基于腦腸互動學說探討腦出血急性期腸腑病變機制*

劉云芳，黃賽忠

（江蘇省中醫(yī)院溧陽分院，溧陽 213300）

腦-腸軸即神經(jīng)系統(tǒng)與胃腸道通過神經(jīng)-內(nèi)分泌網(wǎng)絡形成的,調(diào)控胃腸運動及行為、情緒、記憶等腦功能的雙向環(huán)路，機體通過腦-腸軸進行雙向調(diào)節(jié)稱為腦腸互動[1]。筆者以腸通于腦為橋梁，將“腦腸相關”學說與現(xiàn)代醫(yī)學腦腸軸相聯(lián)系，深入挖掘腦腸相通的生理病理機制，并以此為理論基礎探討腦出血腑實或腑氣不通的病理環(huán)節(jié)，具有一定的科研意義和臨床價值。

1 立足中醫(yī)理論探討腦腸相關學說在出血性中風急性期的應用

下法源自《內(nèi)經(jīng)》：“其下者，引而竭之，中滿者，瀉之于內(nèi)。”“上病下治”是傳統(tǒng)醫(yī)學治療危急重癥的常用手段。運用通下（腑）法可消除積滯、排泄熱毒、引邪外出，從而達到救人治病的目的。《內(nèi)經(jīng)》“病在上者下取之”、“氣反者，病在上，取之下”皆體現(xiàn)出通下可以治上的重要作用。

1.1 上下相通、腦腸相關的生理基礎 腦為奇恒之腑，位置最上，元神寄居之所。大腸傳化之官，位于腑之最下，糟粕匯集之地。兩者一清一濁，升降相因。大腸者上承小腸，接受胃中水谷，進一步分別清濁而成“化物”，清者為津液，吸收輸布于全身各部；濁者下注大腸，外輸膀胱，排出體外。生理上大腸這種瀉而不藏、以通為用的特點，使津液輸布無礙，臟腑得養(yǎng)，氣機調(diào)暢，腦竅神明得以充養(yǎng)，如《靈樞·五癃津液篇》言:“五谷之津液，和合而為膏者，內(nèi)滲入于骨空，補益腦髓?！薄端貑枴ち?jié)藏象論》“氣和而生，津液相成，神乃自生”。同時，頭為精明之府，腦神亦影響五臟六腑生理機能的調(diào)控，《素問玄機原病式》“是以精中生氣，氣中生神，神能御其形也”，又如《靈樞》“腦為髓之海”，“髓海有余，則輕勁多力……髓海不足，懈怠安臥”。另外，經(jīng)絡連屬加強兩者氣血運行之間的聯(lián)系，手陽明大腸經(jīng)之經(jīng)別入于腦，大腸經(jīng)支脈通入腦，大腸經(jīng)之經(jīng)筋絡腦，且大腸經(jīng)通過督脈又與腦間接相通。由上可見，腦腸相關，上下相通。病理狀態(tài)下，腑氣不通，腦神失用，產(chǎn)生一系列變化，尤其在中風急性期，腦腸之間的病理關系更為密切直觀。

1.2 出血性中風急性期腸腑的重要病理階段 中風，尤其是腦出血急性期患者的病情嚴重程度與腑實便秘密切相關是中西醫(yī)學的共識。腦出血急性期常見陽明腑實熱證，因陽明熱盛，熱與糟粕充斥腸道，結而不通，故見腹脹、大便秘結；腸腑濁氣壅結，上擾清明而加重竅閉神昏?！端貑枴ねㄔu虛實論》曰：“五臟不平，六腑閉塞之所生也?！敝酗L病在疾病發(fā)展的過程中常出現(xiàn)六腑閉塞的病理表現(xiàn)。腦與腸皆為六腑，其閉塞多與風、火（熱）、痰、氣、瘀等病理因素相關。五臟不平則揭示出中風發(fā)病之本，臟腑涉及心肝脾腎，具體論述見下。

1.2.1 風陽與腸腑 “風”與中風的關系密不可分，《內(nèi)經(jīng)》提出“風中于肝”，可產(chǎn)生“筋脈拘攣”、“手足不收”、“言語謇澀”、“口眼歪斜”、“神思昏聵”等癥狀，病因上以外風立論；唐宋以后內(nèi)風理論逐漸占據(jù)主導，風陽上擾成為中風發(fā)病的重要因素，葉天士的“肝陽化風”理論強調(diào)“內(nèi)風，乃身中陽氣之變動”，多因年長，肝腎漸陰虛于下，陰不斂陽，肝陽偏亢化風，風陽夾痰火上擾清竅，中風急性發(fā)作。張錫純《醫(yī)學衷中參西錄》言：“西人之謂腦出血。”乃“肝木失和，風自肝起，又加以肺氣下降，腎氣不納，沖氣、胃氣又復上逆，于斯，臟腑之氣化皆上升太過，而血之上注于腦者，亦因之太過，致充塞其血管而累及神經(jīng)”。陽亢而化風，致氣機逆亂，升降乖戾失常，胃腸之氣不得通降。

1.2.2 痰熱與腸腑 痰熱形成于素來內(nèi)蓄痰濕之體或肝陽偏盛兼嗜食肥甘者，痰濕郁久易化熱，困于脾胃，運化不及，水津失布，患者平素即見腸腑不通，中風后風痰上擾、痰熱腑實在發(fā)病后即刻形成?；蚋侮柶?，陰虛于下，夾痰夾濕，如張山雷《中風話診》指出:“陰虛陽亢，水不涵木，木旺生風而氣升火升痰升，沖激腦神經(jīng)，導致頃刻瞥亂，神志迷蒙，或失知覺，或失運動。”又如繆希雍“陰虛動風”理論：“大江以南，其地絕無剛猛之風而多濕熱之氣，質(zhì)多柔脆，往往多熱、多痰。真陰既虧，內(nèi)熱彌漫，煎熬津液，凝結為痰，壅塞氣道，不得通利。”風痰上擾致中風急性期發(fā)作，中風后氣機逆亂、痰熱困阻中焦所致的升降失常、腑實不通，又成為許多不同狀況患者中風后的共性轉(zhuǎn)機[2]。

1.2.3 瘀熱與腸腑 國醫(yī)大師周仲瑛在長期臨床實踐的基礎上創(chuàng)新性地提出腦出血瘀熱阻竅學說。認為本病致病因素多瘀熱為患，出血性中風必有瘀血，氣有余便是火，瘀血和火熱兩種病理因素相互搏結，因火熱陽熱動越之性，故而流竄上炎，直沖犯腦，灼傷腦絡;因瘀血凝滯黏著之性，故見阻滯腦絡，郁閉神機，蒙蔽清竅?！秲?nèi)經(jīng)》云：“血之與氣，并走于上，則為大厥?！毖逐鰺?，搏結不解，則熱愈熾、瘀益甚，彌漫三焦，氣機升降愈加壅滯，出現(xiàn)化火生風、氣滯津停、風動痰生等病理演變。若瘀熱阻于陽明，輕則熱結腸腑，積滯內(nèi)停，大便不通，發(fā)熱如潮，重則阻于腦竅，神識昏蒙，甚至燔灼陰絡，導致繼發(fā)性下焦蓄血，便質(zhì)漆黑如柏油，多表現(xiàn)為“陽閉”證候;若正氣逐漸不支，則勢必轉(zhuǎn)為“中臟”的“內(nèi)閉外脫”，神志昏亂，呼吸氣粗，汗出面白，鼾聲大作，目閉口開，撒手遺尿，四肢厥冷，病勢危重[3]。

綜上，出血性中風急性期病位主要在腦竅，病變涉心、肝、腎、胃、腸等多個臟腑。每在肝腎不足、內(nèi)傷積損的基礎上，復加多種誘因的觸動，臟腑氣機升降驟然逆亂，血與氣并走于上，或夾風、夾痰、夾瘀，沖激于腦。上竅不通則下竅不利，往往出現(xiàn)腸腑氣機壅滯的表現(xiàn)。清·沈金鰲《雜病源流犀燭》載:“中臟者病在里，多滯九竅……如唇緩、二便閉……邪之中較深，治宜下之;中腑者病在表，多著四肢，其癥半身不遂……然目猶能視，口猶能言，二便不秘，邪之中猶淺。”不僅認識到中風腑實證的癥狀，并且通過大便的通暢與否預測病邪的深與淺，指出中風病治宜下，以通暢腑氣[4]。

2 現(xiàn)代腦腸軸學說的興起及腦腸肽CCK-8腦出血后發(fā)揮腦保護的機制研究

神經(jīng)胃腸學研究表明，消化道內(nèi)壁分布著豐富的神經(jīng)元，構成腸神經(jīng)系統(tǒng)（ENS）。20世紀80年代，西方學者明確提出ENS的概念:“人生來有顱腦與腸腦兩個腦，它們相互作用與影響……能獨立活動的腸腦含有神經(jīng)細胞、神經(jīng)遞質(zhì)、蛋白質(zhì)和復雜的環(huán)線路?！盵5]認為腸腦既是獨立的體系又與中樞神經(jīng)系統(tǒng)存在關聯(lián)，這種聯(lián)系是人類神經(jīng)系統(tǒng)對以下3個層次相互協(xié)調(diào)而實現(xiàn)的。第一層次是ENS的局部調(diào)控，ENS的感覺神經(jīng)元、中間神經(jīng)元和運動神經(jīng)元相互連接形成獨立、具有與腦和脊髓類似的整合和處理信息的功能；第二層次是位于椎前神經(jīng)節(jié)的腸神經(jīng)系統(tǒng)和中樞神經(jīng)兩個系統(tǒng)共同接受和調(diào)控所有相關信息；第三層次依靠的是腦各級中樞和脊髓整合來自環(huán)境變化后傳入的各類信息，再由植物神經(jīng)系統(tǒng)和神經(jīng)-內(nèi)分泌系統(tǒng)將其調(diào)控信息傳送到胃腸效應細胞。此種以不同層次將胃腸道與中樞神經(jīng)系統(tǒng)聯(lián)系起來的神經(jīng)-內(nèi)分泌網(wǎng)絡稱為腦腸軸[6]。

2.1 同時存在于腦與腸組織中的肽類物質(zhì) 腦腸軸成為調(diào)節(jié)胃腸運動及行為、情緒、記憶等腦功能的雙向通路，它將各個因素聯(lián)系起來協(xié)調(diào)發(fā)揮作用，不斷通過外部環(huán)境刺激(視覺、聽覺和嗅覺等)以及人類內(nèi)心的思維和情感變化等，影響胃腸感覺、運動、分泌和炎癥的表達，同時內(nèi)臟活動又反過來作用于中樞的感覺、情緒和行為功能。這種雙向調(diào)節(jié)依賴于同時存在于腦組織和胃腸的肽類物質(zhì)，稱為腦腸肽，如P物質(zhì)（SP）、降鈣素基因相關肽（CGRP）、血管活性腸肽（VIP）、神經(jīng)肽 Y（NPY）、神經(jīng)降壓素（NT）等60多種。這些肽類物質(zhì)具有神經(jīng)遞質(zhì)和內(nèi)分泌激素的雙重作用[7]。

膽囊收縮素（CCK）是中樞神經(jīng)系統(tǒng)中最為豐富的一種肽類物質(zhì)，由十二指腸及近端空腸的腸內(nèi)分泌細胞和大腦神經(jīng)元共同分泌釋放，目前已知CCK的 形 式 有 CCK-83、CCK-58、CCK-39、CCK-33、CCK-25、CCK-22、CCK-18、CCK-8 等幾十余種[8]。其中腸道以CCK-33為主，98%存在于黏膜層，通過反饋回路釋放形成。中樞神經(jīng)系統(tǒng)中CCK-8含量最高，達60%～70%，作為遞質(zhì)參與多種功能，如抑制攝食、焦慮、鎮(zhèn)痛、調(diào)節(jié)胰島素分泌等。腦腸CCK-8通過反饋回路相互影響：腦內(nèi)CCK直接作用于孤束核內(nèi)的胃腸神經(jīng)元，在延髓水平調(diào)節(jié)胃腸功能；腸道CCK作用于迷走傳入神經(jīng)元，刺激中樞神經(jīng)，引起神經(jīng)活動改變[9]。

2.2 CCK-8在腦出血后發(fā)揮神經(jīng)保護的作用機制研究 腦出血后腦組織發(fā)生一系列病理生理改變，如腦內(nèi)血腫及其占位效應、局部腦血流量改變、血腦屏障破壞和繼發(fā)性腦水腫、補體級聯(lián)反應和炎癥反應的激活，以及大量自由基的產(chǎn)生、血紅蛋白及興奮性氨基酸的神經(jīng)毒性損傷等，多種因素參與了腦出血后繼發(fā)性腦損傷的細胞凋亡，他們相互作用，促進了出血后繼發(fā)性腦損傷。

大量研究表明，腦出血CCK-8合成分泌增加，能夠拮抗上述細胞凋亡的某些通路從而發(fā)揮腦保護作用。腦出血后顱內(nèi)壓增加，灌注壓降低，大腦缺血缺氧，電壓依賴性Ca2+通道開放，興奮性氨基酸釋放增加，細胞內(nèi)Ca2+內(nèi)流而超載，產(chǎn)生大量自由基，從而破壞細胞膜，神經(jīng)元釋放過多的CCK-8，穿過受損的血-腦屏障釋放入血，引起血漿CCK-8升高。楊麗軍等[10]臨床研究發(fā)現(xiàn)急性腦出血患者血漿CCK-8明顯升高，恢復期比急性期降低，但仍高于正常人對照組。

CCK-8作為一種內(nèi)源性神經(jīng)保護因子，能夠促進神經(jīng)細胞修復，發(fā)揮保護神經(jīng)元的作用。CCK-8能夠促進神經(jīng)生長因子（NGF）的合成和釋放，有助于受損軸突的生長及神經(jīng)元營養(yǎng)支持的重建，參與神經(jīng)元的存活和再生。實驗研究顯示[11]，CCK-8可促進受損神經(jīng)細胞NGF蛋白和mRNA的合成，加強NGF的分泌和表達，從而加快神經(jīng)細胞功能和結構的恢復。

過量的一氧化氮（NO）具有神經(jīng)毒性作用，神經(jīng)細胞損傷后，神經(jīng)元型一氧化氮合酶（nNOS）活性增強，合成催化大量的NO，并使其擴散到臨近細胞，減慢神經(jīng)元再生，介導谷氨酸細胞毒性，進一步導致神經(jīng)細胞凋亡和功能缺失。CCK-8可減少NO的合成[12]，通過下調(diào)胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導系統(tǒng)抑制nNOS的激活，減少NO合成，最終拮抗谷氨酸的神經(jīng)毒性，進而達到保護神經(jīng)細胞的作用。

核因子-κB（NF-κB）是參與炎性反應調(diào)節(jié)過程的一種多效應轉(zhuǎn)錄因子，活化后可激活腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、白介素-1（IL-1）及白介素-6（IL-6）等一些炎性因子的大量表達，進一步促進組織炎性反應的發(fā)生或者免疫應答的開始。在顱腦創(chuàng)傷過程中炎性因子的過度表達加重了神經(jīng)元細胞的損害[13]。研究表明，CCK-8能夠阻斷NF-κB的上游激活系統(tǒng)，抑制NF-κB活性的表達從而達到保護神經(jīng)細胞的作用[14]。

超氧化物歧化酶（SOD）是保護機體對抗氧自由基的一種金屬蛋白酶，是機體免受氧自由基損害的主要防御酶，其活力的高低間接反映機體清除氧自由基的能力；丙二醛（MDA）為脂質(zhì)過氧化物的最終產(chǎn)物，可反映組織中脂質(zhì)過氧化物反應的程度和機體細胞受自由基攻擊的嚴重程度。CCK-8可提升SOD活力，降低有害物質(zhì)MDA的濃度，進而提高機體清除氧自由基的能力，改善氧化應激狀態(tài)[15]。

綜上，通過神經(jīng)-內(nèi)分泌系統(tǒng)進行雙向調(diào)節(jié)的腦腸軸為治療腦出血等腦病的作用機制奠定了重要的生理解剖學基礎。腦腸肽CCK-8在腦腸互動中發(fā)揮重要作用，它能保護并修復神經(jīng)元細胞，促進NGF的合成和釋放，提高機體清除氧自由基的能力，改善氧化應激狀態(tài)，拮抗多種因素誘導的神經(jīng)元凋亡。

3 小結

通過肽類物質(zhì)傳遞信息的腦腸軸是加強腦與胃腸道聯(lián)系的樞紐，腦與腸之間的緊密互動為臨床治療腦出血提供了新的思路。中醫(yī)“腦病治腸”學說在中風治療中的運用尤為迫切，中風急性期采用“通下”法，可以達到以下臨床療效：一可使腑氣通暢，氣血得以敷布，從而開竅啟閉、通痹達絡。二可通降胃腸的瘀熱痰濁等積滯，平抑肝風痰火上逆之勢，避免濁毒上擾心神，產(chǎn)生內(nèi)閉病變;三是通下泄熱，順降氣血，給邪以出路，以釜底抽薪，達到上病下取、“以下為清”的目的；四是釜底抽薪、急下存陰，以防毒熱傷陰而呈陰竭于內(nèi)、脫陽于外。腦-腸軸的發(fā)現(xiàn)為深入研究通腑泄熱法治療中風等腦病的作用機制奠定了重要的生理解剖學基礎，基于腦腸互動研究受到國內(nèi)外學者的關注。如王永炎等[2]認為探討通腑法治療中風腑實證的療效機制主要應從調(diào)節(jié)腦-腸軸方面進行研究；吳犀翎等[3]認為腑實便秘關乎腦血管病急性期的病情轉(zhuǎn)歸預后，腦腸肽中CCK的改變?yōu)檠芯刻接懳改c道與腦的關系提供了物質(zhì)基礎。文章從中西醫(yī)兩種不同的視角探討腦腸相關學說，初步闡述中風腸腑的重要病理階段，為中西醫(yī)治療腦出血提供理論依據(jù)。

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