膿毒癥和膿毒性休克新發(fā)心房顫動(dòng)的發(fā)生機(jī)制和抗心律失常治療

楊建中，湯寶鵬

膿毒癥（sepsis）和膿毒性休克（septic shock）患者是急診和重癥監(jiān)護(hù)室患者死亡的主要原因之一。膿毒癥和膿毒性休克時(shí)由于各種原因可導(dǎo)致心律失常的發(fā)生。近年研究發(fā)現(xiàn)膿毒癥和膿毒性休克與心律失常的關(guān)系密切，最常見(jiàn)的心律失常是新發(fā)心房顫動(dòng)（new-onset atrial fibrillation，NOAF），在膿毒性休克中NOAF占所有室上性心律失常的70%［1］。即便使用了抗心律失常治療，仍有30%～35%的膿毒性休克患者發(fā)生NOAF，ICU病死率為33.5%，28 d病死率為43.6%［2］。近年來(lái)NOAF的發(fā)生機(jī)制和治療成為研究的熱點(diǎn)，本文就其最新研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 膿毒癥和膿毒性休克NOAF的發(fā)生機(jī)制

膿毒癥和膿毒性休克NOAF的發(fā)生機(jī)制到目前為止尚未完全清楚，也是研究的熱點(diǎn)。有研究表明炎癥和心房顫動(dòng)也有一定的關(guān)系［3］，膿毒性休克患者后負(fù)荷減少，血液動(dòng)力學(xué)不穩(wěn)定，左心室舒張期和收縮期障礙，兒茶酚胺神經(jīng)遞質(zhì)激增，交感神經(jīng)興奮性增強(qiáng)，這些機(jī)制均可能導(dǎo)致心律失常。

1.1 炎癥 膿毒癥早期是由于感染所致的炎性反應(yīng)，成為全身炎癥反應(yīng)綜合征（systemic inflammatory response syndrome，SIRS），白細(xì)胞的激活被認(rèn)為是一種重要的病理生理機(jī)制，可以在一定程度上激活體內(nèi)的炎性因子如C反應(yīng)蛋白（C-reactive protein，CRP）、腫瘤壞死因子α（tumor necrosis factor α，TNF-α）、白介素（interleukin，IL）-2、IL-6、IL-8，出現(xiàn)大量釋放，可以導(dǎo)致炎癥瀑布形成，從而激發(fā)全身炎癥的級(jí)聯(lián)反應(yīng)［4］。炎性因子和趨化因子對(duì)白細(xì)胞的轉(zhuǎn)運(yùn)和激活進(jìn)行了調(diào)節(jié)，在發(fā)生心房顫動(dòng)的機(jī)制中起到了重要作用。有研究表明，炎性因子CRP、TNF-α、IL-2、IL-6、IL-8與心房顫動(dòng)的發(fā)生有關(guān)，炎癥與前血栓形成的心房顫動(dòng)的機(jī)制包括內(nèi)皮活化/損傷、單核細(xì)胞組織因子的產(chǎn)生、血小板活化增加、纖維蛋白原表達(dá)增加等［5］。

1.2 自主神經(jīng)功能障礙 膿毒癥的一種重要臨床表現(xiàn)是自主神經(jīng)功能障礙，其心率變異度較低，且表現(xiàn)為心率增快。根據(jù)負(fù)反饋調(diào)節(jié)，心率增快已經(jīng)被證明可下調(diào)兒茶酚胺受體，因此可以減弱對(duì)兒茶酚胺治療的反應(yīng)［6］。此外去甲腎上腺素和腎上腺素釋放增多，作用于心肌使心肌的興奮性增高而引起心律失常。當(dāng)機(jī)體輕度缺氧使交感神經(jīng)興奮，分泌去甲腎上腺素和腎上腺素作用于心肌細(xì)胞膜腎上腺素受體，心率增快，心肌收縮力增強(qiáng)可導(dǎo)致心律失常［7］。心率增快可能會(huì)進(jìn)一步增強(qiáng)心肌損傷，導(dǎo)致心律失常，使舒張功能惡化。在ICU超過(guò)50%的心功能障礙患者表現(xiàn)為舒張性心功能不全，?？蓪?dǎo)致心臟節(jié)律的改變，發(fā)生心律失常［8］。

有研究根據(jù)ICU住院患者發(fā)現(xiàn)，膿毒性休克患者NOAF發(fā)生率增加，且與患者短期和長(zhǎng)期預(yù)后相關(guān)，發(fā)生心律失常者預(yù)后較差［9-10］。

1.3 基礎(chǔ)疾病 膿毒癥患者的心律失常發(fā)生與既往病史有關(guān)，既往有心臟病病史和正在使用藥物治療患者更容易發(fā)生新發(fā)心律失常，尤其容易發(fā)生NOAF，且可導(dǎo)致患者出現(xiàn)腦卒中的風(fēng)險(xiǎn)明顯增加［11］。遺傳易感性或亞臨床缺血性心臟病可能在應(yīng)激和代謝需求升高的情況下發(fā)生NOAF。合并有高血壓、糖尿病等基礎(chǔ)疾病，是膿毒癥患者發(fā)生NOAF的重要因素［12］。

1.4 內(nèi)毒素 內(nèi)毒素在鏈球菌溶血素或肺炎鏈球菌感染中，有細(xì)菌細(xì)胞壁激活血小板激活因子受體的作用，細(xì)菌毒素及其代謝產(chǎn)物引起心肌細(xì)胞的變性、壞死，線粒體受損，心肌細(xì)胞能量代謝障礙。內(nèi)毒素，如革蘭陰性菌的脂多糖，可能會(huì)導(dǎo)致心律失常的發(fā)生，很可能是因?yàn)槠鋞oll樣受體的作用，引起心臟傳導(dǎo)系統(tǒng)的損害。SIRS導(dǎo)致代謝需求增加和細(xì)胞內(nèi)紊亂，包括線粒體功能紊亂，同時(shí)也促進(jìn)了心律失常的發(fā)生。嚴(yán)重組織缺氧時(shí)內(nèi)毒素導(dǎo)致心肌變性、壞死，ATP生成減少、酸中毒形成，可引起心肌舒縮功能障礙，出現(xiàn)期前收縮、傳導(dǎo)阻滯，甚至發(fā)生心室纖維性顫動(dòng)而致死。

1.5 膿毒癥性心功能障礙（sepsis-induced myocardial dysfunction，SIMD） SIMD與膿毒癥患者短期和長(zhǎng)期預(yù)后有關(guān)。20%～65%的膿毒癥患者中發(fā)現(xiàn)SIMD，表現(xiàn)為單房或雙房增大、收縮性或舒張性功能障礙。膿毒癥舒張功能障礙發(fā)病率較高（高達(dá)61.8%）［13］。與收縮功能障礙相比，舒張功能障礙是一種獨(dú)立的死亡預(yù)測(cè)因子。

有研究表明，在膿毒癥所致的心功能障礙中，NOAF的發(fā)生率較高［1］，考慮與患者左心收縮性心力障礙、左心舒張性心功能障礙、右心功能障礙嚴(yán)重程度相關(guān)。這也需要更多的大規(guī)模的多中心臨床研究進(jìn)一步證實(shí)。SIMD與心房顫動(dòng)的關(guān)系是值得探討的領(lǐng)域。

1.6 膿毒癥治療過(guò)程中藥物源性導(dǎo)致心律失常 研究報(bào)道顯示，在心外科術(shù)后合并膿毒癥患者中使用兒茶酚胺類(lèi)藥物可引起心律失常［14］。除外源性?xún)翰璺影奉?lèi)藥物外，抗菌藥物可能增加膿毒癥出現(xiàn)心律失常的風(fēng)險(xiǎn)。在膿毒癥患者中，使用大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)藥物、氟喹諾酮藥物、抗瘧藥、唑類(lèi)抗真菌藥物以及頭孢曲松和蘭索拉唑或抗反轉(zhuǎn)錄病毒藥物的聯(lián)合作用下，可導(dǎo)致QTc延長(zhǎng)，增加了室性心律失常的風(fēng)險(xiǎn)，尤其會(huì)出現(xiàn)尖端扭轉(zhuǎn)性室性心動(dòng)過(guò)速［15］。在非膿毒癥患者中，即便使用相關(guān)藥物，心律失常發(fā)生率無(wú)明顯差異，因此，膿毒癥的嚴(yán)重程度可能是重要的因素［16-17］。

伊伐布雷定通過(guò)其通道阻斷作用減慢竇房結(jié)節(jié)律，降低心率，減少不必要的收縮。應(yīng)該指出的是，伊伐布雷定作為一種慢性藥物，可能會(huì)增加NOAF發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)（相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)增加15%）［18］。

1.7 電解質(zhì)紊亂 膿毒癥患者常會(huì)導(dǎo)致多器官功能障礙綜合征，其中，電解質(zhì)酸堿平衡紊亂是一項(xiàng)常見(jiàn)的合并癥，低磷酸鹽血癥在膿毒癥中比一般人群更常見(jiàn)，而且除了其他不良后果外，與心肌收縮力降低和室性心律失常發(fā)生率增高有關(guān)。補(bǔ)充磷可能是預(yù)防膿毒癥患者新發(fā)心律失常的有效方法。

高達(dá)61%的危重病患者在ICU入院時(shí)鎂含量較低［19］。低鎂血癥在膿毒癥患者中較常見(jiàn)，與不良預(yù)后相關(guān)。低鎂血癥可出現(xiàn)室上性和室性心律失常。ICU住院患者建議常規(guī)補(bǔ)充鎂［20］，膿毒癥心律失?；颊呱袩o(wú)該類(lèi)數(shù)據(jù)的報(bào)道，需要進(jìn)一步研究。

低鈣血癥也可能與心律失常有關(guān)，QT時(shí)間延長(zhǎng)和室性心律失常可能是由長(zhǎng)期降低的鈣離子引起，膿毒癥患者發(fā)生NOAF是否與低鈣血癥有關(guān)尚需進(jìn)一步研究。

低鉀血癥是最常見(jiàn)的導(dǎo)致心律失常的離子異常，鉀水平與pH值密切相關(guān)。低鉀血癥也可能由藥物引起。如果沒(méi)有補(bǔ)充足夠的鉀水平，有可能會(huì)出現(xiàn)低鈣血癥和低鎂血癥。除了與藥物相關(guān)的因素外，高鉀血癥可能由于缺乏液體管理的膿毒癥患者腎衰竭引起。其治療取決于病情的嚴(yán)重程度。

綜上所述，膿毒癥或膿毒性休克可由于大量釋放炎性因子，從而引起全身多器官損害，包括心臟損傷導(dǎo)致的SIMD，同時(shí)可由于氧耗增加，氧供減少，從而導(dǎo)致全身組織缺氧，進(jìn)而在多因素的作用下可導(dǎo)致全身多臟器的損害，另外，在膿毒癥和膿毒性休克時(shí)期，患者的內(nèi)環(huán)境由于體內(nèi)負(fù)反饋調(diào)節(jié)的失衡，可能出現(xiàn)酸堿平衡失調(diào)，水電解質(zhì)紊亂，可導(dǎo)致新發(fā)心律失常，尤其以NOAF最多。由于病情危重，循環(huán)衰竭，在搶救患者過(guò)程中，需要使用兒茶酚胺激動(dòng)劑、強(qiáng)有力且覆蓋面廣的抗生素，在使用藥物過(guò)程中，由于某些毒性作用或者藥物的機(jī)制導(dǎo)致患者出現(xiàn)NOAF，所以，根據(jù)NOAF發(fā)病機(jī)制的不同，需要理清患者具體的發(fā)病機(jī)制進(jìn)行針對(duì)性的治療。

2 膿毒癥患者抗心律失常治療

在治療原發(fā)病強(qiáng)有力的抗感染的同時(shí)，可針對(duì)患者可能引起NOAF的不同病因進(jìn)行治療。若患者有基礎(chǔ)疾病，需要及時(shí)服用治療基礎(chǔ)疾病的藥物；針對(duì)自主神經(jīng)功能障礙，兒茶酚胺水平異常，可使用相應(yīng)的鎮(zhèn)靜治療；針對(duì)內(nèi)毒素及炎性因子大量釋放，可給予烏司他丁抗炎治療以減少內(nèi)毒素和炎性因子對(duì)機(jī)體的毒害作用；在治療期間密切關(guān)注患者的心功能障礙情況，若患者出現(xiàn)心功能障礙，可給予糾正患者心功能治療；針對(duì)患者伴隨電解質(zhì)紊亂的情況較多，可給予適當(dāng)補(bǔ)充電解質(zhì)治療，以防止出現(xiàn)惡性心律失常；針對(duì)藥物的不良反應(yīng)，可選擇合適的抗生素進(jìn)行相應(yīng)的抗感染治療，總之治療NOAF是一個(gè)綜合的過(guò)程，不能單純地依賴(lài)某一種方法來(lái)治療或預(yù)防NOAF。

在治療過(guò)程中，任何治療的起效均存在時(shí)間效應(yīng)和過(guò)程，若NOAF持續(xù)時(shí)間過(guò)長(zhǎng)，將有可能因?yàn)樾姆款潉?dòng)導(dǎo)致患者出現(xiàn)腦卒中或機(jī)體出現(xiàn)其他血栓的可能。在其他病因及影響因素未完全清楚的情況下，抗心律失常藥物的治療是非常必要的。在最近的1篇關(guān)于室上性心律失常的研究中，有58%的膿毒性休克患者服用了抗心律失常藥物，18.8%服用了β-受體阻滯劑，8.1%單獨(dú)服用胺碘酮，1.3%同時(shí)服用胺碘酮和β-受體阻滯劑，4.7%服用普羅帕酮和2.6%服用地高辛［1］。

膿毒癥和膿毒性休克患者，治療心律失常的優(yōu)先順序是防治舒張性心力衰竭、收縮性心力衰竭、心動(dòng)過(guò)速。其次，觀察患者有無(wú)血流動(dòng)力學(xué)障礙，血流動(dòng)力學(xué)不穩(wěn)定的NOAF患者是否需要立即進(jìn)行電復(fù)律，在膿毒癥相關(guān)的心律失常中，未見(jiàn)研究電復(fù)律的文獻(xiàn)。再次，改善氧合和糾正電解質(zhì)，主要的治療是抗心律失常治療。

2.1 胺碘酮 胺碘酮是一種Ⅲ類(lèi)抗心律失常藥物，在重癥監(jiān)護(hù)室中被廣泛應(yīng)用，可用于治療房性和室性心律失常，由于t1/2較長(zhǎng)，由肝臟代謝而非透析消除。

在最近一項(xiàng)關(guān)于膿毒性休克和室上性心律失常的研究中，胺碘酮在76%的患者中是首選藥物，這可能是由于使用血管活性藥物的膿毒性休克患者血流動(dòng)力學(xué)不穩(wěn)定所致，有74%的患者恢復(fù)到竇性心律［1］。

胺碘酮具有潛在的顯著不良反應(yīng)，而其在膿毒性休克患者中療效的證據(jù)比較缺乏。這與其廣泛使用形成了鮮明對(duì)比。

2.2 普羅帕酮 在重癥患者中使用Ic類(lèi)抗心律失常藥物治療的療效尚未得到正確評(píng)價(jià)。在膿毒性休克患者中，普羅帕酮可能是一種有效的藥物，可以在正常情況下適度減少左心室射血分?jǐn)?shù)（LVEF）。在胺碘酮不能維持竇性心律的患者中，普羅帕酮的益處已經(jīng)得到證實(shí)，常規(guī)劑量就能夠恢復(fù)竇性心律，而不會(huì)對(duì)血流動(dòng)力學(xué)產(chǎn)生不良影響，并可能對(duì)結(jié)果有好處。研究中17.5%膿毒性休克NOAF患者服用普羅帕酮治療，在服用胺碘酮后不能恢復(fù)和維持竇性心律的患者，服用普羅帕酮后竇性心律的維持和恢復(fù)率上升至33%［1］。

在膿毒性休克NOAF患者中，與胺碘酮相比，普羅帕酮治療與ICU和28 d病死率相關(guān)［1］。這一結(jié)果可能會(huì)受到不包含在多變量分析中的普羅帕酮組的基線特征的影響，需要通過(guò)前瞻性研究來(lái)闡明。

2.3 β-受體阻滯劑 不同程度的β-受體阻滯活性的藥物治療膿毒癥NOAF有效，膿毒性休克應(yīng)用β-受體阻滯劑可能是一種可行的治療方法，可用于治療或預(yù)防與膿毒癥相關(guān)的心房顫動(dòng)。

膿毒性休克的自主神經(jīng)功能障礙可能伴有極度心動(dòng)過(guò)速和高心輸出，在壓力條件下保護(hù)心臟需要減少不必要的兒茶酚胺負(fù)荷和受體的刺激。研究表明，外周血管阻力（systemic vascular resistance，SVR）降低和低血壓患者服用β-受體阻滯劑艾司洛爾可能是安全的［21-22］。

本文文獻(xiàn)檢索策略：

檢索數(shù)據(jù)庫(kù)PubMed、Ovid；關(guān)鍵詞sepsis，septic shock，atrial fibrillation，arrhythmia；檢索時(shí)間截至2017年12月。文獻(xiàn)納入和排除標(biāo)準(zhǔn)：文獻(xiàn)納入符合關(guān)鍵詞的具有闡明膿毒癥新發(fā)房顫?rùn)C(jī)制和治療的文章；排除標(biāo)準(zhǔn)：排除無(wú)全文，會(huì)議等未正式刊登的文獻(xiàn)。

在膿毒癥和膿毒性休克中所報(bào)道的β-受體阻滯劑的益處可能與舒張期填充時(shí)間延長(zhǎng)、左心室舒張功能的改善和心律失常的管理有關(guān)［23］。膿毒性心肌病的發(fā)生提示有心律失常的相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)。在膿毒性休克的動(dòng)物模型和膿毒癥患者中，服用β-受體阻滯劑已被證明是有益的［24-25］。

目前研究表明，心動(dòng)過(guò)速的膿毒性休克患者需要兒茶酚胺類(lèi)藥物治療時(shí)，使用β-受體阻滯劑艾司洛爾使心率下降約20%。艾司洛爾滴注速度為（213±64）mg/h，24 h內(nèi)（273±90）mg/h，心率從（142±11）次/min下降到（112±9）次/min，在研究期間，平均動(dòng)脈壓（MAP）或SVR沒(méi)有發(fā)生顯著變化［26-27］。

在膿毒性休克心律失?；颊咧?，美托洛爾耐受性良好。膿毒性休克NOAF患者使用美托洛爾治療，92.3%的患者恢復(fù)了竇性心律，沒(méi)有額外的電心律，平均治療時(shí)間為 5 d［1］。

總之，β-受體阻滯劑是一種可供膿毒癥和膿毒性休克患者出現(xiàn)NOAF時(shí)選擇的藥物。

2.4 地高辛 地高辛有雙重作用機(jī)制，通過(guò)主動(dòng)脈瓣節(jié)點(diǎn)減慢心臟傳導(dǎo)，增加心肌收縮力（抑制Na+-K+-ATP酶，增加收縮裝置的鈣可用性）。應(yīng)用于危重癥患者中，尤其是控制心房顫動(dòng)與快速心室反應(yīng)率。但在膿毒癥和膿毒性休克患者中缺乏相關(guān)數(shù)據(jù)。

嚴(yán)重膿毒性休克NOAF合并快速心室率時(shí)，根據(jù)最佳心室反應(yīng)，給予0.125 mg地高辛，效果完全發(fā)作通常是延遲的，在腎功能不全和與其他抗心律失常藥結(jié)合的情況下，應(yīng)慎用該藥物［28］。

綜上所述，NOAF與膿毒癥和膿毒性休克患者病死率密切相關(guān)，其發(fā)病機(jī)制尚未完全明確，除本研究中所述機(jī)制外，微循環(huán)障礙是否對(duì)NOAF的發(fā)生起到重要的作用尚需進(jìn)一步研究，另在NOAF的治療方面，未來(lái)的研究應(yīng)該針對(duì)膿毒癥和膿毒性休克患者進(jìn)行抗心律失常治療的前瞻性隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，以期為臨床提供強(qiáng)有力的診療基礎(chǔ)。

作者貢獻(xiàn)：楊建中進(jìn)行文章的構(gòu)思與設(shè)計(jì)、文獻(xiàn)收集、文獻(xiàn)整理、撰寫(xiě)論文；湯寶鵬負(fù)責(zé)文章的質(zhì)量控制及審校、對(duì)文章整體負(fù)責(zé)，監(jiān)督管理。

本文無(wú)利益沖突。