超聲引導(dǎo)下甲狀腺細(xì)針抽吸術(shù)診斷甲狀腺結(jié)節(jié)的價(jià)值以及結(jié)節(jié)大小對(duì)Bethesda 分類結(jié)果的影響研究

陳立斌，張盛敏，許幼峰，姜月茗茗，郭旻華，張濤

使用高頻超聲可以在19%～69%的人群中發(fā)現(xiàn)甲狀腺結(jié)節(jié)，在女性及高齡人群中發(fā)病率更高［1-2］，其中惡性結(jié)節(jié)約占5%。超聲檢查是發(fā)現(xiàn)甲狀腺結(jié)節(jié)及鑒別甲狀腺結(jié)節(jié)良惡性最有效最常用的方法，但是常規(guī)超聲鑒別甲狀腺結(jié)節(jié)良惡性的靈敏度、特異度及準(zhǔn)確性在不同檢查者間差異較大，受檢查者經(jīng)驗(yàn)依賴，結(jié)果也不理想。盡管近年來(lái)有報(bào)道彈性超聲［3-4］、超聲造影［5-6］及各種評(píng)分系統(tǒng)［6-7］等無(wú)創(chuàng)檢查鑒別甲狀腺結(jié)節(jié)良惡性，但均存在不同程度的假陽(yáng)性及假陰性。微創(chuàng)的超聲引導(dǎo)下甲狀腺細(xì)針抽吸術(shù)（FNA）為目前術(shù)前鑒別甲狀腺良惡性結(jié)節(jié)最準(zhǔn)確最有效的手段［8］。然而當(dāng)前各指南對(duì)行FNA檢查所推薦的甲狀腺結(jié)節(jié)大小并不一致：如美國(guó)甲狀腺協(xié)會(huì)（ATA）推薦1 cm以上為高度可疑或不確定可疑惡性結(jié)節(jié)，或1.5 cm以上為低度可疑惡性，或2 cm以上為極低度可疑惡性［1］；美國(guó)臨床內(nèi)分泌醫(yī)師協(xié)會(huì)（AACE）/美國(guó)內(nèi)分泌學(xué)會(huì)（ACE）推薦，1 cm以上為高風(fēng)險(xiǎn)結(jié)節(jié)，或2 cm以上不確定或低風(fēng)險(xiǎn)結(jié)節(jié)［9］，但是對(duì)1 cm以下結(jié)節(jié)并無(wú)明確推薦，且相關(guān)研究較少。本研究旨在探討超聲引導(dǎo)下甲狀腺FNA鑒別甲狀腺良惡性結(jié)節(jié)及結(jié)節(jié)大小對(duì)Bethesda報(bào)告系統(tǒng)分類結(jié)果的影響，并探討對(duì)1 cm以下結(jié)節(jié)行FNA的可行性，為臨床檢查提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象 回顧性分析2015—2016年因甲狀腺結(jié)節(jié)在寧波市第一醫(yī)院行超聲引導(dǎo)下甲狀腺FNA患者的臨床資料及按照Bethesda報(bào)告系統(tǒng)分類的細(xì)胞病理學(xué)結(jié)果。共納入743例患者755個(gè)結(jié)節(jié)，其中男154例、155個(gè)結(jié)節(jié)，女589例、600個(gè)結(jié)節(jié)。入選標(biāo)準(zhǔn)：至少含有1種惡性結(jié)節(jié)的超聲特征，如極低回聲，邊界模糊，形態(tài)不規(guī)則，含有鈣化，縱橫比＞1，腫塊侵犯甲狀腺包膜，以及疑似頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。排除標(biāo)準(zhǔn)：患者不能配合，凝血時(shí)間＞5 s，血小板＜50×109/L。

1.2 儀器與方法 PHILIPS超聲診斷儀，線陣探頭L12-5，頻率5～12 MHz，二維超聲掃查定位結(jié)節(jié)位置，選擇甲狀腺癌風(fēng)險(xiǎn)高的結(jié)節(jié)，穿刺原則：結(jié)節(jié)要在二維超聲下清晰顯示，避開大血管、氣管以及食管等，進(jìn)針方向盡可能從頸部中央向兩側(cè)頸部，盡可能避開較厚的頸部肌層。穿刺針為八光23G帶內(nèi)芯PTC針，采用非負(fù)壓方法。

1.3 甲狀腺細(xì)針抽吸Bethesda報(bào)告系統(tǒng)細(xì)胞病理學(xué)分類 參考Bethesda報(bào)告系統(tǒng)，將甲狀腺FNA細(xì)胞病理學(xué)結(jié)果分為6類：1類，標(biāo)本不滿意，原因包括甲狀腺濾泡數(shù)量過(guò)少，或由于標(biāo)本風(fēng)干，或由于標(biāo)本被過(guò)多紅細(xì)胞覆蓋；2類，良性結(jié)節(jié)；3類，AUS（atypical undetermined significance）病變，即意義不明確的細(xì)胞非典型病變或?yàn)V泡性病變；4類，濾泡性腫瘤或可疑濾泡性腫瘤；5類，可疑乳頭狀癌；6類，乳頭狀癌或其他惡性腫瘤。滿意標(biāo)本定義為鏡下至少6個(gè)細(xì)胞團(tuán)，每個(gè)細(xì)胞團(tuán)至少含有10個(gè)濾泡細(xì)胞，2～6類為滿意標(biāo)本，不同分類結(jié)節(jié)其惡性風(fēng)險(xiǎn)不同，總體上隨分類越高其惡性風(fēng)險(xiǎn)比例越高，2～6類結(jié)節(jié)惡性風(fēng)險(xiǎn)比例依次為0～3%、5%～15%、15%～30%、60%～75%、97%～99%。統(tǒng)計(jì)分類惡性結(jié)節(jié)為Bethesda分類5類和6類。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 17.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，計(jì)量資料以（x ±s）表示；計(jì)數(shù)資料的分析采用χ2檢驗(yàn)。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 總體甲狀腺FNA細(xì)胞病理學(xué)結(jié)果 行FNA檢查的甲狀腺結(jié)節(jié)直徑為2.8～35.0 mm，平均（10.4±7.1）mm。755個(gè)甲狀腺結(jié)節(jié)FNA細(xì)胞病理學(xué)參考Bethesda報(bào)告系統(tǒng)分類：標(biāo)本不滿意81個(gè)（10.7%），良性結(jié)節(jié)342個(gè)（45.3%），AUS病變80個(gè)（10.6%），濾泡性腫瘤3個(gè)（0.4%），可疑惡性結(jié)節(jié)91個(gè)（12.1%），惡性結(jié)節(jié)158個(gè)（20.9%）（見圖1）；總體標(biāo)本滿意率為89.3%（674/755）。比較操作熟練程度是否影響FNA標(biāo)本滿意率發(fā)現(xiàn)，最早開展（2015年1—3月）的100例患者FNA標(biāo)本不滿意率（16.0%）與最近開展（2016年11—12月）的100例患者FNA標(biāo)本不滿意率（6.0%）比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=5.107，P=0.024）。

2.2 不同大小結(jié)節(jié)Bethesda報(bào)告系統(tǒng)病理分類比較 ≤10 mm與＞10 mm甲狀腺結(jié)節(jié)FNA細(xì)胞病理學(xué)Bethesda分類比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=7.847，P=0.097）?！?0 mm甲狀腺結(jié)節(jié)標(biāo)本不滿意率為11.4%（57/499），＞10 mm甲狀腺結(jié)節(jié)標(biāo)本不滿意率為9.4%（24/256），兩者標(biāo)本不滿意率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=0.741，P=0.398）?！?0 mm甲狀腺結(jié)節(jié)AUS病變率為11.6%（58/499），＞10 mm甲狀腺結(jié)節(jié)AUS病變率為8.6%（22/256），兩者AUS病變率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=1.639，P=0.200）?！?0 mm甲狀腺結(jié)節(jié)惡性結(jié)節(jié)率為20.5%（102/499），＞10 mm甲狀腺結(jié)節(jié)惡性結(jié)節(jié)率為21.8%（56/256），兩者惡性結(jié)節(jié)率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=0.210，P=0.646，見表1）。

≤5 mm與＞5 mm甲狀腺結(jié)節(jié)FNA細(xì)胞病理學(xué)Bethesda分類比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=17.847，P=0.001）?！? mm甲狀腺結(jié)節(jié)標(biāo)本不滿意率為15.2%（22/145），＞5 mm甲狀腺結(jié)節(jié)標(biāo)本不滿意率為9.7%（59/610），兩者標(biāo)本不滿意率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=3.701，P=0.054）?！? mm甲狀腺結(jié)節(jié)AUS病變率為9.0%（13/145），＞5 mm甲狀腺結(jié)節(jié)AUS病變率為11.0%（67/610），兩者AUS病變率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=0.504，P=0.478）?！? mm甲狀腺結(jié)節(jié)惡性結(jié)節(jié)率為9.0%（13/145），＞5 mm甲狀腺結(jié)節(jié)惡性結(jié)節(jié)率為23.8%（145/610），兩者惡性結(jié)節(jié)率比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=15.518，P＜0.001，見表2）。

表1 ≤10 mm與＞10 mm甲狀腺結(jié)節(jié)FNA細(xì)胞病理學(xué)Bethesda分類〔n（%）〕Table 1 Bethesda classification of ≤ 10 mm and ＞10 mm thyroid nodules

表2 ≤5 mm與＞5 mm甲狀腺結(jié)節(jié)FNA細(xì)胞病理學(xué)Bethesda分類〔n（%）〕Table 2 Bethesda classification of ≤ 5 mm and ＞5 mm thyroid nodules

2.3 最終手術(shù)病理結(jié)果 202個(gè)甲狀腺結(jié)節(jié)接受手術(shù)治療，162個(gè)（80.2%）甲狀腺結(jié)節(jié)FNA細(xì)胞病理學(xué)結(jié)果與手術(shù)結(jié)果相符，其中Bethesda分類中101個(gè)惡性結(jié)節(jié)與手術(shù)結(jié)果全部符合；51個(gè)可疑惡性結(jié)節(jié)中49個(gè)符合，2個(gè)不符；21個(gè)良性結(jié)節(jié)中12個(gè)符合，9個(gè)不符（見圖2）。排除標(biāo)本不滿意（6個(gè)）、AUS病變（22個(gè)）、濾泡性腫瘤（1個(gè)）不能定性診斷的結(jié)節(jié)，F(xiàn)NA診斷甲狀腺結(jié)節(jié)的靈敏度、特異度、準(zhǔn)確性、陽(yáng)性預(yù)測(cè)值及陰性預(yù)測(cè)值分別為94.3%（150/159）、85.7%（12/14）、93.6%（162/173）、98.7%（150/152）和57.1%（12/21）（見表3）。

3 討論

近年來(lái)隨著甲狀腺癌發(fā)病率增加以及超聲應(yīng)用于甲狀腺檢查的普及，甲狀腺癌占頭頸惡性腫瘤比例逐年增高，病理類型以甲狀腺乳頭狀癌為主，其比例甚至占所有甲狀腺癌的97.39%［10］。各指南對(duì)＜1 cm甲狀腺結(jié)節(jié)FNA檢查無(wú)明確推薦，近年來(lái)隨著高頻超聲普及，甲狀腺微小癌檢出逐漸增多，甲狀腺微小癌目前臨床處理意見還不完全一致，如甲狀腺切除范圍，頸部淋巴結(jié)是否清掃及清掃范圍等均有一定爭(zhēng)議，但是微小乳頭狀癌頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移占33%［11］，目前主流處理意見還是積極手術(shù)治療。隨著甲狀腺檢查超聲的分辨率越來(lái)越高，圖像質(zhì)量越來(lái)越好，不僅可以明確分辨出＜1 cm結(jié)節(jié)內(nèi)部回聲情況，甚至對(duì)5 mm以下結(jié)節(jié)的邊界、邊緣、形態(tài)、內(nèi)部回聲、是否伴有鈣化也清晰可見。如何處理這類微小結(jié)節(jié)仍面臨挑戰(zhàn)，超聲引導(dǎo)下甲狀腺FNA技術(shù)可有效鑒別甲狀腺結(jié)節(jié)良惡性，但是對(duì)直徑＜5 mm結(jié)節(jié)報(bào)道較少，對(duì)其行超聲引導(dǎo)下FNA，其標(biāo)本按照Bethesda報(bào)告系統(tǒng)分類的細(xì)胞病理學(xué)結(jié)果如何目前尚不清楚，本研究旨在探討超聲引導(dǎo)下FNA鑒別甲狀腺良惡性結(jié)節(jié)，并討論不同大小結(jié)節(jié)穿刺標(biāo)本按照Bethesda報(bào)告系統(tǒng)細(xì)胞病理學(xué)分類有無(wú)差異。

表3 FNA診斷甲狀腺結(jié)節(jié)的價(jià)值（個(gè)）Table 3 Diagnostic value of FNA on thyroid nodules

為統(tǒng)一甲狀腺FNA診斷標(biāo)準(zhǔn)，便于交流，以及與臨床溝通，美國(guó)國(guó)家癌癥研究所（National Cancer Institute）在2009年提出了甲狀腺細(xì)胞病理學(xué)Bethesda報(bào)告系統(tǒng)［12］，Bethesda報(bào)告系統(tǒng)按照標(biāo)本是否滿意分為不滿意標(biāo)本和滿意標(biāo)本，前者主要由于標(biāo)本內(nèi)甲狀腺濾泡細(xì)胞過(guò)少，或是涂片內(nèi)大量紅細(xì)胞掩蓋濾泡細(xì)胞，或是由于其他原因，如標(biāo)本風(fēng)干，固定不好導(dǎo)致穿刺標(biāo)本無(wú)法診斷；后者按照惡性風(fēng)險(xiǎn)等級(jí)分為，良性結(jié)節(jié)，AUS病變，濾泡性腫瘤，可疑惡性結(jié)節(jié)，惡性結(jié)節(jié)（乳頭狀癌），惡性風(fēng)險(xiǎn)從0～3%至97%～99%。不滿意標(biāo)本可能與術(shù)者穿刺的技術(shù)有關(guān)，如穿刺部位，進(jìn)針方向，穿刺針在結(jié)節(jié)內(nèi)提插次數(shù)，穿刺者的熟練程度等。其次，不滿意標(biāo)本也可能與結(jié)節(jié)本身性質(zhì)有關(guān)，如結(jié)節(jié)過(guò)小，不容易取到足夠數(shù)量的濾泡細(xì)胞；或結(jié)節(jié)內(nèi)血流豐富，穿刺時(shí)紅細(xì)胞更容易進(jìn)入針道或少量的濾泡細(xì)胞被血細(xì)胞覆蓋；或結(jié)節(jié)內(nèi)變性（纖維化、鈣化、囊性變）濾泡細(xì)胞數(shù)量變少等均可導(dǎo)致穿刺標(biāo)本不滿意。此外也有報(bào)道與結(jié)節(jié)的部位和結(jié)節(jié)內(nèi)部鈣化有關(guān)，彭嬋娟等［13］報(bào)道不同鈣化類型穿刺標(biāo)本不滿意率不同，無(wú)鈣化結(jié)節(jié)標(biāo)本不滿意率為8.6%，微小鈣化為6.3%，而粗鈣化為13.0%。也有研究認(rèn)為是否采用負(fù)壓會(huì)影響B(tài)ethesda分類結(jié)果［14］，此外還可能與穿刺器械有關(guān)，使用專用穿刺PTC針穿刺，還是采用10 ml或5 ml注射針筒穿刺。滿意標(biāo)本又繼續(xù)分為良性結(jié)節(jié)，AUS病變，濾泡性腫瘤或可疑濾泡性腫瘤，可疑惡性及惡性結(jié)節(jié)。

圖1 惡性結(jié)節(jié)超聲圖像Figure 1 Ultrasonoscopy of malignant lesion nodules

圖2 超聲顯示為良性結(jié)節(jié)，手術(shù)證實(shí)為惡性結(jié)節(jié)的超聲圖像Figure 2 Ultrasonoscopy of malignant lesion nodules which ultrasound showed benign nodules

穿刺標(biāo)本不滿意率（無(wú)法診斷標(biāo)本）報(bào)道差別較大，為6.0%～36.4%［15-17］，本組755個(gè)結(jié)節(jié)總體標(biāo)本滿意率為89.3%（674/755），不滿意率為10.7%（81/755），不滿意率與其他報(bào)道基本相似。本組病例按照甲狀腺結(jié)節(jié)大小10 mm為截?cái)嘀?，則≤10 mm甲狀腺結(jié)節(jié)標(biāo)本不滿意率為11.4%（57/499），與＞10 mm甲狀腺結(jié)節(jié)標(biāo)本不滿意率9.4%（24/256）無(wú)明顯差異；若以結(jié)節(jié)大小5 mm為截?cái)嘀担? mm甲狀腺結(jié)節(jié)標(biāo)本不滿意率15.2%（22/145），與＞5 mm結(jié)節(jié)（9.7%，59/610）無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。為驗(yàn)證操作者穿刺熟練程度是否影響滿意標(biāo)本獲取率，本研究對(duì)比最早開展FNA的100個(gè)結(jié)節(jié)的Bethesda分類及最近研究時(shí)間段內(nèi)100個(gè)結(jié)節(jié)的分類結(jié)果，發(fā)現(xiàn)兩者間標(biāo)本不滿意率（16.0%與6.0%）有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，進(jìn)一步說(shuō)明隨著操作者熟練程度增加，標(biāo)本不滿意率會(huì)有明顯下降。

Bethesda 3類及4類，即AUS病變和濾泡性腫瘤或可疑濾泡性腫瘤，惡性風(fēng)險(xiǎn)較2類良性結(jié)節(jié)明顯增高，但低于可疑惡性結(jié)節(jié)，3類及4類結(jié)節(jié)通常占所有FNA報(bào)告的3%～18%，臨床處理意見為3個(gè)月后重復(fù)穿刺［12］。本組整體AUS及濾泡性腫瘤比例為11.0%（83/755），與報(bào)道基本相符［12］。其中≤10 mm組（12.0%，60/499）與＞10 mm組（8.9%，23/256），≤5 mm組（10.3%，15/145）與＞5 mm組（11.1%，68/610）均無(wú)明顯差異，說(shuō)明結(jié)節(jié)大小對(duì)Bethesda 3類及4類分類無(wú)明顯影響。

Bethesda 5類及6類為可疑惡性和惡性結(jié)節(jié)，其中惡性風(fēng)險(xiǎn)分別為60%～75%、97%～99%，臨床處理以甲狀腺全切或腺葉切除為主，本組總體FNA惡性比例（5類+6類）為33.0%（249/755）。關(guān)于甲狀腺結(jié)節(jié)大小與甲狀腺癌風(fēng)險(xiǎn)的研究，閆慧嫻等［10］對(duì)有手術(shù)病理結(jié)果的6 907個(gè)結(jié)節(jié)研究發(fā)現(xiàn)，甲狀腺乳頭狀癌直徑以＜1 cm為主，且隨著結(jié)節(jié)直徑增大，其發(fā)生比例呈下降趨勢(shì)，但是可能與選擇性偏倚有關(guān)，因?yàn)榇罅康模? cm超聲判斷的良性結(jié)節(jié)并沒有進(jìn)行手術(shù)治療或進(jìn)一步FNA檢查。本研究表明，當(dāng)結(jié)節(jié)直徑以10 mm為界值，≤10 mm結(jié)節(jié)與＞10 mm結(jié)節(jié)惡性比例無(wú)明顯差異（34.1%與30.8%）；而以5 mm分界，≤5 mm結(jié)節(jié)惡性比例（22.7%）低于＞5 mm結(jié)節(jié)惡性比例（35.4%）。當(dāng)然對(duì)該結(jié)果也應(yīng)同樣謹(jǐn)慎解讀，畢竟納入FNA的甲狀腺結(jié)節(jié)通常超聲表現(xiàn)上具有一定可疑惡性特征。

本組病例最終有202個(gè)結(jié)節(jié)獲得組織病理學(xué)結(jié)果，Bethesda分類標(biāo)本不滿意、良性結(jié)節(jié)、AUS病變、濾泡性腫瘤、可疑惡性結(jié)節(jié)、惡性結(jié)節(jié)分別為6、21、22、1、51、101個(gè)，其中，Bethesda 6類惡性結(jié)節(jié)與組織病理100%相符，5類可疑惡性結(jié)節(jié)96.1%相符，2類良性結(jié)節(jié)57.1%相符，總體FNA細(xì)胞病理學(xué)（良性結(jié)節(jié)+惡性結(jié)節(jié)）80.2%（162/202）與手術(shù)結(jié)果相符。排除不能定性診斷的病例，F(xiàn)NA診斷惡性結(jié)節(jié)靈敏度、特異度、準(zhǔn)確性、陽(yáng)性預(yù)測(cè)值及陰性預(yù)測(cè)值分別為94.3%（150/159）、85.7%（12/14）、93.6%（162/173）、98.7%（150/152）、57.1%（12/21），從中可以看出，F(xiàn)NA診斷惡性結(jié)節(jié)具有較高的陽(yáng)性預(yù)測(cè)值，但是陰性預(yù)測(cè)值較低，可能與選擇性偏倚有關(guān)，絕大多數(shù)診斷為良性結(jié)節(jié)的患者并未行手術(shù)治療，也是本研究局限性之一。

總之，盡管目前各指南所推薦的甲狀腺結(jié)節(jié)FNA均推薦≥1 cm，但高頻超聲普遍應(yīng)用于甲狀腺檢查，＜1 cm甲狀腺癌發(fā)現(xiàn)明顯增多，對(duì)于此類結(jié)節(jié)如何處理目前仍存在爭(zhēng)議，而本研究通過(guò)對(duì)甲狀腺結(jié)節(jié)尤其是＜1 cm結(jié)節(jié)FNA細(xì)胞病理學(xué)結(jié)果的分析表明，超聲引導(dǎo)下甲狀腺FNA檢查可有效區(qū)分結(jié)節(jié)良惡性，甲狀腺結(jié)節(jié)大小對(duì)Bethesda分類結(jié)果并無(wú)明顯影響，甚至對(duì)于直徑≤5 mm甲狀腺結(jié)節(jié)超聲引導(dǎo)下FNA同樣可獲得滿意的細(xì)胞病理學(xué)結(jié)果，進(jìn)一步說(shuō)明對(duì)于微小甲狀腺結(jié)節(jié)（＜1 cm）超聲引導(dǎo)下FNA技術(shù)上是可行的。

作者貢獻(xiàn)：陳立斌進(jìn)行文章的構(gòu)思與設(shè)計(jì)、撰寫論文、進(jìn)行論文的修訂、負(fù)責(zé)文章的質(zhì)量控制及審校、對(duì)文章整體負(fù)責(zé)，監(jiān)督管理；陳立斌、張勝敏、許幼峰、姜月茗茗、郭旻華、張濤進(jìn)行研究的實(shí)施與可行性分析；陳立斌、張勝敏、姜月茗茗、張濤進(jìn)行數(shù)據(jù)收集；陳立斌、郭旻華、張濤進(jìn)行數(shù)據(jù)整理；陳立斌、姜月茗茗進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)處理；陳立斌、張盛敏進(jìn)行結(jié)果的分析與解釋。

本文無(wú)利益沖突。