sFlt-1水平/PlGF水平比值用于子癇前期輔助診斷的研究進(jìn)展

摘 要 子癇前期是妊娠期的常見病和特發(fā)病，對(duì)孕（產(chǎn)）婦及胎兒的生命健康危害嚴(yán)重，僅靠測(cè)量血壓值和檢測(cè)尿蛋白量無法對(duì)其進(jìn)行準(zhǔn)確的診斷和預(yù)測(cè)母嬰的不良預(yù)后。本文就近年來被廣泛關(guān)注的血清學(xué)標(biāo)志物可溶性FMS樣酪氨酸激酶-1和胎盤生長因子的水平比值在子癇前期輔助診斷及疾病管理中的臨床價(jià)值和研究進(jìn)展作一概要介紹。

關(guān)鍵詞 子癇前期 可溶性FMS樣酪氨酸激酶-1 胎盤生長因子

中圖分類號(hào)：R714.252 文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A 文章編號(hào)：1006-1533（2018）01-0019-03

Research progress of the sFlt-1/PlGF ratio for the auxiliary diagnosis of early preeclampsia*

GAO Jingsong**

（Department of Obstetrics and Gynecology， Peking Union Medical College Hospital， Peking Union Medical College， Chinese Academy of Medical Science， Beijing 100730， China）

ABSTRACT Preeclampsia constitutes a major cause of fetal and maternal morbidity and mortality. Timely and accurate recognition and management of preeclampsia are often challenging because diagnostic criteria are still based on nonspecific signs and symptoms and common severity criteria correlate poorly with adverse maternal and fetal outcomes. Angiogenesisrelated factors — soluble FMS-like tyrosine kinase-1 （sFlt-1） and placental growth factor （PlGF） have been developed as a new way of early diagnosis and prognosis assessment of preeclampsia. This review summarizes the current evidences of the clinical applications of sFlt-1/PlGF ratio in preeclampsia management and its future use.

KEY WORDS preeclampsia； sFlt-1； PlGF

妊娠期女性面臨許多挑戰(zhàn)，其中妊娠期高血壓是妊娠期最常見的嚴(yán)重并發(fā)癥之一，是妊娠期特發(fā)性疾病。據(jù)統(tǒng)計(jì)，每年因妊娠期高血壓造成的孕（產(chǎn)）婦死亡人數(shù)占孕（產(chǎn)）婦總死亡人數(shù)的10% ～ 18%[1]。妊娠期高血壓是威脅圍產(chǎn)期母嬰健康的主要因素之一。

妊娠期高血壓是妊娠與血壓升高并存的一組疾病，包括妊娠期高血壓、子癇前期、子癇以及慢性高血壓并發(fā)子癇前期和慢性高血壓合并妊娠。其中，子癇前期的發(fā)病率為3% ～ 5%。子癇前期的不斷加重可誘發(fā)子癇，導(dǎo)致癲癇發(fā)作。約15%的胎兒早產(chǎn)和42%的孕婦死亡由子癇前期引起，其是目前導(dǎo)致孕（產(chǎn)）婦死亡的主要原因之一[2]。子癇前期的病因迄今仍未完全明確，可能與炎癥和免疫反應(yīng)被過度激活、血管內(nèi)皮細(xì)胞受損、遺傳因素、營養(yǎng)缺乏和胰島素抵抗性等有關(guān)[3]。子癇前期可引起全身小血管痙攣、血管內(nèi)皮損傷和局部缺血，導(dǎo)致全身各系統(tǒng)、各臟器血液灌注減少，從而對(duì)母體和胎兒造成傷害。

1 子癇前期的常規(guī)診斷策略

子癇前期是一種進(jìn)行性且難以預(yù)測(cè)、無法治愈的疾病，現(xiàn)唯一的治療方法是適時(shí)終止妊娠。因此，對(duì)有子癇前期風(fēng)險(xiǎn)的孕婦進(jìn)行準(zhǔn)確診斷非常關(guān)鍵。若能盡早明確子癇前期風(fēng)險(xiǎn)，就可對(duì)孕婦進(jìn)行密切監(jiān)測(cè)，并通過適當(dāng)?shù)闹委熆刂撇∏椋M可能安全地延長妊娠，有效避免大多數(shù)與子癇前期相關(guān)的死亡[4]。當(dāng)前，我國相關(guān)指南[5]對(duì)子癇前期的判定依據(jù)為，妊娠20周后出現(xiàn)收縮壓≥140 mmHg和（或）舒張壓≥90 mmHg且伴有下列任一項(xiàng)：尿蛋白量≥0.3 g/24 h，或尿蛋白量/肌酐值比值≥0.3，或隨機(jī)尿蛋白檢查陽性（僅用于無法進(jìn)行尿蛋白量定量時(shí)）；尿蛋白檢查陰性，但伴有以下任何一種器官或系統(tǒng)受累，如心、肺、肝、腎等重要器官受累，或血液、消化和神經(jīng)系統(tǒng)的異常改變，或胎盤—胎兒受累等。子癇前期的診斷和評(píng)估主要依靠測(cè)量血壓和檢測(cè)尿蛋白量等，與許多內(nèi)、外科疾病檢查重疊。不過，子癇前期的臨床表現(xiàn)并不相同，有些最后進(jìn)展至病情危重的孕婦發(fā)病前可能沒有明顯的臨床表現(xiàn)。一項(xiàng)研究顯示，有38%的孕婦在臨床記錄到高血壓和尿蛋白前便進(jìn)展至子癇[6]。因此，單單依靠上述非特異性指標(biāo)值來預(yù)測(cè)子癇前期是否發(fā)生以及評(píng)估孕婦和胎兒的預(yù)后，敏感性和特異性都較低[7]，無法準(zhǔn)確預(yù)測(cè)哪些孕婦會(huì)進(jìn)展為子癇前期以及此病將如何進(jìn)展。

2 血清學(xué)標(biāo)志物輔助診斷子癇前期

近年來的研究陸續(xù)發(fā)現(xiàn)，可溶性FMS樣酪氨酸激酶-1（soluble FMS-like tyrosine kinase-1， sFlt-1）、胎盤生長因子（placental growth factor， PlGF）、可溶性內(nèi)皮因子、血清胎盤蛋白13、妊娠相關(guān)血漿蛋白A和血管內(nèi)皮生長因子等血清學(xué)標(biāo)志物都有用作子癇前期評(píng)估指標(biāo)的潛力[8-9]。吸引最多研究者目光的是sFlt-1和PlGF這兩種血管生長因子類標(biāo)志物，而使用sFlt-1水平/PlGF水平比值來評(píng)估子癇前期可進(jìn)一步提高預(yù)測(cè)的敏感性和特異性[10-11]。endprint

在一項(xiàng)多中心、前瞻性、觀察性研究[12]中，研究者共在全球14個(gè)國家招募了1 050例疑似子癇前期的孕婦，使用sFlt-1水平/PlGF水平比值來預(yù)測(cè)她們短期內(nèi)是否會(huì)發(fā)生子癇前期。在包含500例受試者的截?cái)嘀笛芯恐?，研究者通過對(duì)一系列數(shù)據(jù)結(jié)果的測(cè)定、分析，確定了38為該研究的截?cái)嘀?。之后，在包?50例受試者的驗(yàn)證研究中對(duì)該截?cái)嘀颠M(jìn)行了驗(yàn)證。通過對(duì)所獲數(shù)據(jù)的分析，研究者發(fā)現(xiàn)，使用sFlt-1水平/PlGF水平比值≤38來排除1周內(nèi)發(fā)生子癇前期可能性的預(yù)測(cè)值達(dá)99.3%（95% CI： 97.9% ～ 99.9%），且敏感性和特異性都很高；使用sFlt-1水平/PlGF水平比值>38來預(yù)測(cè)4周內(nèi)發(fā)生子癇前期可能性的預(yù)測(cè)值為36.7%（95% CI： 28.4% ～ 45.7%），同樣具有較高的敏感性和特異性。

3 使用sFlt-1水平/PlGF水平比值短期預(yù)測(cè)子癇前期的臨床應(yīng)用前景

sFlt-1水平/PlGF水平比值預(yù)測(cè)子癇前期的臨床應(yīng)用價(jià)值還待進(jìn)一步的評(píng)估。最近完成的一項(xiàng)開放性、前瞻性和非干預(yù)性的多中心研究[13]評(píng)估了使用sFlt-1水平/PlGF水平比值短期預(yù)測(cè)子癇前期的臨床效能。研究者招募了歐洲多家圍產(chǎn)期護(hù)理中心中年齡≥18歲、孕周≥24周的疑似子癇前期孕婦，而所有確診為子癇前期（同時(shí)表現(xiàn)出高血壓和蛋白尿）的孕婦都被排除。最后研究者共從5家護(hù)理中心中招募到209例孕婦，其中符合研究方案的孕婦數(shù)為118例。該研究評(píng)估了在日常臨床實(shí)踐中sFlt-1水平/PlGF水平比值對(duì)醫(yī)生臨床決策制定的影響。

研究結(jié)果顯示，在知曉了sFlt-1水平/PlGF水平比值后，16.9%（20/118例）的疑似子癇前期孕婦是否需住院治療的臨床決定發(fā)生了變化，其中13例（11.0%）孕婦從最初需住院治療的決定變?yōu)闊o需住院，另7例（5.9%）孕婦從無需住院的決定變?yōu)樾枳≡褐委?。所有修改后的決定經(jīng)仲裁委員小組評(píng)估后都被判定是適當(dāng)?shù)模∕cNemar檢驗(yàn)；P<0.000 1）。

發(fā)生了子癇前期的孕婦的比例在臨床決定由“不住院治療”變?yōu)椤白≡褐委煛边@一組孕婦中最高（4/7例的組內(nèi)孕婦發(fā)生了子癇前期）；那些臨床決定從“住院治療”變?yōu)椤盁o需住院治療”的孕婦發(fā)生子癇前期的風(fēng)險(xiǎn)并不高于那些兩次臨床決定均為無需住院治療的孕婦（11/71例）。

相對(duì)于sFlt-1水平/PlGF水平比值<33和≥33、但<85的孕婦，子癇前期更常發(fā)生于sFlt-1水平/PlGF水平比值≥85的孕婦中，3組孕婦的發(fā)病比例分別為9.8%、28.1%和40.5%。在那些sFlt-1水平/PlGF水平比值<33、但發(fā)生了子癇前期的孕婦中，沒有孕婦進(jìn)展為子癇或溶血、肝酶水平升高和血小板計(jì)數(shù)低綜合征，也沒有孕婦或者新生兒發(fā)生其他臨床重大不良結(jié)局，只有1例新生兒為小于胎齡兒。

該研究結(jié)果提示，sFlt-1水平/PlGF水平比值用于臨床輔助診斷子癇前期以及疑似子癇前期孕婦的治療管理具有正向的積極意義。

英國國家衛(wèi)生與臨床優(yōu)化研究所最新發(fā)布的子癇前期相關(guān)指南[14]明確推薦使用基于PlGF水平的檢測(cè)來幫助診斷疑似子癇前期：通過Triage PlGF檢測(cè)和Elecsys sFlt-1/PlGF（比值）免疫測(cè)試法，結(jié)合臨床評(píng)估及后續(xù)隨訪，幫助排除妊娠20 ～ 35周的疑似子癇前期孕婦。然而，現(xiàn)有的臨床證據(jù)還不足以支持推薦將這兩種方法用于英國國家醫(yī)療服務(wù)體系的常規(guī)子癇前期診斷。建議進(jìn)行更多的臨床研究以支持使用這些方法來診斷疑似子癇前期的孕婦。

4 結(jié)語

子癇前期是妊娠期的常見病和特發(fā)病，嚴(yán)重影響著罹患此病的孕婦乃至胎兒的健康和生命安全。子癇前期的發(fā)病受到多種因素的影響，迄今還沒有較好的治療手段，只能適時(shí)終止妊娠。因此，早期診斷子癇前期對(duì)孕（產(chǎn)）婦及胎兒的健康十分重要。但是僅依靠測(cè)量血壓值和尿蛋白量等有時(shí)不能對(duì)其進(jìn)行準(zhǔn)確的診斷和病情判斷，而血清學(xué)標(biāo)志物、尤其是以sFlt-1和PlGF等為代表的血管生成因子類標(biāo)志物表現(xiàn)出較好的輔助診斷效能，且已在疑似子癇前期孕婦的住院管理決策中顯示有積極的作用。相信隨著對(duì)該疾病認(rèn)識(shí)的深入以及后續(xù)更多臨床研究的開展，血清學(xué)標(biāo)志物用于子癇前期輔助診斷的價(jià)值將會(huì)得到進(jìn)一步的肯定，從而為保障孕（產(chǎn)）婦的健康提供更大的幫助。

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