系統(tǒng)性紅斑狼瘡合并大皰表皮壞死松解型藥疹伴藥物超敏綜合征1例

陳文婷 顧軍花

【關(guān)鍵詞】 系統(tǒng)性紅斑狼瘡；大皰表皮壞死松解型藥疹；藥物超敏綜合征；治療；醫(yī)案

系統(tǒng)性紅斑狼瘡（systemic lupus erythematosus，SLE）是一種原因未明的多系統(tǒng)、多器官損害的自身免疫性疾病，常累及皮膚、肌肉、關(guān)節(jié)、血液、神經(jīng)等，臨床上皮膚黏膜病變程度一般較輕，發(fā)生水皰、大皰及表皮剝脫者較少見。上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬龍華醫(yī)院（簡稱本院）風(fēng)濕科收治1例SLE合并大皰表皮壞死松解型藥疹伴藥物超敏綜合征并發(fā)彌散性血管內(nèi)凝血的患者，經(jīng)中西醫(yī)結(jié)合療法診治痊愈，現(xiàn)報道如下。

1 病例資料

患者，女，26歲，2017年7月22日就診?；颊咭蚋邿? d就診于本院急診，后因全身出現(xiàn)紅斑轉(zhuǎn)入風(fēng)濕科診治?；颊?011年因發(fā)熱、多關(guān)節(jié)疼痛及蛋白尿于當(dāng)?shù)蒯t(yī)院就診，曾出現(xiàn)面部紅斑，經(jīng)自身抗體等檢查后診斷為SLE，平時口服甲潑尼龍4 mg及中藥治療，但近1年自行停服中藥，病情尚穩(wěn)定。2017年7月19日因在家吹空調(diào)受涼后出現(xiàn)高熱，T 39.8 ℃，伴咳嗽，無痰，先至當(dāng)?shù)蒯t(yī)院就診，予頭孢呋辛抗感染，復(fù)方氨基比林退熱，既往有阿莫西林使用史，用藥后體溫下降至38 ℃，但熱勢旋又復(fù)起，在當(dāng)?shù)蒯t(yī)院行頭孢呋辛靜脈滴注3 d，期間體溫多39 ℃，并漸出現(xiàn)全身散在紅斑，2017年7月22日至本院急診就診后收住入院，患者體溫40 ℃，不欲飲食，咳嗽，咳痰，軀干部、雙上肢、雙下肢可見散發(fā)紅色斑疹，面部彌漫性水腫性紅斑。輔助檢查：2017年7月22日血常規(guī)示白細(xì)胞2.26×109·L-1，中性粒細(xì)胞百分比76.1%，中性粒細(xì)胞絕對值1.72×109·L-1，淋巴細(xì)胞百分比19.5%，淋巴細(xì)胞絕對值0.4×109·L-1，紅細(xì)胞4.38×1012·L-1，血紅蛋白127 g·L-1，紅細(xì)胞壓積38.1%，血小板116×109·L-1，超敏C-反應(yīng)蛋白3.27 mg·L-1。生化指標(biāo)：總蛋白89.4 g·L-1，清蛋白44.0 g·L-1，谷丙轉(zhuǎn)氨酶40 U·L-1，谷草轉(zhuǎn)氨酶61 U·L-1，谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶24 U·L-1，總膽紅素11.2 μmol·L-1，肌酐76.3 μmol·L-1，血清鉀4.0 mmol·L-1。診斷為急性上呼吸道感染、系統(tǒng)性紅斑狼瘡。予美羅培南1 g，每12小時1次；磷霉素8 g，每日1次抗感染；甲潑尼龍8 mg，每日1次，口服。治療后患者出現(xiàn)全身彌漫性紅色皮疹，40 ℃高熱反復(fù)不退，伴有全身紅色斑疹增多，乏力加重，食入即吐，故而考慮SLE急性活動期，于2017年7月24日轉(zhuǎn)入風(fēng)濕科。

轉(zhuǎn)入時，患者高熱，T 40.5 ℃，咳嗽咳痰，無汗，全身肌肉疼痛，軀干部、雙上肢、腹部片狀紅斑，雙下肢可見散發(fā)鮮紅色斑疹，部分融合成片，面部彌漫性水腫性紅斑，眼部輕度充血，口腔等黏膜部位未見潰破。查體：神清，精神欠振，兩肺呼吸音粗，未聞及干、濕啰音，心界無擴(kuò)大，心率110次·min-1，律齊，各瓣膜聽診區(qū)未聞及病理性雜音，無心包摩擦音，腹壁平坦、柔軟，無壓痛、反跳痛，無包塊，肝脾肋下未及，肝腎叩痛（-），腹水征（-）。轉(zhuǎn)入后急查血常規(guī)示白細(xì)胞1.75×109·L-1，中性粒細(xì)胞百分比79.9%，中性粒細(xì)胞絕對值1.40×109·L-1，淋巴細(xì)胞百分比16.0%，淋巴細(xì)胞絕對值0.3×109·L-1，紅細(xì)胞4.18×1012·L-1，血紅蛋白122 g·L-1，紅細(xì)胞壓積35.0%，血小板70×109·L-1，超敏C-反應(yīng)蛋白44.26 mg·L-1。生化指標(biāo)：總蛋白65.0 g·L-1，清蛋白28.9 g·L-1，谷丙轉(zhuǎn)氨酶123 U·L-1，谷草轉(zhuǎn)氨酶504 U·L-1，谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶117 U·L-1，總膽紅素18.3 μmol·L-1，肌酐55.0 μmol·L-1，血清鉀2.8 mmol·L-1，乳酸脫氫酶7711 U·L-1，肌酸激酶4434.3 U·L-1，CKMB1.10 ng·mL-1，肌紅蛋白121.1 ng·mL-1，肌鈣蛋白TnI 0.08 ng·mL-1。凝血：纖維蛋白降解產(chǎn)物472.4 μg·mL-1，纖維蛋白原1.7 g·L-1，凝血酶原時間15.7 s，活化部分凝血活酶53.3 s，凝血酶時間41.4 s，D-二聚體157.76 mg·L-1。尿常規(guī)陰性。血常規(guī)提示出現(xiàn)白細(xì)胞、血細(xì)胞進(jìn)行性下降，肝酶進(jìn)行性升高，心肌酶譜升高，凝血時間延長。免疫指標(biāo)示抗核抗體（模型∶核顆粒型）1∶3200，抗單鏈DNA抗體71.1 RU·mL-1，抗ds-DNA抗體214.2 IU·mL-1。ENA譜：抗SSA抗體（++），抗SSB抗體（弱陽性），抗核小體抗體弱陽性，抗核糖體（++），余陰性。免疫球蛋白（Ig）E 496.0 IU·mL-1，IgG 28.1 g·L-1，IgA 2.45 g·L-1，IgM 0.97 g·L-1，補(bǔ)體C3 0.59 g·L-1，補(bǔ)體C4 0.11 g·L-1。結(jié)合其皮疹出現(xiàn)的時間及特點(diǎn)，考慮為SLE及超敏綜合征合并急性上呼吸道感染。故予注射用甲潑尼龍琥珀酸鈉大劑量沖擊治療[每次40 mg，每日1次（7月24日）；每次80 mg，每日1次（7月25日）；每次120 mg，每日1次（7月26日至7月28日）；每次80 mg，每日1次（7月29日至8月8日）；每次60 mg，每日1次（8月9日至8月11日）；每次40 mg，每日1次+ 潑尼松龍每次10 mg，每日1次（8月12日至8月14日）；每次40 mg，每日1次（8月15日至8月21日）]。病情穩(wěn)定后改為注射用甲潑尼龍琥珀酸鈉20 mg，每日1次靜脈滴注 + 潑尼松龍10 mg口服。先后予美羅培南、磷霉素、氟康唑、左氧氟沙星聯(lián)合抗感染；靜脈用丙種球蛋白20 g，每日1次沖擊治療；異甘草酸鎂、多烯磷脂酰膽堿、谷胱甘肽、復(fù)方甘草酸苷等保肝藥物靜脈滴注治療；那屈肝素鈣抗凝治療。轉(zhuǎn)入時患者食入即吐，予甲氧氯普胺穴位注射雙側(cè)足三里后嘔吐得止。并繼續(xù)予針灸治療，取穴曲池、合谷、太沖等清熱和胃、平肝降逆。除了抗感染治療外，予口服蓮花清瘟顆粒、疏風(fēng)解毒膠囊清熱解毒助退熱。治療后患者體溫開始下降，但仍有發(fā)熱，7月25日至28日體溫最高39.2 ℃，全身皮疹色減，小部分開始消退。7月29日體溫平后未再次發(fā)熱。

7月27日患者血紅蛋白下降至59 g·L-1，纖維蛋白原降解產(chǎn)物604.1 mg·mL-1呈中度增加，凝血酶原時間延長 ﹥6 s，纖維蛋白原﹤1.0 g·L-1，判定積分為6分，故診斷為彌散性血管內(nèi)凝血，予輸血治療。7月27日患者耳后出現(xiàn)水皰疹，并逐漸增多，當(dāng)即邀請皮膚科專家會診，結(jié)合其病史及用藥史考慮為頭孢呋辛及美羅培南引起的大皰表皮壞死松解型藥疹伴超敏綜合征合并SLE活動，故停用美羅培南，改為左氧氟沙星抗感染，繼續(xù)注射用甲潑尼龍琥珀酸鈉大劑量沖擊聯(lián)合靜脈用丙種球蛋白治療。7月29日見其耳后、額前、手背、足底出現(xiàn)米粒樣至黃豆樣大小丘皰疹、小水皰，雙上肢及背部可見大水皰樣皮疹，部分有破潰，部分滲液已吸收，雙下肢泛發(fā)點(diǎn)狀紅斑，部分融合成片。尼氏征陽性。7月31日出現(xiàn)軀干、背部、雙上肢大片皮膚剝脫，觸痛不明顯。8月3日軀干、背部、雙上肢可見新生皮膚，遺留小部分剝脫，觸痛不明顯，耳后及背部散在水皰疹消退。至8月6日患者肝酶、心肌酶譜下降，凝血功能改善，全身皮疹明顯減退，可見大部分新生皮膚。后又繼續(xù)治療20余天，于8月26日治愈出院。出院時口服醋酸潑尼松30 mg，每日1次；白芍總苷600 mg，每日2次抑制免疫等治療。出院后2周來門診復(fù)診，全身皮疹減退，未見發(fā)熱，規(guī)律中藥口服。

2018年1月24日復(fù)查血常規(guī)示白細(xì)胞4.73×109·L-1，中性粒細(xì)胞百分比54.4%，淋巴細(xì)胞百分比36.3%，單核細(xì)胞百分比9.1%，紅細(xì)胞4.39×1012·L-1，血紅蛋白113 g·L-1，紅細(xì)胞壓積35.0%，血小板239×109·L-1。生化指標(biāo)：總蛋白92.0 g·L-1，清蛋白45 g·L-1，谷丙轉(zhuǎn)氨酶8 U·L-1，谷草轉(zhuǎn)氨酶18 U·L-1，谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶8 U·L-1，肌酐65.0 μmol·L-1?？购丝贵w陽性，滴度1∶10 000，顆粒型，抗ds-DNA抗體43.3 IU·mL-1。

2 討 論

患者有長期SLE病史，因有抗SSB抗體陽性，考慮合并干燥綜合征傾向，曾應(yīng)用小劑量激素結(jié)合中藥治療，病情長期穩(wěn)定。此次受涼后出現(xiàn)發(fā)熱，經(jīng)抗感染后出現(xiàn)全身嚴(yán)重過敏，伴有高熱，白細(xì)胞、血小板進(jìn)行性下降，有明確的用藥先后關(guān)系，為SLE合并超敏綜合征及上呼吸道感染，后病情發(fā)展迅速，出現(xiàn)水皰、大皰疹，合并有肝酶及肌酶升高、血細(xì)胞下降、肌肉酸痛及彌散性血管內(nèi)凝血，采用激素抗炎控制變態(tài)反應(yīng)及靜脈用丙種球蛋白免疫支持治療，并配合中成藥及針灸治療后病情迅速轉(zhuǎn)危為安并痊愈出院。

藥物不良反應(yīng)在臨床上較為常見，其中以抗感染藥物出現(xiàn)比率最大。而藥物超敏綜合征（DIHS）又名伴嗜酸性粒細(xì)胞增多和系統(tǒng)受累的藥疹（DRESS），具有發(fā)熱、皮疹、淋巴結(jié)腫大、多器官受累、嗜酸性粒細(xì)胞增多及異型淋巴細(xì)胞增多等血液異常為特征的嚴(yán)重全身藥物不良反應(yīng)[1]。

藥物超敏反應(yīng)綜合征是重癥藥疹，常危及生命，死亡率高達(dá)10%[2]，具有發(fā)病延遲、癥狀遷延、以多種不同結(jié)構(gòu)藥物交叉過敏等臨床特點(diǎn)。本例患者雖然既往有運(yùn)用阿莫西林治療史，但此次于用頭孢類抗生素3 d逐漸出現(xiàn)全身紅色皮疹，伴有白細(xì)胞、血小板下降，肝酶升高等表現(xiàn)，符合其臨床特點(diǎn)，患者既往用藥中甲潑尼龍、硫酸羥氯喹片、阿法骨化醇皆未曾出現(xiàn)類似爆發(fā)性皮疹、發(fā)熱等情況，考慮與伴嗜酸細(xì)胞增多和系統(tǒng)癥狀綜合征的藥疹相關(guān)性小?；颊呷朐呵凹从衅ふ睿嗜朐呵八每股夭荒芘懦?，然而入院后皮疹出現(xiàn)新發(fā)皰疹及剝脫樣改變，故入院后所用藥物也應(yīng)列入考慮因素范圍。入院前主要使用藥物為頭孢呋辛，而出現(xiàn)大皰疹前所用藥物為氨基比林、美羅培南、磷霉素、氟康唑、甲潑尼龍及靜脈用丙種球蛋白。其中注射用甲潑尼龍琥珀酸鈉與靜脈用丙種球蛋白為控制免疫反應(yīng)藥物，暫不予考慮?！?989—2011大皰性表皮壞死松解型藥疹致疹藥物文獻(xiàn)分析》[3]所示引發(fā)藥疹的藥物有51種，其中抗感染藥物涉及17種有69例，單一品種中氨基比林引發(fā)個案

18例，發(fā)生率為0.68%；阿莫西林為9例，發(fā)生率為0.37%。此外文中提及其收集23年176例患者中僅14例為重復(fù)用藥者，發(fā)生大皰性藥疹的時間集中在用藥后20 min至24 h，而其余162例首次用藥者發(fā)展時間超過1 d以上者有106例，有的長達(dá)30 d。其總趨勢表現(xiàn)為首次用藥潛伏期長，再次用藥潛伏期短，病情發(fā)展迅速，來勢兇猛。王芳等[4]研究191例致敏藥物被確定的患者中，抗生素比例最高為37.7%，而抗生素中占致敏藥比例較高的是頭孢類（輕癥藥疹18例，37.5%；重癥藥疹10例，41.7%）、青霉素類（輕癥藥疹10例，20.8%；重癥藥疹3例，12.5%）和喹諾酮類（輕癥藥疹

10例，12.5%；重癥藥疹3例，12.5%）。126例輕癥藥疹中，占致敏藥比例較高的是抗生素類

（48例，38.1%）；70例重癥藥疹中，占致敏藥比例較高的是抗生素類（24例，34.3%）。故根據(jù)查閱的文獻(xiàn)，頭孢呋辛過敏藥疹在所用藥中比例最大，加之皮疹出現(xiàn)時間是頭孢呋辛用藥后，所以其藥物過敏相關(guān)性最大，氨基比林臨時肌肉注射以退熱也在考慮范圍。然而患者于7月27日出現(xiàn)水皰疹，此前有美羅培南靜脈滴注6 d史，當(dāng)日停用美羅培南，后繼續(xù)出現(xiàn)全身耳后、背部、雙上肢泛發(fā)性水皰，不排除藥物潛伏期過敏反應(yīng)。

本例患者此次發(fā)病是由于在外院使用頭孢呋辛后引起的藥物超敏綜合征，主要表現(xiàn)為高熱及全身皮疹，后出現(xiàn)白細(xì)胞、血小板進(jìn)行性下降，肝酶進(jìn)行性升高，凝血時間延長等，病情發(fā)展十分迅速，立即予大劑量激素聯(lián)合靜脈用丙種球蛋白治療，及時控制了病情，故而在危重病情下，患者最終可以熱降疹退出院。臨床上，對于重癥SLE合并大皰表皮壞死松解型藥疹的治療，及時使用大劑量激素控制免疫反應(yīng)尤為重要，此外大劑量靜脈用丙種球蛋白對于機(jī)體的支持保護(hù)作用也很關(guān)鍵。患者剛轉(zhuǎn)入時由于高熱，伴有水樣瀉，食入即吐，出現(xiàn)低鉀，營養(yǎng)情況較差，免疫力低下，靜脈用丙種球蛋白在大劑量激素使用下預(yù)防了繼發(fā)感染，進(jìn)一步穩(wěn)定了病情。

此外，中醫(yī)治療對于患者病情的穩(wěn)定有很大的幫助，轉(zhuǎn)入時高熱，食入即吐，基本無進(jìn)食，精神痿靡，大小便不通，口服藥難以服用，故而選用穴位注射治療。通過甲氧氯普胺穴位注射足三里起到止嘔扶正的作用，僅1次后即停止嘔吐，可以少量進(jìn)食，對患者的營養(yǎng)支持以及后期口服用藥提供了很大的幫助。由于患者病情發(fā)展迅速，血細(xì)胞下降、肝酶及肌酶進(jìn)行性升高，藥物選用上有所局限，針灸治療在助退熱療皮疹的同時避免了加重臟器的負(fù)擔(dān)。而考慮到西藥退熱有加重血細(xì)胞抑制及肝功能損害的影響，故而采用中成藥口服退熱，同時也減輕相對于西藥的不良反應(yīng)。從中醫(yī)治療的角度來看，此次外邪入體又兼藥邪，機(jī)體用高熱出疹的方式予以解毒，西醫(yī)治療雖用激素降低免疫反應(yīng)的兇險性，但是否同時延長了機(jī)體自我療愈的時間？而中醫(yī)針灸及足三里穴位注射配合短時性的發(fā)表退熱中成藥的介入，是否更符合人體發(fā)表透疹排毒而出的自我療愈方向？因此臨床上對于系統(tǒng)性紅斑狼瘡合并感染而出現(xiàn)發(fā)熱的患者是否應(yīng)首先使用抗生素以及氨基比林等退熱藥？此患者起初只是受涼后發(fā)熱，因使用頭孢呋辛而引發(fā)藥物超敏反應(yīng)，倘若最初使用中藥或中成藥清熱解表退熱是否可以減少這類反應(yīng)的發(fā)生呢？

3 參考文獻(xiàn)

[1] 辜芳，張勤，羅曉明.藥物超敏反應(yīng)綜合征1例報告并文獻(xiàn)復(fù)習(xí)[J].中國實(shí)用兒科雜志，2013，28（7）：551-552.

[2] TEHRANY YA，LAFFITTE E，GROSGURIN O，et al.Drug reaction with eosinophilia and systemic symp-toms[J].Rev Med Suisse，2016，12（513）：684-688.

[3] 陳勇彬.大皰性表皮壞死松解型藥疹致疹藥物文獻(xiàn)分析[J].中國臨床新醫(yī)學(xué)，2012，5（1）：27-30.

[4] 王芳，李毓，莫瑩，等.藥疹臨床類型和致敏藥譜最近七年與過去十年的對比變化[J].實(shí)用醫(yī)學(xué)雜志，2011，27（21）：3932-3934.

收稿日期：2018-02-27；修回日期：2018-05-06