晚發(fā)型重癥肌無力患者的臨床特點及預后研究

夏春鳳，趙艷君，張君，劉剛，張躍其

重癥肌無力（myasthenia gravis，MG）是一種自身免疫性疾病，其病因主要為機體針對神經肌肉接頭處抗乙酰膽堿受體（AchR）產生異常自身抗體，其年發(fā)病率為（20～50）例/100萬［1］。MG可發(fā)生在任何年齡段，但其發(fā)病率存在兩個高峰段：第一個高峰為20～30歲，以女性為主，第二個高峰為50～80歲，以男性為主［2］。通常將60歲以后發(fā)病的MG患者定義為晚發(fā)型重癥肌無力（late-onset myasthenia gravis，LOMG）［3-4］。近年來各國LOMG發(fā)病率逐年增加［5-6］。目前國內關于LOMG患者的研究較少，本研究回顧性分析LOMG患者臨床表現(xiàn)、實驗室檢查及預后，為臨床工作提供參考，并為進一步前瞻性臨床研究提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2015年1月—2017年1月濰坊市人民醫(yī)院、山東省千佛山醫(yī)院、首都醫(yī)科大學宣武醫(yī)院收治的45例LOMG患者為研究對象，均符合國際疾病分類（ICD-10）的診斷標準［7］，均于60歲以后發(fā)病，并有骨骼肌無力表現(xiàn)（四肢無力震顫、眼瞼下垂、延髓球麻痹等），具備癥狀波動、晨輕暮重的特點，并至少具備以下1個相關特點：（1）對注射新斯的明的臨床反應良好；（2）神經肌肉電生理檢查：在2～5 Hz刺激后電位波幅遞減10%以上，或單纖維肌電圖間顫抖增寬；（3）血清抗乙酰膽堿受體抗體（AchR-Ab）高滴度；（4）胸腺CT掃描或磁共振成像見胸腺增生或胸腺瘤［5］。本研究獲上述醫(yī)院醫(yī)學倫理學委員會批準。

1.2 患者分型 根據(jù)骨骼肌受累范圍及病情嚴重程度，以Osserman分型將患者分為4個類型：Ⅰ型（單純眼肌受累），Ⅱ型（全身型，無呼吸肌受累），Ⅲ型（重度重型，累及呼吸?。粜停ㄟt發(fā)全身肌無力型）。

1.3 臨床資料收集 對入選患者的臨床資料進行回顧性分析，記錄患者的性別、首次發(fā)病年齡、診斷時間（從發(fā)病到確診的時間）、首發(fā)臨床癥狀、發(fā)病初期及極期Osserman分型、合并癥（自身免疫功能障礙、高血壓、癌癥等）、實驗室檢查（AchR-Ab、膽堿酯酶抑制試驗、神經肌肉電生理檢查、自身抗體水平、胸腺CT掃描等）?；颊呔邮軅€體化治療方案［8］，所用藥物或治療方式包括膽堿酯酶抑制劑、糖皮質激素、免疫抑制藥物、血漿置換、靜脈注射免疫球蛋白和胸腺切除術等。于2016年6月—2017年6月對入選患者進行出院后隨訪，記錄住院次數(shù)、危象發(fā)作次數(shù)及預后情況。數(shù)據(jù)均由雙人獨立記錄審核。

1.4 統(tǒng)計學方法 采用SPSS 18.0統(tǒng)計軟件進行統(tǒng)計學處理。單樣本K-S檢驗進行數(shù)據(jù)的正態(tài)性檢驗，正態(tài)分布計量資料以（x ±s）表示，多組間比較采用單因素方差分析，兩組間比較采用t檢驗；不符合正態(tài)分布計量資料以M（P25，P75）表示，組間比較采用非參數(shù)檢驗；計數(shù)資料比較采用χ2檢驗；等級資料比較采用秩和檢驗。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 一般情況 45例LOMG患者，其中男28例（62%），女17例（38%）；首次發(fā)病年齡60～90歲，平均首次發(fā)病年齡（73.4±9.7）歲；診斷時間為1～12個月。

2.2 首發(fā)臨床癥狀及Osserman分型 首發(fā)臨床表現(xiàn)為眼肌受累38例（84%），球麻痹31例（69%），抬頭無力6例（13%）。Osserman分型，發(fā)病初期：Ⅰ型10例，Ⅱ型27例，Ⅲ型8例；極期：Ⅰ型7例，Ⅱ型15例，Ⅲ型21例，Ⅳ型2例。

2.3 合并癥 18例（40%）患者存在與MG相關的自身免疫功能障礙，其中8例（18%）有明確疾病，分別為惡性貧血2例，干燥綜合征2例，橋本甲狀腺炎1例，系統(tǒng)性硬化1例，結節(jié)病1例，克羅恩病1例。41例（91%）患者至少有1種合并癥：高血壓20例（44%）；癌癥（緩解期或治療期）12例（27%），其中前列腺癌5例，乳腺癌4例，結腸癌1例，子宮癌1例，膀胱癌1例；股骨骨折術后7例（16%）；糖尿病6例（13%）；抑郁癥5例（11%）；腦卒中4例（9%）。

2.4 實驗室檢查 43例接受AchR-Ab檢測患者中39例（91%）陽性，33例接受膽堿酯酶抑制試驗患者中31例（94%）陽性，33例接受神經肌肉電生理檢查患者中20例（61%）存在異常。10例患者有1種或多種自身抗體水平升高（抗平滑肌抗體5例，抗核抗體3例，抗橫紋肌抗體3例，抗線粒體抗體1例）。42例行胸部影像檢查患者中有7例（17%）顯示胸腺異常，包括2例侵襲性胸腺瘤。

2.5 治療 42例（93%）患者接受抗膽堿酯酶抑制劑治療，36例（80%）患者接受常規(guī)免疫抑制治療：糖皮質激素13例（36%），硫唑嘌呤2例（6%），糖皮質激素聯(lián)合硫唑嘌呤17例（47%），皮質類固醇聯(lián)合其他免疫抑制劑4例（11%）（甲氨蝶呤2例，環(huán)磷酰胺1例，美沙拉嗪1例）。在疾病初期或肌無力危象時，12例（27%）患者應用靜脈注射人免疫球蛋白，13例（29%）應用血漿置換。10例患者行胸腺切除術，僅1例切除后對疾病控制有改善。6例患者行胸腺病理檢查，其中胸腺淋巴瘤5例，胸腺退化1例。

2.6 隨訪 對43例（2例失訪）患者進行隨訪，16例（37%）患者死亡，其中8例發(fā)生肌無力危象（肺部感染5例，呼吸衰竭3例）；另外8例的死亡與MG無直接關系（癌癥2例，心血管事件1例，腦出血1例，原因不明4例）。

2.7 不同首次發(fā)病年齡患者臨床資料比較 根據(jù)首次發(fā)病年齡將患者分為3組：60～69歲組14例、70～79歲組24例、≥80歲組7例。不同首次發(fā)病年齡患者性別、診斷時間、眼肌受累、抬頭無力發(fā)生率、極期Osserman分型、自身免疫功能障礙、高血壓、癌癥發(fā)生率、AchR-Ab陽性率、膽堿酯酶抑制試驗陽性率、神經肌肉電生理檢查異常率、自身抗體水平升高率、胸腺CT掃描異常率、胸腺切除率、隨訪期間住院次數(shù)、危象發(fā)作次數(shù)比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）；不同首次發(fā)病年齡患者球麻痹發(fā)生率、發(fā)病初期Osserman分型、病死率比較，差異均有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）；其中70～79歲組患者球麻痹發(fā)生率、發(fā)病初期Osserman分型Ⅲ型發(fā)生率、病死率高于60～69歲組，差異均有統(tǒng)計學意義（P＜0.01，見表1）。

2.8 不同預后患者臨床資料比較 43例患者獲得有效隨訪，16例患者死亡。死亡與存活患者平均發(fā)病年齡、診斷時間、眼肌受累、球麻痹、抬頭無力發(fā)生率、發(fā)病初期Osserman分型、自身免疫功能障礙、高血壓發(fā)生率、AchR-Ab陽性率、膽堿酯酶抑制試驗陽性率、神經肌肉電生理檢查異常率、自身抗體水平升高率、胸腺CT掃描異常率、胸腺切除率、隨訪期間危象發(fā)作次數(shù)比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）；死亡患者極期Osserman分型高于存活患者，癌癥發(fā)生率、隨訪期間住院次數(shù)多于存活患者，差異均有統(tǒng)計學意義（P＜0.05，見表2）。

3 討論

人口老齡化及人均壽命的延長增加了LOMG的發(fā)病率。最近的研究均顯示LOMG發(fā)病率逐年上升［9-10］。既往多項研究表明LOMG患者中男性比例高于女性［11-12］，本研究結果與上述研究結論一致。另外，本研究發(fā)現(xiàn)LOMG患者有較高比例的眼肌受累及延髓球麻痹表現(xiàn)。有研究認為，老年患者中的上瞼下垂癥狀及聲音嘶啞常被誤認為是正常衰老導致，這可能會延遲LOMG早期癥狀的及時識別和判斷，從而延誤LOMG的診斷［2］，本研究還發(fā)現(xiàn)LOMG患者存在AchR-Ab陽性率較高（91%），并且膽堿酯酶抑制試驗陽性率較高（94%），有研究發(fā)現(xiàn)在先前并未診斷MG的老年（＞75歲）患者中有相對較高的AchR-Ab滴度，表明在老年人群中有可能存在更多未識別的LOMG患者［13-14］。

表1 不同首次發(fā)病年齡患者臨床資料比較Table 1 Comparison of clinical data among patients with different ages of onset

表2 不同預后患者臨床資料比較Table 2 Comparison of clinical data among patients with different prognosis

本研究中91%的LOMG患者合并多種疾病，由于LOMG患者常伴有腦血管疾病、帕金森病或運動神經元病等肢體無力疾?。?5］，進一步增加了LOMG診斷的困難性。合并疾病中除了常見的高血壓或糖尿病，40%的患者有自身免疫功能障礙，其中近一半的患者為自身免疫性疾?。ㄕ伎側藬?shù)的18%）。既往研究顯示，LOMG患者合并自身免疫性疾病比例為12%左右［16-17］，而DURAND等［18］研究中該比例為17.5%，本研究與其類似。

LOMG患者普遍存在糖尿病、白內障和骨質疏松癥等疾病，限制了皮質類固醇使用，并且老年患者對MG治療藥物的不良反應耐受性差，在LOMG患者治療過程中需根據(jù)患者具體情況制定治療方案［19］。本研究中93%的患者應用膽堿酯酶抑制劑治療，80%的患者使用糖皮質激素或免疫抑制劑。ALKHAWAJAH等［8］認為潑尼松隔日維持劑量低于25 mg時，患者多會出現(xiàn)病情復發(fā)或進展，而高于50 mg時2/3的患者會出現(xiàn)各種不良反應，聯(lián)合使用硫唑嘌呤有助于減少潑尼松維持劑量。此外，硫唑嘌呤干擾抗凝血酶藥物的代謝，要達到治療水平的國際標準化比值華法林使用劑量需增加10倍［8］。

LOMG患者多存在胸腺異常［20］，本研究中胸部影像檢查發(fā)現(xiàn)17%的患者存在胸腺異常，并且胸腺切除后僅1例患者癥狀有改善。目前雖然胸腺切除術在MG患者中廣泛應用，但其作用，特別是LOMG患者的作用尚未明確［21］。ROMI等［22］在LOMG患者中發(fā)現(xiàn)，胸腺切除組和非切除組患者的肌無力嚴重程度無明顯差異，2年后兩組癥狀均明顯改善，提示LOMG患者胸腺切除術無明顯獲益。

LOMG患者的病死率與肌無力危象的發(fā)生密切相關。有研究表明，發(fā)生肌無力危象的病程時長與MG的發(fā)病年齡有關，年齡是發(fā)生肌無力危象的危險因素［23］。本研究中病死率為37%，其中約一半患者是由MG導致呼吸衰竭或吞咽障礙造成吸入性肺炎所致，而使用免疫抑制劑也可能增加病死率。本研究表明發(fā)病年齡對死亡有影響，70～79歲組較60～69歲組病死率升高。另外死亡患者極期Osserman分型高于存活患者，提示全身型受累患者死亡風險更高。

總之，LOMG患者具有多個特點：咽喉肌群易受累，表現(xiàn)形式多樣，多合并有自身免疫疾病，胸腺切除術治療效果不佳。由于LOMG的臨床表現(xiàn)、免疫學特點、治療等方面均不同于青年型MG，有學者提出了LOMG可能是與青年型MG不同的疾病假說［3］。由于LOMG臨床癥狀復雜多樣，多有合并疾病，在臨床工作中易誤診，并且由于70歲以后LOMG病死率明顯升高，對有肌無力表現(xiàn)的老年患者需要特別關注，做到疾病的早診斷早干預，以改善患者的預后。本研究也存在一定的不足和局限性：本研究中樣本量相對較少，對于我國LOMG特點尚不具有典型代表性；本研究為回顧性研究，對數(shù)據(jù)的收集存在不可控因素，可分析因素相對較少。在今后的工作中，還需要大樣本量的縱向研究來進一步探討LOMG患者多項臨床特點及相關預后，以更好地指導臨床診斷治療。

志謝：感謝北華大學王鵬副教授對本文數(shù)據(jù)統(tǒng)計方面的指導和幫助！

作者貢獻：夏春鳳、張躍其進行文章的構思與設計，研究的實施與可行性分析，統(tǒng)計學處理，結果的分析與解釋，

撰寫論文，論文的修訂，對文章整體負責，監(jiān)督管理；趙艷君、張君、劉剛進行數(shù)據(jù)收集、整理；趙艷君負責文章的質量控制及審校。

本文無利益沖突。