地診斷是否發(fā)生了細(xì)菌感染，以指導(dǎo)抗生素的使用，減少抗生素的濫用。在大量臨床研究的基礎(chǔ)上，有研究者總結(jié)出了在不同降鈣素原水平時(shí)的抗生素使用建議（表3[2]）。

一項(xiàng)非劣效性試驗(yàn)以降鈣素原水平0.25 μg/L作為是否使用抗生素的臨界值比較了降鈣素原水平和標(biāo)準(zhǔn)治療指導(dǎo)的急性呼吸道感染的抗生素使用效果，發(fā)現(xiàn)降鈣素原水平指導(dǎo)能顯著減少抗生素的使用：對(duì)照組中有36.7%的患者接受了抗生素治療，但降鈣素原水平指導(dǎo)組中接受抗生素治療的患者比例僅21.5%，而經(jīng)調(diào)整后的意向治療分析顯示兩組患者的重大健康損害天數(shù)基本一致[22]。

4.4 用于指導(dǎo)抗生素的減量和停用

長(zhǎng)時(shí)間使用抗生素會(huì)增加產(chǎn)生細(xì)菌耐藥和發(fā)生毒副反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)，因此適時(shí)的抗菌藥物減量和停用至關(guān)重要。降鈣素原是一種敏感性較高的感染相關(guān)生物標(biāo)志物，其水平可有效地反映治療效果，以指導(dǎo)抗菌藥物的使用，避免耐藥菌產(chǎn)生。歐洲《成人下呼吸道感染管理指南》[23]推薦，降鈣素原水平可用于評(píng)估CAP患者的病情，并指導(dǎo)抗菌藥物的使用。

國(guó)外進(jìn)行的一項(xiàng)研究顯示，應(yīng)用降鈣素原水平指導(dǎo)抗菌藥物使用后，膿毒癥和（或）急性肺炎患者的用藥時(shí)間和住院時(shí)間都顯著縮短，同時(shí)再次入院和感染復(fù)發(fā)的患者比例也都顯著降低[24]。Stolz等[25]進(jìn)行的一項(xiàng)隨機(jī)、對(duì)照、多中心臨床研究則顯示，與72 h的微生物學(xué)檢查結(jié)果相比，應(yīng)用基于降鈣素原水平指導(dǎo)的抗生素降階治療可顯著縮短呼吸機(jī)相關(guān)肺炎患者的抗生素治療療程（累計(jì)使用抗生素天數(shù)分別為1 341和1 077 d），且不會(huì)對(duì)患者造成不良后果。此外，降鈣素原水平指導(dǎo)組的停藥比顯著高于對(duì)照組（風(fēng)險(xiǎn)比為2.235， P=0.031），同時(shí)28 d無抗生素生存日亦顯著高于對(duì)照組[分別為13（2 ～ 21）和9.5（1.5 ～ 17）d， P=0.038]，而兩組患者的不使用呼吸機(jī)時(shí)間、ICU治療時(shí)間、總住院時(shí)間和28 d死亡率等都無顯著差異。Bouadma等[26]進(jìn)行的一項(xiàng)大型、前瞻性、多中心臨床研究也得到了類似結(jié)果。正是基于這些研究的可靠證據(jù)，美國(guó)感染性疾病學(xué)會(huì)和美國(guó)胸科學(xué)會(huì)2016年聯(lián)合發(fā)布的成人醫(yī)院獲得性肺炎和呼吸機(jī)相關(guān)肺炎管理的臨床實(shí)踐指南推薦，可依據(jù)降鈣素原水平結(jié)合臨床標(biāo)準(zhǔn)決定醫(yī)院獲得性肺炎和呼吸機(jī)相關(guān)肺炎患者是否停用抗生素[27]。

5 結(jié)語

降鈣素原是目前臨床常用且指導(dǎo)意義較大的重要細(xì)菌感染生物標(biāo)志物，與傳統(tǒng)的炎癥標(biāo)志物相比，具有可用于早期診斷且特異性和敏感性都高、同時(shí)檢測(cè)快速和結(jié)果準(zhǔn)確等特點(diǎn)，臨床上廣泛用于膿毒血癥、全身重癥細(xì)菌感染的早期診斷。此外，根據(jù)降鈣素原水平的動(dòng)態(tài)變化，可判斷感染的嚴(yán)重程度、治療效果和患者預(yù)后，并能用于指導(dǎo)抗菌藥物的合理使用。

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