維生素D的新認(rèn)識(shí)

張明君，楊繼紅

維生素D與鈣磷調(diào)節(jié)、骨代謝密切相關(guān)，維生素D在骨代謝方面的作用已被廣泛認(rèn)知［1］。一項(xiàng)包含18個(gè)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)總例數(shù)超過57 000例的薈萃分析顯示，維生素D的補(bǔ)充與死亡率的降低相關(guān)，機(jī)制可能與維生素D在心血管系統(tǒng)、免疫系統(tǒng)及腫瘤發(fā)生發(fā)展過程中的有益作用相關(guān)［2］。

1 維生素D與維生素D受體概述

維生素D是一種類固醇激素，主要是在光照下由皮膚產(chǎn)生，飲食途徑也可以提供少量維生素D，維生素D在肝臟和腎臟經(jīng)過兩次羥基化轉(zhuǎn)化成25-OH-D3和1，25-（OH）2-D3。25-OH-D3是維生素D在人體中的主要循環(huán)形式，不受鈣、磷及甲狀旁腺激素的調(diào)節(jié)，是最常用的維生素D含量的檢測(cè)指標(biāo)，1，25-（OH）2-D3是維生素D的主要活性形式，與維生素D受體結(jié)合發(fā)揮生物學(xué)效應(yīng)。維生素D受體廣泛表達(dá)于心肌、血管平滑肌、腦、肝臟、腎臟、骨、甲狀旁腺、各種免疫細(xì)胞等。研究表明，維生素D除在鈣磷調(diào)節(jié)、骨代謝方面，還參與免疫系統(tǒng)、細(xì)胞增殖分化及心血管系統(tǒng)的調(diào)控［3］。

2 維生素D在骨質(zhì)疏松方面的作用

1，25-（OH）2-D3能夠通過直接刺激鈣磷吸收，為骨骼礦化提供原料，刺激成骨細(xì)胞促進(jìn)骨形成，抑制骨細(xì)胞凋亡，而血鈣含量不足時(shí)促進(jìn)破骨細(xì)胞成熟，促進(jìn)骨吸收。維生素D對(duì)鈣吸收、骨骼健康、肌肉性能、跌倒風(fēng)險(xiǎn)和骨折的預(yù)防均有重要影響，與骨礦物質(zhì)代謝疾病密切相關(guān)。維生素D補(bǔ)充能否預(yù)防骨質(zhì)疏松性骨折存在爭(zhēng)議，一項(xiàng)關(guān)于維生素D對(duì)絕經(jīng)后婦女骨密度和骨折影響的綜述總結(jié)了25個(gè)臨床試驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)補(bǔ)充維生素D能降低椎體骨折及非椎體骨折的發(fā)生率［4］。但BISCHOFF-FERRARI等［5］總結(jié)發(fā)現(xiàn)，老年人每天補(bǔ)充400 U維生素D對(duì)于椎體和非椎體骨折發(fā)生率均無明顯益處。2008年美國(guó)骨質(zhì)疏松預(yù)防與治療指南推薦50歲以上的人群補(bǔ)充800～1 000 U/d維生素D［6］。

3 維生素D在慢性腎臟?。╟hronic kidney disease，CKD）中的作用

CKD患者普遍存在維生素D不足，且與CKD的病情發(fā)展存在密切關(guān)系［7］。維生素D在CKD患者中應(yīng)用廣泛，在鈣磷代謝、甲狀旁腺亢進(jìn)的調(diào)節(jié)方面起到了重要作用，另外還有負(fù)性調(diào)節(jié)腎素-血管緊張素系統(tǒng)、抗炎性反應(yīng)、抑制足細(xì)胞凋亡、抑制系膜細(xì)胞增殖、抑制腎小管間質(zhì)纖維化等作用，通過多種途徑發(fā)揮腎臟保護(hù)作用。

4 維生素D在其他系統(tǒng)中的作用

4.1 心血管系統(tǒng) 維生素D受體及與維生素D活化相關(guān)的1-α羥化酶在心肌及其他一些心血管系統(tǒng)細(xì)胞中均有表達(dá)，活性維生素D可以直接減輕炎性反應(yīng)，改善內(nèi)皮細(xì)胞功能，延緩血管鈣化，另外維生素D對(duì)胰島素分泌、敏感性有一定的調(diào)節(jié)作用，且可以降低甲狀旁腺激素的分泌，間接對(duì)心血管系統(tǒng)起到保護(hù)作用［8-10］。維生素D水平低下可能是心血管事件的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，很多試驗(yàn)表明合適的維生素D水平對(duì)血壓的控制、心臟結(jié)構(gòu)及功能均有益［11］。

KULOGLU等［12］對(duì)133例新診斷高血壓患者進(jìn)行分析，根據(jù)維生素D水平將患者分為低水平組（25-OH-D3＜20 ng/ml）和高水平組（25-OH-D3≥ 20 ng/ml），發(fā)現(xiàn)維生素D水平和左心室質(zhì)量指數(shù)密切相關(guān)。一項(xiàng)納入711例健康人的研究表明，25-OH-D3與左室厚度、心室質(zhì)量指數(shù)相關(guān)，且在健康人群中，25-OH-D3水平在30～37 ng/ml時(shí)對(duì)心臟的結(jié)構(gòu)和功能有益［13］。KESTENBAUM 等［14］對(duì)2 312名 65歲以上的老年人維生素D水平和心血管事件進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)維生素D缺乏與心肌梗死和死亡率呈正相關(guān)，25-OH-D3＜15 ng/ml的患者死亡率增加了29%。SYAL等［15］發(fā)現(xiàn)冠心病多支病變?cè)?5-OH-D3＜20 ng/ml的患者中發(fā)生率明顯高于25-OH-D3≥20 ng/ml的患者（53%與38%，P=0.03），冠狀動(dòng)脈彌漫病變的發(fā)生率在維生素D低水平組較常見（56%與38%，P=0.03）。當(dāng)然也有不同的結(jié)果，PANDIT等［16］對(duì)1 011例患者進(jìn)行回顧性研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)維生素D缺乏組（25-OH-D3＜20 ng/ml）和非維生素D缺乏組（25-OH-D3≥20 ng/ml）的左心室質(zhì)量指數(shù)之間的差異并無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。一些大型試驗(yàn)也發(fā)現(xiàn)心血管風(fēng)險(xiǎn)并沒有因?yàn)榫S生素D水平提高而有顯著改善［17］。

LI等［18］進(jìn)行的一項(xiàng)薈萃分析發(fā)現(xiàn)，在非透析的CKD患者中補(bǔ)充活性維生素D可顯著降低心血管事件發(fā)生率，減少尿蛋白量，但是對(duì)左心室質(zhì)量指數(shù)、左室舒張功能及血壓卻未發(fā)現(xiàn)明確的改善。NASRI等［19］對(duì)糖尿病患者補(bǔ)充骨化醇（50 000 U/周），12周后發(fā)現(xiàn)血壓從平均121/80.5 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa）降至110/76.3 mm Hg（P＜0.01）。LARSEN 等［20］對(duì)高血壓患者進(jìn)行隨機(jī)對(duì)照雙盲試驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)試驗(yàn)組（補(bǔ)充骨化醇3 000 U/d）與對(duì)照組（安慰劑）對(duì)比，明顯減低了中心動(dòng)脈收縮壓，在24 h血壓水平上并無明顯下降，但發(fā)現(xiàn)在基礎(chǔ)25-OH-D3＜32 ng/ml的患者中，補(bǔ)充骨化醇后24 h血壓水平也有明顯下降。

4.2 自身免疫系統(tǒng) 維生素D的免疫活性也是通過維生素D受體介導(dǎo)的，人體單核細(xì)胞、激活T細(xì)胞、B細(xì)胞等多種細(xì)胞均含有維生素D受體，維生素D可影響多種細(xì)胞的增殖、分化和凋亡等過程，調(diào)節(jié)免疫系統(tǒng)、維持免疫內(nèi)穩(wěn)態(tài)。在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中可以觀察到維生素D在自身免疫疾病，如1型糖尿病、多發(fā)性硬化、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、炎癥性腸病等疾病中的作用［21-23］。同樣的作用在人類研究中也有顯示。

LIU等［24］進(jìn)行了納入10個(gè)試驗(yàn)的薈萃分析，發(fā)現(xiàn)1型糖尿病患兒的維生素D水平明顯低于健康對(duì)照者。WAWRZYNIAK等［25］對(duì)81例年齡為20～61歲復(fù)發(fā)-緩解型多發(fā)性硬化患者進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)其中63.8%存在維生素D缺乏，且維生素D水平和復(fù)發(fā)頻率及預(yù)后密切相關(guān)。KIM等［26］發(fā)現(xiàn)系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者25-OH-D3水平（42.49±15.08）ng/ml明顯低于正常對(duì)照（52.72±15.19）ng/ml（P＜0.001）。BIRMINGHAM等［27］對(duì)46例非非洲裔美國(guó)系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者的血清標(biāo)本進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)25-OH-D3水平在狼瘡暴發(fā)時(shí)明顯降低。SCHOINDRE等［28］對(duì)170例系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者進(jìn)行分析，也發(fā)現(xiàn)低維生素D水平和高狼瘡活動(dòng)性密切相關(guān)，但在6個(gè)月的隨訪中，并未發(fā)現(xiàn)未復(fù)發(fā)生存率和維生素D水平的相關(guān)性。

目前維生素D補(bǔ)充療法在自身免疫疾病中并未廣泛應(yīng)用，補(bǔ)充維生素D是否能夠獲益，仍需進(jìn)一步的試驗(yàn)證實(shí)。

4.3 腫瘤 在體外實(shí)驗(yàn)中已發(fā)現(xiàn)骨化三醇可以直接刺激細(xì)胞凋亡及抑制腫瘤增殖，在一些動(dòng)物模型中也發(fā)現(xiàn)維生素D可以抑制腫瘤的血管生成、侵犯及進(jìn)展［29-30］。在人類研究中也有大量研究發(fā)現(xiàn)維生素D水平和腫瘤的發(fā)生呈負(fù)相關(guān)，低水平的維生素D與腫瘤的進(jìn)展和復(fù)發(fā)相關(guān)。

GOODWIN等［31］對(duì)511例早期乳腺癌女性患者進(jìn)行前瞻性研究，其中37.5%的患者存在維生素D缺乏（25-OH-D3＜20 ng/ml），38.5%的患者存在維生素D不足（20 ng/ml≤25-OH-D3≤28.8 ng/ml），僅24.0%的患者維生素D充足（25-OH-D3＞28.8 ng/ml），平均隨訪11.6年，116例患者出現(xiàn)遠(yuǎn)處復(fù)發(fā)，106例患者死亡，維生素D缺乏患者的遠(yuǎn)處復(fù)發(fā)和死亡風(fēng)險(xiǎn)明顯高于維生素D充足組，危險(xiǎn)度分別為1.94和1.73，提示維生素D缺乏的乳腺癌患者預(yù)后更差。JAMSHIDINAEINI等［32］一項(xiàng)針對(duì)伊朗婦女的隨機(jī)對(duì)照研究發(fā)現(xiàn)，維生素D水平較高的人群發(fā)生乳腺癌的概率更低。LIM等［33］對(duì)109例原發(fā)性黑色素瘤患者進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)非潰瘍型腫瘤組維生素D水平明顯高于潰瘍型腫瘤組，且維生素D水平與腫瘤的組織分型有關(guān)，在表淺蔓延型及結(jié)節(jié)型黑色素瘤組間（P=0.026），結(jié)節(jié)型及肢端色斑樣黑色素瘤組間（P=0.007）均存在明顯差異，提示高水平的維生素D可能預(yù)示更好的預(yù)后。FUCHS等［34］對(duì)1 016例3期結(jié)腸癌患者進(jìn)行回顧性研究，發(fā)現(xiàn)高維生素D水平與未復(fù)發(fā)生存期及總生存期的延長(zhǎng)有密切關(guān)系。另外維生素D缺乏與侵襲性前列腺癌、睪丸癌等的關(guān)系也逐漸被發(fā)現(xiàn)［35-36］。

大量動(dòng)物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)補(bǔ)充維生素D減慢了腫瘤的進(jìn)展［37］，提示骨化醇或維生素D類似物可能可以被用作治療腫瘤。但目前大部分人類研究均存在局限性，如大部分試驗(yàn)未預(yù)先將癌癥發(fā)生設(shè)定為主要終點(diǎn)，另外還存在試驗(yàn)不足以發(fā)現(xiàn)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義、無法確立最佳治療劑量、合適的隨訪時(shí)間等局限性［37］。雖然目前缺乏足夠確切的證據(jù)證明骨化醇或其類似物可以降低癌癥發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)，美國(guó)癌癥協(xié)會(huì)及世界癌癥研究基金會(huì)也未推薦在腫瘤患者中補(bǔ)充維生素D［38］，但仍給出了一個(gè)有前景的方向，有待進(jìn)一步研究證實(shí)。

4.4 代謝疾病 維生素D受體在骨骼肌和脂肪組織中存在，而這些是外周胰島素敏感性的決定因素。維生素D缺乏可促進(jìn)脂肪細(xì)胞鈣離子內(nèi)流，促進(jìn)脂肪堆積，導(dǎo)致肥胖加重［39］。

有試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)超重或肥胖患者25-OH-D3水平較低［40］，MINAMBRES等［41］更是發(fā)現(xiàn)維生素D 與代謝綜合征之間的關(guān)系獨(dú)立于肥胖程度。KAVADAR等［42］發(fā)現(xiàn)肥胖患者中，存在胰島素抵抗的患者維生素D水平低于非胰島素抵抗患者。但BONAKDARAN等［43］研究認(rèn)為25-OH-D3水平和代謝綜合征無明顯關(guān)系。這種研究結(jié)果不一致，可能與飲食攝入、種族、生活地域等影響因素有關(guān)。

糖尿病與多種因素相關(guān)，維生素D可能通過胰島素抵抗途徑在糖尿病、代謝綜合征的發(fā)病過程中發(fā)揮重要作用，另外2型糖尿病的發(fā)病與系統(tǒng)性炎癥相關(guān)，維生素D有免疫調(diào)節(jié)能力，可通過抑制樹突細(xì)胞的成熟和分化，使T細(xì)胞增殖和活化能力下降，組織致病性T細(xì)胞增多，減少炎性因子分泌和胰島β細(xì)胞凋亡。提示對(duì)于糖尿病高危、前期及糖尿病患者，補(bǔ)充維生素D可能有利于疾病的預(yù)防和早期治療，但維生素D補(bǔ)充治療是否確實(shí)獲益以及合適的臨床用量，均需要大量隨機(jī)對(duì)照研究證實(shí)。

4.5 神經(jīng)系統(tǒng)疾病 維生素D參與多種神經(jīng)、精神疾病的病理生理過程，維生素D與神經(jīng)元有較強(qiáng)的親和力，并廣泛存在于神經(jīng)元中，維生素D信號(hào)通路與大腦神經(jīng)元分化過程有關(guān)，在神經(jīng)元內(nèi)鈣平衡中起到重要作用。另外維生素D作為一種免疫抑制劑，還可以減少自身免疫反應(yīng)對(duì)神經(jīng)系統(tǒng)的損傷，在多種中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病的發(fā)生和發(fā)展中占有重要地位。

KOJIMA等［44］進(jìn)行的一項(xiàng)長(zhǎng)達(dá)34年的研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，長(zhǎng)期低維生素D飲食的日裔美國(guó)男性人群腦卒中發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)明顯增高。SUN等［45］進(jìn)行的薈萃分析發(fā)現(xiàn)25-OH-D3與腦卒中發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的關(guān)系尚不明確。ANNWEILER等［46］進(jìn)行的一項(xiàng)系統(tǒng)評(píng)價(jià)和薈萃分析結(jié)果顯示，阿爾茨海默病患者血清維生素D水平普遍降低，且阿爾茨海默病引起的認(rèn)知功能障礙可能與血清25-OH-D3水平有關(guān)。MEHANNA等［47］研究發(fā)現(xiàn)，北美地區(qū)帕金森病患者血清25-OH-D3水平明顯降低，提示維生素D缺乏與帕金森病的發(fā)生密切相關(guān)。另外維生素D在孤獨(dú)癥/自閉癥、抑郁癥、情感障礙、精神分裂癥等精神疾病中的作用也逐漸被發(fā)現(xiàn)。但目前并無充足的臨床證據(jù)證明維生素D補(bǔ)充療法可以治療神經(jīng)、精神疾病，有待今后進(jìn)一步研究證實(shí)。

5 常見的問題

5.1 對(duì)于骨質(zhì)疏松合并血管鈣化患者，補(bǔ)充鈣、維生素D的問題 近年流行病學(xué)、血管和細(xì)胞生物學(xué)、影像學(xué)及治療學(xué)的發(fā)展證實(shí)血管鈣化和骨質(zhì)疏松具有共同的發(fā)病機(jī)制，充足的維生素D可減少血管鈣化的發(fā)生。這里主要擔(dān)心的是高鈣增加血管鈣化的問題，過量維生素D的主要影響是導(dǎo)致高鈣尿癥和高鈣血癥，但是，維生素D有相對(duì)較大的治療窗口，研究表明25-OH-D3水平＜88 ng/ml時(shí)不會(huì)出現(xiàn)高鈣血癥，而且總體來看其濃度在200 ng/ml以下也是安全的［48］。

5.2 骨化三醇和阿法骨化醇的選擇 阿法骨化醇口服后在肝臟中進(jìn)行活化，對(duì)骨組織有額外的活化作用，在血液和骨骼中的鈣鹽沉積有均衡的效應(yīng)，血藥濃度平穩(wěn)，無明顯波峰和低谷。而服用骨化三醇后，血液濃度相對(duì)較高，會(huì)快速增加腸道吸收，同時(shí)由于骨骼相對(duì)濃度較低，與受體結(jié)合較少，鈣鹽沉積減少，血藥濃度呈脈沖式，造成高鈣血癥的潛在危險(xiǎn)。RAUSCHER等［49］發(fā)現(xiàn)在維持血液透析的甲狀旁腺功能亢進(jìn)患者中，同等劑量的骨化三醇比阿法骨化醇降低甲狀旁腺激素的作用更強(qiáng)。謝楚海等［50］對(duì)原發(fā)性骨質(zhì)疏松患者的研究發(fā)現(xiàn)，阿法骨化醇和骨化三醇均能提高患者的骨密度，使患者的骨轉(zhuǎn)化率明顯降低，且骨化三醇效果更優(yōu)。而對(duì)于有高鈣傾向的患者，可能選擇阿法骨化醇更合適。

5.3 維生素D過量的問題 當(dāng)機(jī)體攝入并蓄積過量的維生素D時(shí)，體內(nèi)維生素D負(fù)反饋調(diào)節(jié)作用失調(diào)，過量會(huì)導(dǎo)致高鈣血癥及一系列的臨床表現(xiàn)如惡心、嘔吐、感覺異常、便秘、胰腺炎、急性腎臟損傷、體質(zhì)量下降等。目前對(duì)于維生素D過量和中毒的維生素D水平的界定仍有爭(zhēng)議，一般認(rèn)為血清25-OH-D3＞100 ng/ml為維生素D過量，＞150 ng/ml為維生素D中毒［51］。補(bǔ)充維生素D時(shí)應(yīng)注意避免超指南推薦量使用，注意監(jiān)測(cè)。

6 展望

維生素D在鈣磷調(diào)節(jié)、骨代謝方面的作用已被廣泛認(rèn)可，近期研究發(fā)現(xiàn)其在心腦血管疾病、自身免疫系統(tǒng)疾病、代謝疾病、腫瘤等疾病的發(fā)病中有重要地位，被一系列的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)及臨床試驗(yàn)所證實(shí)，提示補(bǔ)充維生素D可能是治療這些疾病的一個(gè)新的方向，目前這方面的臨床證據(jù)尚不充足，有待于將來大規(guī)模的臨床對(duì)照研究證實(shí)其有效性及制定合理處方劑量。

作者貢獻(xiàn)：楊繼紅進(jìn)行文章的構(gòu)思與設(shè)計(jì)、論文的修訂、負(fù)責(zé)文章的質(zhì)量控制及審校、對(duì)文章整體負(fù)責(zé)，監(jiān)督管理；張明君進(jìn)行文獻(xiàn)/資料收集、整理，撰寫論文。本文無利益沖突。