乳腺癌新輔助化療后選擇性避免乳房手術(shù)的研究進(jìn)展

石志強(qiáng)，邱鵬飛，叢斌斌，王永勝

1．山東大學(xué)齊魯醫(yī)學(xué)院，山東 濟(jì)南 250012；

2．山東大學(xué)附屬山東省腫瘤醫(yī)院乳腺病中心，山東 濟(jì)南 250117

新輔助化療（neoadjuvant chemotherapy，NAC）是指對(duì)非遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移腫瘤在術(shù)前進(jìn)行的系統(tǒng)性細(xì)胞毒性藥物治療，又稱術(shù)前化療或誘導(dǎo)化療，已得到廣泛認(rèn)可和應(yīng)用，NAC不僅可使不可手術(shù)切除的乳腺癌變?yōu)榭墒中g(shù)，而且可使有保乳意愿的患者實(shí)現(xiàn)保乳，同時(shí)也起到了體內(nèi)藥敏試驗(yàn)的作用［1］。

隨著分子分型指導(dǎo)的NAC和靶向治療的不斷改善，病理完全緩解（pathological complete remission，pCR）率不斷提高，尤以三陰性乳腺癌（triple-negative breast cancer，TNBC）和人表皮生長因子受體2（human epidermal growth factor receptor 2，HER-2）陽性型乳腺癌為著，pCR率可達(dá)到60%［2］。NAC后pCR不僅可作為乳腺癌患者遠(yuǎn)期生存的替代指標(biāo)［3］，而且影響著乳腺癌局部區(qū)域的降階梯治療［4-5］。目前NAC后達(dá)到pCR的患者仍要接受乳房手術(shù)，并未考慮明顯的病理緩解程度，鑒于一些亞組NAC后pCR比率高，尤其是保乳手術(shù)患者接受輔助全乳放療時(shí)，應(yīng)當(dāng)質(zhì)疑手術(shù)在這部分乳腺癌全程管理中是否為冗余的環(huán)節(jié)。本文將就乳腺癌NAC后選擇性避免乳房手術(shù)的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 基于NAC療效的局部區(qū)域處理

基于NAC療效指導(dǎo)輔助全身和局部區(qū)域治療策略受到越來越多的關(guān)注。NAC不僅可使乳腺原發(fā)腫瘤降期以增加保乳手術(shù)的機(jī)會(huì)，也可使約40%的腋淋巴結(jié)陽性患者降期為陰性患者。臨床腋淋巴結(jié)陰性者，仍存在20%～30%的潛在轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)，NAC后行前哨淋巴結(jié)活檢術(shù)（sentinel lymph node biopsy，SLNB）更受SLNB指南與專家共識(shí)的推崇，以更多地獲益于NAC的腋窩降期，避免腋淋巴結(jié)清掃術(shù)及其并發(fā)癥［5-7］。臨床腋淋巴結(jié)陽性NAC后轉(zhuǎn)陰患者，通過使用雙示蹤劑、檢出≥3枚前哨淋巴結(jié)和標(biāo)記穿刺活檢陽性的淋巴結(jié)并于術(shù)中檢出等技術(shù)可有效降低SLNB的假陰性率（false negative rate，F(xiàn)NR）［5，7］。相似的理念也應(yīng)該適用于乳腺原發(fā)腫瘤，若NAC后乳房?jī)?nèi)無殘余腫瘤（達(dá)到乳房pCR）就可能避免乳房手術(shù)，在降期保乳治療的基礎(chǔ)上進(jìn)一步實(shí)現(xiàn)乳房的降階梯治療。

2 病理完全緩解的定義

目前，NAC后pCR的定義主要有兩種：①ypT0ypN0，乳腺原發(fā)灶及腋淋巴結(jié)均無乳腺惡性腫瘤細(xì)胞；② ypT0/isypN0，乳腺原發(fā)灶無浸潤性癌細(xì)胞成分及腋淋巴結(jié)無乳腺惡性腫瘤細(xì)胞，但允許乳腺原發(fā)灶導(dǎo)管原位癌（ypTis）的存在。CTNeoBC［3］匯集分析中，ypT0ypN0和ypT0/isypN0的無進(jìn)展生存期（progression-free survival，PFS）和總生存期（overall survival，OS）相似，但臨床實(shí)踐中后者更易獲得，作為與遠(yuǎn)期生存相關(guān)的pCR定義得到廣泛應(yīng)用。但由于NAC后ypTis殘留仍具有較高的局部復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，需行手術(shù)治療，因此選擇性避免乳房手術(shù)的乳房pCR應(yīng)限定為

3 乳腺癌分子分型與pCR

臨床上乳腺癌根據(jù)分子分型分為4個(gè)亞型：Luminal A、Luminal B、HER-2陽性和三陰性型。有Meta分析結(jié)果發(fā)現(xiàn)，侵襲性較強(qiáng)的三陰性乳腺癌和HER-2陽性亞型較侵襲性較弱的亞型更易獲得pCR；在HER-2陽性患者亞型中，激素受體（hormone receptor，HR）陰性較陽性者更易獲得pCR；在HR陽性患者中，高組織分級(jí)的pCR比率是低組織分級(jí)者的2倍［10］。Li等［11］回顧性研究結(jié)果顯示，Luminal A/B型、HER-2陽性型及三陰性型患者NAC后pCR率分別為27.8%（20/72）、58.2%（46/79）及47.4%（37/78）；相對(duì)于Luminal型、HER-2陽性型和三陰性型更易獲得pCR［緩解率分別為3.6（95%CI：1.83～7.17）和2.4（95%CI：1.19～4.64）］，這有助于指導(dǎo)選擇適合NAC后乳房降階梯治療乃至避免手術(shù)的患者。

4 NAC后非手術(shù)治療的探索性研究

早期研究將NAC后臨床完全緩解（clinical complete remission，cCR）作為入組標(biāo)準(zhǔn)探索放療替代乳房手術(shù)的療效。一項(xiàng)Ⅲ期隨機(jī)臨床試驗(yàn)中［12］，A組患者（n=138）接受改良根治術(shù)，病理學(xué)檢查顯示淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移或HR陰性患者接受術(shù)后輔助化療；B組患者（n=133）接受NAC，NAC后達(dá)到cCR者僅接受單純放療：44例（32.8%）行單純放療，40例（29.8%）行保乳手術(shù)及全乳放療，49例（36.9%）行乳房切除術(shù)。中位隨訪34個(gè)月，單純放療組（9.1%，4/44）的局部區(qū)域復(fù)發(fā)（locoregional recurrence，LRR）率略高于保乳手術(shù)組（5.0%，2/40）；中位隨訪124個(gè)月，LRR在B組（23.3%，31/133）較A組（8.7%，12/138）更多見。另一項(xiàng)單中心回顧性研究納入165例NAC后達(dá)到cCR的患者［13］，手術(shù)組和單純放療組間OS、無病生存期及無轉(zhuǎn)移生存期差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但單純放療組的10年LRR率更高（31.0% vs 17.0%，P=0.06）。

上述探索性研究中cCR并未得到病理證實(shí)為pCR，可能殘余的較大腫瘤負(fù)荷難以通過單純放療及后續(xù)全身治療得到有效控制，導(dǎo)致較高的LRR率，這從本質(zhì)上反映出乳房體檢以及當(dāng)時(shí)乃至目前的影像學(xué)技術(shù)無法鑒別出伴或不伴有微小殘余的病灶。

5 影像學(xué)技術(shù)預(yù)測(cè)乳腺癌NAC后pCR

NAC后影像學(xué)完全緩解（radiologic complete remission，rCR）患者可否避免乳房手術(shù)而僅行放療受到關(guān)注，這取決于術(shù)前影像學(xué)檢查準(zhǔn)確評(píng)估pCR的能力。然而，常規(guī)乃至功能性的乳房成像技術(shù)仍缺乏足夠的敏感性和特異性。

5.1 傳統(tǒng)的影像學(xué)技術(shù)

NAC后腫瘤纖維化的形成、浸潤性癌成分消失后殘留的導(dǎo)管內(nèi)癌以及腫瘤密度的改變，導(dǎo)致乳腺X線攝片和超聲評(píng)估殘余腫瘤并不準(zhǔn)確［14］，但二者聯(lián)合評(píng)估乳房?jī)?nèi)無殘余病變的陰性預(yù)測(cè)值（negative predictive value，NPV）可達(dá)80.0%，提高了預(yù)測(cè)NAC后pCR的準(zhǔn)確率［15］。

5.2 磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）

MRI評(píng)估NAC后殘留病灶的準(zhǔn)確性因腫瘤亞型而異，在HER-2陽性和三陰性乳腺癌中可獲得較高的準(zhǔn)確率，而Luminal型的準(zhǔn)確率較低。一項(xiàng)多中心研究［16］結(jié)果顯示：MRI預(yù)測(cè)pCR的總體準(zhǔn)確率為74.0%；NPV在HER-2陽性和三陰性型乳腺癌患者中最高，但也僅有60.0%左右。另外，MRI在檢測(cè)NAC后散在的微小腫瘤灶方面具有局限性。

5.3 正電子發(fā)射斷層掃描（positron emission tomography，PET）

PET在預(yù)測(cè)NAC后pCR上具有84.0%的靈敏度及66.0%的特異度，可在NAC早期通過識(shí)別病灶無緩解者以及早更換非交叉耐藥的新輔助治療方案［17］。PET評(píng)估原發(fā)性乳腺病變的主要缺陷是其無法可靠地檢測(cè)出＜1 cm的病灶，并無法準(zhǔn)確地區(qū)分良惡性病變［18］。

6 微創(chuàng)活檢技術(shù)預(yù)測(cè)乳腺癌NAC后的pCR

迄今，作為pCR的預(yù)測(cè)指標(biāo)，腫瘤分子分型、NAC方案和乳腺影像學(xué)檢查都缺乏準(zhǔn)確性。利用影像學(xué)方法引導(dǎo)的微創(chuàng)活檢（minimally invasive biopsy，MIB）技術(shù)有準(zhǔn)確預(yù)測(cè)NAC后乳房pCR的潛力，使乳腺癌非手術(shù)治療成為可行的選擇。

2015年，Heil等［18］首次報(bào)道應(yīng)用MIB技術(shù)預(yù)測(cè)NAC后pCR。164例NAC后達(dá)到cCR的乳腺癌患者，術(shù)前行超聲或乳腺X線攝片引導(dǎo)的空芯針穿刺活檢（core needle biopsy，CNB）或真空輔助微創(chuàng)穿刺活檢（vacuum-assisted biopsy，VAB），MIB預(yù)測(cè)NAC后pCR的NPV和FNR分別為71.3%（95%CI：63.3～79.3）和49.3%（95%CI：40.4～58.2），但乳腺X線攝片引導(dǎo)的VAB未發(fā)現(xiàn)假陰性結(jié)果（NPV 100%，F(xiàn)NR 0%）。該試驗(yàn)總體較高的FNR是由于入組患者包含了所有的乳腺癌亞型、無明確的影像學(xué)判定標(biāo)準(zhǔn)和瘤床組織取樣不足等因素［18,19］。Heil等［20］為進(jìn)一步證明VAB預(yù)測(cè)pCR的潛力又開展了一項(xiàng)研究，納入50例NAC后達(dá)到cCR或臨床部分緩解乳腺癌患者，術(shù)前行超聲引導(dǎo)的VAB預(yù)測(cè)乳腺癌NAC后pCR的NPV和FNR分別為76.7%（95%CI：65.0～88.4）和25.9%（95%CI：13.8～38.0）。在具有組織學(xué)代表性的VAB樣本中（n=38，NAC前放置標(biāo)記夾且超聲檢查時(shí)標(biāo)記夾顯像清晰），NPV和FNR分別為94.4%（95%CI：87.1～100.0）和4.8%（95%CI：0.0～11.6）。另外，Heil等［21］牽頭的一項(xiàng)多中心臨床試驗(yàn)（RESPONDER，NCT02948764）正在進(jìn)一步探索VAB評(píng)估NAC后pCR的安全性和準(zhǔn)確性。

MD安德森癌癥中心（MD Anderson Cancer Center，MDACC）的一項(xiàng)單中心前瞻性研究［22］，納入40例NAC后經(jīng)超聲或乳腺X線攝片證實(shí)為rCR或影像學(xué)部分緩解（radiologic partial remission，rPR）的臨床T1-3N0-3M0的三陰性型或HER-2陽性乳腺癌患者，術(shù)前行超聲或乳腺X線攝片引導(dǎo)的細(xì)針抽吸活檢（fine needle aspiration biopsy，F(xiàn)NAB）和VAB，VAB較FNAB具有更高地預(yù)測(cè)pCR的準(zhǔn)確性（95.0% vs 73.0%，P=0.011），二者聯(lián)合可進(jìn)一步提高預(yù)測(cè)pCR的準(zhǔn)確率、FNR和NPV，分別可達(dá)98.0%（95%CI：87～100）、5.0%（95% CI：0～24）和95.0%的（95%CI：75～100）。

荷蘭癌癥研究中心正在開展的MICRA前瞻性隊(duì)列研究［23］（NTR6120），計(jì)劃納入440例NAC后rCR的乳腺癌患者。術(shù)前在超聲引導(dǎo)下于標(biāo)記夾周圍取8條的CNB（14G）組織（距標(biāo)記夾0.5 cm及1.0～1.5 cm范圍內(nèi)各取4條），主要的研究終點(diǎn)是CNB的靈敏度＞92.0%。

基于已完成及正在開展的臨床試驗(yàn)，不難看出影像學(xué)技術(shù)引導(dǎo)的MIB在準(zhǔn)確預(yù)測(cè)乳腺癌NAC后的pCR上具有很大的潛力。

7 乳腺癌NAC后選擇性避免乳房手術(shù)的前瞻性臨床試驗(yàn)

Clouth等［8］前瞻性入組101例乳腺癌患者，26例NAC后達(dá)到cCR及rCR，經(jīng)多點(diǎn)CNB評(píng)估pCR后避免乳房手術(shù)而行單純放療，中位隨訪33.5個(gè)月，LRR為13.0%（2/16）。該研究的缺陷是多點(diǎn)穿刺陰性的CNB結(jié)果源于非影像學(xué)技術(shù)引導(dǎo)的隨機(jī)穿刺，但卻為我們提供了利用常規(guī)乳房成像技術(shù)聯(lián)合MIB評(píng)估NAC后pCR的基本理念。

MD安德森癌癥中心2017年?duì)款^了一項(xiàng)單中心Ⅱ期臨床試驗(yàn)（NCT02945579）［9］，計(jì)劃入組50例NAC后達(dá)到rCR或rPR的三陰性或HER-2陽性的臨床T1-2N0-1M0乳腺癌患者，術(shù)前行影像學(xué)引導(dǎo)的VAB（9G），在標(biāo)記夾周圍區(qū)域至少取12條活檢組織。經(jīng)VAB證實(shí)的NAC后ypT0患者將避免乳房手術(shù)而僅行全乳放療；經(jīng)VAB證實(shí)的NAC后仍有殘留病變者將行標(biāo)準(zhǔn)的手術(shù)治療。該試驗(yàn)的主要研究終點(diǎn)是5年的LRR。

8 結(jié)論

隨著分子分型指導(dǎo)的NAC和靶向治療療效的不斷改善，pCR率不斷提高，以三陰性乳腺癌和HER-2陽性乳腺癌為著。鑒于一些亞組乳腺癌NAC后的高pCR率，質(zhì)疑乳房手術(shù)在這部分乳腺癌的綜合管理中是否為冗余的環(huán)節(jié)將變得合乎情理。接受NAC的患者能否安全地避免乳房手術(shù)取決于術(shù)前準(zhǔn)確評(píng)估pCR的能力，目前的影像學(xué)技術(shù)仍缺乏足夠的敏感性和特異性，但NAC后影像引導(dǎo)的MIB技術(shù)有望克服這一障礙。如果能夠證明MIB在預(yù)測(cè)乳腺癌NAC后的pCR上是安全高效的，達(dá)到pCR的患者就可能避免乳房手術(shù)，這將有助于降低術(shù)后并發(fā)癥、改善患者的生活質(zhì)量及降低醫(yī)療成本［24］。不言而喻，NAC后選擇性地避免乳房手術(shù)仍需進(jìn)一步的研究，包括MIB替代手術(shù)預(yù)測(cè)NAC后pCR的準(zhǔn)確率、避免乳房手術(shù)的遠(yuǎn)期療效等。