中藥及其單體對(duì)類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎滑膜成纖維細(xì)胞增殖和凋亡的研究進(jìn)展

劉健 章平衡 黃旦 萬磊 縱瑞凱

【摘 要】 成纖維細(xì)胞是類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎滑膜組織中最主要的細(xì)胞，也是學(xué)者們研究類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎發(fā)病機(jī)制與藥物治療的重要對(duì)象。近年來，隨著中醫(yī)藥事業(yè)的日益發(fā)展，越來越多的學(xué)者著手中藥及其有效單體對(duì)類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎滑膜成纖維細(xì)胞的增殖和凋亡的機(jī)制研究，并收到一些成效。通過近年來中藥及其單體對(duì)類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎滑膜成纖維細(xì)胞增殖和凋亡研究進(jìn)行綜述，為后期研究奠定基礎(chǔ)和提供思路。

【關(guān)鍵詞】 關(guān)節(jié)炎，類風(fēng)濕；中藥；單體；增殖；凋亡；綜述

類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎（rheumatoid arthritis，RA）是一種以四肢大小關(guān)節(jié)對(duì)稱性關(guān)節(jié)滑膜炎癥為主要臨床特征的慢性自身免疫性疾病。其主要的病變部位在關(guān)節(jié)滑膜，表現(xiàn)為滑膜的炎癥、滑膜血管翳的形成、滑膜的增厚及纖維化樣改變?；さ拈L(zhǎng)期炎癥刺激及血管翳生成，會(huì)導(dǎo)致滑膜異常增生、關(guān)節(jié)下骨與軟骨的破壞，最終導(dǎo)致關(guān)節(jié)畸形、功能障礙等。然而，細(xì)胞的增生和凋亡是機(jī)體正常的生命活動(dòng)，在正常情況下應(yīng)處于動(dòng)態(tài)平衡的狀態(tài)。但在某些外界因素的刺激下，則會(huì)導(dǎo)致兩者之間失衡。RA滑膜成纖維細(xì)胞的抑制凋亡因素與促凋亡因素的失調(diào)，最終表現(xiàn)為滑膜成纖維細(xì)胞增殖與凋亡的失衡。目前，很多學(xué)者對(duì)RA滑膜成纖維細(xì)胞的凋亡機(jī)制展開了研究，試圖探討其凋亡的分子作用機(jī)制，收獲頗多。而對(duì)于RA的治療一直并無較好的方法。近年來，中醫(yī)藥事業(yè)的發(fā)展為RA的治療增添了一絲新的希望。很多學(xué)者從RA滑膜成纖維細(xì)胞的凋亡角度出發(fā)，用中藥及中藥有效單體進(jìn)行干預(yù)，取得了一定的成果，但仍需大量臨床試驗(yàn)研究加以證實(shí)。本文就中藥及中藥有效單體對(duì)RA細(xì)胞增殖與凋亡的相關(guān)研究進(jìn)行綜述。

1 影響RA增殖和凋亡的中藥復(fù)方

RA是一種難治性的慢性自身免疫性疾病，病情容易反復(fù)發(fā)作，纏綿難愈。西藥治療RA主要用非甾體抗炎藥、糖皮質(zhì)激素、改善病情抗風(fēng)濕藥，其療效局限，不良反應(yīng)頗多，不能很好地改善預(yù)后及提高患者生活質(zhì)量。中藥能有效改善RA預(yù)后，提高患者生活質(zhì)量。近年來，有大量研究著手于中藥復(fù)方對(duì)RA的治療，并就其對(duì)RA滑膜成纖維細(xì)胞增殖和凋亡的作用進(jìn)行了探究。劉健等[1-3]

采用弗氏完全佐劑造成佐劑性關(guān)節(jié)炎（AA）大鼠模型研究RA的凋亡，采用Annexin V/PI法、TUNEL法和線粒體膜電位（MMP）標(biāo)記法檢測(cè)大鼠滑膜細(xì)胞、胸腺細(xì)胞、胃黏膜細(xì)胞的凋亡率，運(yùn)用透射電鏡法觀察凋亡細(xì)胞的形態(tài)學(xué)變化，并利用免疫組化法檢測(cè)Fas、FasL、Bcl-2蛋白表達(dá)水平，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，新風(fēng)膠囊干預(yù)的大鼠滑膜細(xì)胞核染色質(zhì)呈凝塊狀，邊聚呈月芽狀，胞漿內(nèi)及胞膜外可見凋亡小體，并對(duì)胸腺細(xì)胞、胃黏膜細(xì)胞也有促進(jìn)凋亡作用；研究還證明新風(fēng)膠囊能夠上調(diào)Fas、FasL的表達(dá)量，下調(diào)Bcl-2的表達(dá)量[4]。進(jìn)一步臨床研究發(fā)現(xiàn)，新風(fēng)膠囊還能夠通過增加RA患者CD4+T細(xì)胞凋亡水平[5]，上調(diào)Fas、FasL、Caspase-8、Caspase-3、Bax的表達(dá)量，下調(diào)Bcl-2的表達(dá)量，并且這些凋亡基因蛋白水平與RA疾病活動(dòng)性指標(biāo)密切相關(guān)，其可能的分子學(xué)機(jī)制在于新風(fēng)膠囊通過調(diào)控Fas/FasL細(xì)胞凋亡通路，調(diào)節(jié)細(xì)胞凋亡相關(guān)蛋白的表達(dá)，促進(jìn)細(xì)胞凋亡[6-7]。高曉鵬等[8]將獨(dú)活寄生湯含藥血清分為高、中、低劑量對(duì)體外RA模型大鼠滑膜成纖維細(xì)胞進(jìn)行干預(yù)，發(fā)現(xiàn)隨著藥物作用時(shí)間的延長(zhǎng)，滑膜成纖維細(xì)胞的增殖受到抑制并呈劑量依賴性，獨(dú)活寄生湯能夠升高促凋亡Bax、Caspase-3蛋白和降低抑制凋亡Bcl-2蛋白含量。風(fēng)濕痹痛方具有祛風(fēng)散寒除濕、祛瘀通絡(luò)止痛、補(bǔ)肝益腎的功效，治療RA有較好的療效，通過對(duì)RA模型大鼠的干預(yù)發(fā)現(xiàn)，其能夠提高Caspase-8表達(dá)，影響sFas/sFasL，促進(jìn)細(xì)胞凋亡，減少關(guān)節(jié)損傷[9]。另有研究采用柱前衍生化反相高效液相色譜法，選出蘄蛇煮散劑的最佳粉碎粒度，對(duì)RA滑膜成纖維細(xì)胞進(jìn)行體外干預(yù)，結(jié)果表明，蘄蛇煮散劑具有誘導(dǎo)RA滑膜成纖維細(xì)胞凋亡的作用[10]。有研究用不同濃度的斷藤益母湯處理RA成纖維樣滑膜細(xì)胞，發(fā)現(xiàn)其能夠抑制RA成纖維細(xì)胞的活力，并通過抑制PI3K/AKT信號(hào)通路的活化，促進(jìn)RA成纖維樣滑膜細(xì)胞的凋亡[11]。黃芪蟲藤飲對(duì)RA G0/G1期滑膜細(xì)胞有抑制期增殖的作用，并能夠促進(jìn)RA滑膜細(xì)胞的凋亡[12]。金烏健骨方能夠減輕膠原誘導(dǎo)性關(guān)節(jié)炎（CIA）大鼠足趾關(guān)節(jié)腫脹度，降低血清中炎性細(xì)胞腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、白細(xì)胞介素（IL）-1及IL-1β的表達(dá)，減少滑膜層及滑膜下層淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)，從而抑制RA滑膜細(xì)胞的腫瘤樣增生，并通過NF-κB p65、IKK-α及IKK-β的表達(dá)水平，促進(jìn)滑膜細(xì)胞凋亡[13-14]。桂枝芍藥知母湯通過促進(jìn)凋亡蛋白Bcl-2、p53下降，升高Fas抗原表達(dá)，從而促進(jìn)RA滑膜細(xì)胞凋亡，促進(jìn)機(jī)體內(nèi)平衡[15]。黃芪桂枝五物湯能夠升高CIA模型大鼠關(guān)節(jié)滑膜細(xì)胞的Bcl-2蛋白水平，降低Bcl-xl蛋白水平，促進(jìn)過度增生的滑膜細(xì)胞凋亡[16]。

2 中藥單體對(duì)RA滑膜成纖維細(xì)胞的增殖和凋亡機(jī)制的影響

2.1 青藤堿（sinomenine，SN） SN是從中藥青

風(fēng)藤中提取的主要有效單體，其分子結(jié)構(gòu)式為C19H23NO4。研究表明，SN對(duì)RA滑膜成纖維細(xì)胞的增殖具有明顯抑制作用，并且在體外培養(yǎng)的RA滑膜成纖維細(xì)胞實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，SN對(duì)滑膜成纖維細(xì)胞的細(xì)胞周期G1～S期具有明顯的阻滯作用，并且這一作用發(fā)生在細(xì)胞凋亡之前，說明SN能夠抑制RA滑膜成纖維細(xì)胞的增殖，促進(jìn)細(xì)胞凋亡。另有研究證明，SN對(duì)RA滑膜細(xì)胞凋亡具有劑量依賴性[17]。SN對(duì)RA滑膜成纖維細(xì)胞的增殖及凋亡的機(jī)制可能是通過抑制NF-κB p65亞基核轉(zhuǎn)位及NF-κB的DNA結(jié)合活性，從而抑制RA滑膜細(xì)胞的炎性增殖[18]。SN通過下調(diào)凋亡蛋白Bcl-2的表達(dá)水平，從而阻滯滑膜細(xì)胞G1期細(xì)胞向GS期移行，促進(jìn)細(xì)胞凋亡[19]。也有可能通過抑制Toll樣受體、MyD88、TRAF-6的表達(dá)水平，減輕對(duì)MAPK信號(hào)通路的刺激和抑制NF-κB的活化，進(jìn)而導(dǎo)致RA滑膜細(xì)胞的凋亡和增殖[20]。

2.2 雷藤舒（LLDT-8） LLDT-8是一種新發(fā)現(xiàn)的雷公藤有效單體，即（5R）-5-羥基雷公藤內(nèi)酯醇。研究將50 nmol·L-1的LLDT-8體外干預(yù)TNF-α誘導(dǎo)RA滑膜成纖維細(xì)胞，其能夠抑制滑膜成纖維細(xì)胞分泌IL-6、基質(zhì)金屬蛋白酶-3（MMP-3），下調(diào)凋亡基因Bcl-2 mRNA的表達(dá)，最終實(shí)現(xiàn)抑制凋亡信號(hào)通路Bcl-2的活化，達(dá)到調(diào)控RA滑膜成纖維細(xì)胞凋亡的目的[21]。另外有研究表明，LLDT-8可抑制TNF-α聯(lián)合IL-17誘導(dǎo)的RA滑膜成纖維細(xì)胞分泌IL-6和IL-8，通過抑制TNF-α聯(lián)合IL-17誘導(dǎo)的RA滑膜成纖維細(xì)胞的NF-κB信號(hào)通路異常活化，從而抑制RA滑膜細(xì)胞炎癥反應(yīng)，抑制滑膜細(xì)胞增殖，實(shí)現(xiàn)細(xì)胞凋亡的發(fā)生[22]。

LLDT-8還可上調(diào)RA患者體內(nèi)CD3+T淋巴細(xì)胞中骨保護(hù)素（OPG）的表達(dá)，抑制促炎細(xì)胞因子IL-6、IL-21、IL-23等分泌，促進(jìn)抑炎細(xì)胞因子IL-10分泌，調(diào)節(jié)RA患者體內(nèi)RANKL-RANK-OPG系統(tǒng)，并通過抑制RANKL下游的NF-κB信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，促進(jìn)破骨細(xì)胞凋亡，抑制滑膜細(xì)胞增殖，最終起到抗RA骨破壞的作用[23]。

2.3 白藜蘆醇（resveratrol，Res） Res是一種提取于決明子、虎杖、藜蘆等中藥的有效單體，其化學(xué)名為3，5，4'-三輕基-反-均二苯代乙烯[24-25]。有研究將RA患者膝關(guān)節(jié)滑膜組織進(jìn)行體外培養(yǎng)，并用不同濃度的H2O2處理24 h后，發(fā)現(xiàn)其呈現(xiàn)劑量依賴性地促進(jìn)RA滑膜成纖維細(xì)胞增殖，后用不同濃度Res（0，5，20，50，100 μmol·L-1）誘導(dǎo)低濃度H2O2處理的RA滑膜成纖維細(xì)胞，發(fā)現(xiàn)RA滑膜成纖維細(xì)胞隨著Res濃度的不斷升高，其細(xì)胞凋亡呈現(xiàn)增加趨勢(shì)；并同時(shí)檢測(cè)了自噬蛋白Beclin-1和LC3Ⅰ/Ⅱ的表達(dá)，發(fā)現(xiàn)均呈劑量依賴性降低，Res通過抑制自噬通路的活化，下調(diào)自噬通路相關(guān)蛋白LC3Ⅰ/Ⅱ和Beclin-1的表達(dá)水平，從而促進(jìn)RA滑膜成纖維細(xì)胞的凋亡[26]。同時(shí)Res還能夠抑制滑膜細(xì)胞氧化應(yīng)激通路的活化，下調(diào)Foxo1、Foxo4基因表達(dá)，抑制凋亡蛋白Bax表達(dá)，上調(diào)促凋亡蛋白Bcl-2表達(dá)，促進(jìn)RA滑膜成纖維細(xì)胞的凋亡[27-28]。另有研究證明，Res通過誘導(dǎo)激活凋亡相關(guān)的信號(hào)通路Caspase-3，并抑制細(xì)胞線粒體中Bad、p-Bad蛋白的表達(dá)，最終實(shí)現(xiàn)RA滑膜細(xì)胞的凋亡[29]。

2.4 漢黃芩素（wogonin，Wog） Wog是一種提取自黃芩的有效單體，是黃酮類化合物的一種，目前被證實(shí)具有抗腫瘤、抗炎、抗病毒等功效[30]，并能夠促進(jìn)多種細(xì)胞的凋亡，如胃癌SGC7901細(xì)胞[31]、肝癌HepG2細(xì)胞、白血病SUP-B15和Jurkat細(xì)胞[32]。研究表明，Wog能夠抑制RA滑膜成纖維細(xì)胞的增殖，呈劑量依賴性；其還能夠降低滑膜細(xì)胞中MMPs、IL-6的表達(dá)水平，增加滑膜細(xì)胞內(nèi)活性氧水平，從而誘導(dǎo)活化p38MAPK信號(hào)通路，上調(diào)p-p38MAPK蛋白水平，使p38MAPK蛋白表達(dá)含量明顯增加，最終導(dǎo)致RA滑膜成纖維細(xì)胞的凋亡[33-34]。

2.5 白花丹素（plumbagin，PLB） PLB是藍(lán)雪科藍(lán)雪屬植物白花丹的一種有效成分，具有抗病毒、抗風(fēng)濕、抗免疫等多種功效。既往大量研究發(fā)現(xiàn)PLB對(duì)多種疾病均有治療作用，并且對(duì)多種細(xì)胞有促進(jìn)凋亡功效[35-36]。最新研究發(fā)現(xiàn)，其對(duì)RA滑膜成纖維細(xì)胞也具有調(diào)控作用[37]。劉玉等[38]用PLB干預(yù)體外分離并傳代的RA滑膜成纖維細(xì)胞，并對(duì)細(xì)胞的形態(tài)及其細(xì)胞內(nèi)與凋亡相關(guān)的蛋白進(jìn)行檢測(cè)，發(fā)現(xiàn)PLB對(duì)RA滑膜成纖維細(xì)胞增殖具有明顯的抑制作用，并能夠抑制其分泌炎性細(xì)胞因子，上調(diào)促凋亡蛋白水平，下調(diào)抑制凋亡相關(guān)蛋白表達(dá)水平，認(rèn)為PLB對(duì)RA細(xì)胞凋亡作用的分子機(jī)制可能是通過下調(diào)p-JAK2、p-STAT3蛋白的表達(dá)，從而抑制JAK2/STAT3信號(hào)通路的活化，抑制滑膜成纖維細(xì)胞分泌大量炎性細(xì)胞因子，進(jìn)一步上調(diào)Bax、cleaved Caspase-3凋亡蛋白水平，降低Bcl-2蛋白水平，從而導(dǎo)致RA滑膜成纖維細(xì)胞凋亡的發(fā)生，最終表現(xiàn)為細(xì)胞變圓變小，細(xì)胞萎縮，細(xì)胞學(xué)形態(tài)改變，直至死亡。

3 總 結(jié)

由上述可見，目前已有大量關(guān)于中藥及中藥有效活性單體成分對(duì)RA滑膜細(xì)胞凋亡的研究。其主要作用機(jī)制體現(xiàn)在對(duì)RA滑膜細(xì)胞增殖的抑制作用，對(duì)RA滑膜細(xì)胞及外周血單個(gè)核細(xì)胞的促凋亡作用，抑制滑膜細(xì)胞炎性細(xì)胞因子的分泌及與纖維化相關(guān)的MMPs的表達(dá)，抑制軟骨細(xì)胞的降解和破骨細(xì)胞的生成，防治關(guān)節(jié)滑膜及軟骨的破壞等。作用的分子機(jī)制莫過于對(duì)NF-κB、JAK/STAT、p38MAPK等與凋亡相關(guān)的信號(hào)通路調(diào)控，進(jìn)而達(dá)到對(duì)促凋亡基因Bcl-2水平的上調(diào)，對(duì)抑制凋亡基因Bcl-xl、Bax、Caspase等水平的下調(diào)，從而最終實(shí)現(xiàn)細(xì)胞凋亡的發(fā)生。雖然它們的作用分子機(jī)制和靶點(diǎn)各不相同，但均取得了相應(yīng)的成效，為中醫(yī)藥治療RA提供了新方法和診療思路。現(xiàn)代科技及分子生物學(xué)技術(shù)的不斷發(fā)展，為中醫(yī)藥治療RA提供了更好的平臺(tái)。中藥有效單體治療RA仍存在不足，如大部分研究基于動(dòng)物實(shí)驗(yàn)，但畢竟存在種屬差異，其對(duì)動(dòng)物有效，而對(duì)人體可能無效。其次，僅用中藥有效活性成分為研究對(duì)象，則不能很好地體現(xiàn)中醫(yī)的君臣佐使配伍理念，也很難與中醫(yī)的辨證論治整體觀念相結(jié)合。因此，如何將現(xiàn)代分子生物學(xué)技術(shù)的中藥有效單體靶向治療與中醫(yī)理論體系相統(tǒng)一，并使其更好地服務(wù)于中醫(yī)，更切合于中醫(yī)理論的現(xiàn)代中醫(yī)研究方法是今后研究的重點(diǎn)。

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收稿日期：2018-09-20；修回日期：2018-10-15