從血管新生論活血化瘀通絡(luò)法治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎

廣州中醫(yī)藥大學(xué)，廣東　廣州　510405

類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎(Rheumatoid Arthritis，RA)是一種以損害滑膜、軟骨和骨的慢性、炎性、系統(tǒng)性的自身免疫性疾病[1]。在臨床表現(xiàn)方面，RA 與“痹證”中的“骨痹”、“歷節(jié)病”、“白虎歷節(jié)”、“鶴膝風(fēng)”等極其相似。本病好發(fā)于手、腕、足等小關(guān)節(jié),反復(fù)發(fā)作,呈對稱分布,早期有關(guān)節(jié)紅腫熱痛和功能障礙,晚期關(guān)節(jié)可出現(xiàn)不同程度的僵硬畸形,并伴有骨質(zhì)破壞和肌肉萎縮。其發(fā)病率較高，世界約0.5%～1%，我國約0.32%～0.36%，致殘率也較高，給社會和家庭帶來了嚴(yán)重負(fù)擔(dān)[2]。目前西醫(yī)學(xué)對本病的治療以內(nèi)科藥物為主，常用非甾體抗炎類藥、抗風(fēng)濕藥、糖皮質(zhì)激素、生物制劑等，但多數(shù)藥物副作用大，且不能阻止關(guān)節(jié)破壞等不良預(yù)后[3]。與此同時(shí)，近年來中醫(yī)藥治療也逐漸顯出獨(dú)特的治療優(yōu)勢。筆者從RA血管新生與滑膜炎癥的關(guān)系、絡(luò)病學(xué)說與血管新生的相關(guān)性以及活血化瘀通絡(luò)法治療RA等方面進(jìn)行概述，現(xiàn)報(bào)告如下。

1　RA與滑膜血管新生

RA是一種常見的自身免疫性疾病，主要侵犯關(guān)節(jié)滑膜，其主要病理特點(diǎn)是滑膜細(xì)胞增生，多種炎性細(xì)胞浸潤，血管翳形成，以及軟骨和骨組織的破壞，最終導(dǎo)致關(guān)節(jié)畸形和功能喪失[4]。血管新生是指在原有的血管內(nèi)皮細(xì)胞增殖、游走形成新的血管網(wǎng)，其中內(nèi)皮細(xì)胞的遷移、蛋白降解和生長是血管生成的3個(gè)重要因素[5]?；ぱ装Y持久反復(fù)發(fā)作，滑膜細(xì)胞類腫瘤樣增生、炎性細(xì)胞浸潤、新生血管生成，增生的滑膜細(xì)胞和新生的血管使滑膜進(jìn)一步增厚形成血管翳[6]。血管翳具有類似于腫瘤組織的侵蝕性，可侵蝕和破壞關(guān)節(jié)軟骨組織，最終造成不可逆的關(guān)節(jié)僵直和功能喪失[7]。

關(guān)節(jié)滑膜增生并形成關(guān)節(jié)翳是RA重要特征，增生的滑膜需要更多的血供以滿足其對氧氣和營養(yǎng)物質(zhì)的需求,因而血管新生在關(guān)節(jié)翳的形成和維持方面起著關(guān)鍵性作用[8]。近年來諸多研究發(fā)現(xiàn)，血管新生在疾病的早期便開始作用并貫穿整個(gè)病程[9]?；そM織的增生和擴(kuò)張迫使滑膜血管的數(shù)量和密度代償性增加 ，關(guān)節(jié)滑膜處于一種缺氧的環(huán)境，缺氧刺激內(nèi)皮細(xì)胞在病理性的狀態(tài)下保持明顯的分裂的能力，使得維持血管穩(wěn)定的刺激因子和抑制因子的平衡被打破[10]。促血管新生的因素有血管內(nèi)皮生長因子(vascular endothelial growth factor, VEGF)，血管生成素(angiogenin, Ang)，缺氧誘導(dǎo)因子(hypoxia inducible factor, HIF)，轉(zhuǎn)化生長因子(transforming growth factor, TGF)，堿性成纖維細(xì)胞生長因子(basic fibroblast growth factor， bFGF)，腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor-α，TNF-α)、白細(xì)胞介素(interleukin，IL)-1、6、8、17，基質(zhì)金屬蛋白酶(MMPs)等；抑制血管新生的因素有血管抑制素(angiostain)、內(nèi)皮細(xì)胞抑制素(Endostain)、血小板凝血酶敏感蛋白-1(Thrombospondin-1)、組織金屬蛋白酶抑制劑(TIMPs)等[11]。有實(shí)驗(yàn)研究表明[12]，抑制大鼠滑膜組織VEGF-A mRNA的表達(dá)可發(fā)揮抑制滑膜血管新生的作用，進(jìn)而減少關(guān)節(jié)面的破壞；柳洋等[13]提出通過降低類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎滑膜組織HIF-1α、Ang-1和Ang-2的表達(dá),抑制滑膜血管新生,從而起到治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的作用；王聰華等[14]通過實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)OA滑膜組織CD147和VEGF表達(dá)相比, RA滑膜組織中均有CD147、VEGF均高表達(dá)，阻斷CD147、VEGF可以減少RA中新生血管的形成、軟骨侵襲和骨質(zhì)破壞；吳素玲等[15]研究證明抑制Ⅱ型膠原關(guān)節(jié)炎大鼠關(guān)節(jié)滑膜組織VEGFmRNA、MMP-3mRNA過度表達(dá),可阻斷血管新生和軟骨降解,達(dá)到延緩關(guān)節(jié)軟骨破壞和保護(hù)關(guān)節(jié)功能的目的;童娟等[16]通過實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)滑膜細(xì)胞增生、血管翳形成和關(guān)節(jié)軟骨破壞三者之間的相關(guān)性高，提示滑膜增生-滑膜血管翳形成-血管翳軟骨結(jié)合-血管翳骨結(jié)合的骨破壞作用途徑。

2　絡(luò)病學(xué)說與血管新生

2.1絡(luò)病學(xué)說在RA中的應(yīng)用RA屬于中醫(yī)的“痹癥”，也屬中醫(yī)的“絡(luò)病”范疇?！敖j(luò)病”是指絡(luò)脈受邪，或受傳變，影響其輸布?xì)庋蛞?，濡養(yǎng)四肢百骸、臟腑器官等正常之生理功能，釀生諸種疾病。絡(luò)病的發(fā)生多以脈絡(luò)阻滯，相應(yīng)的氣血津液代謝紊亂為主要表現(xiàn)[17]。如在《素問·調(diào)經(jīng)論》中首次提到“病在血，調(diào)之絡(luò)”。張仲景的《金匱要略》記載了絡(luò)脈瘀阻有關(guān)病癥，并首創(chuàng)活血化瘀通絡(luò)法和系列方藥，對絡(luò)病理論的發(fā)展起到了承前啟后的推動(dòng)作用。清代葉天士在《臨證指南醫(yī)案》中提到“經(jīng)主氣，絡(luò)主血”、“初為氣結(jié)在經(jīng)，久則血傷入絡(luò)”，提出“久病入絡(luò)”的觀念。RA是由于素體體虛，外感風(fēng)寒濕熱，擾亂絡(luò)脈氣血，形成瘀血、痰濁，痰瘀互結(jié)，阻滯氣機(jī)，導(dǎo)致絡(luò)脈不暢?；赗A與絡(luò)病的相似性，熊英瓊[18]認(rèn)為邪襲絡(luò)脈是RA的病理基礎(chǔ)，絡(luò)脈的三維立體結(jié)構(gòu)是RA傳變的重要途徑，絡(luò)脈瘀阻是RA的主要病機(jī)。李明[19]認(rèn)為就病位而言絡(luò)脈是其發(fā)病的重要途徑，絡(luò)脈痹阻貫穿于該病的始末。王永炎院士進(jìn)一步提出了RA是“新病入絡(luò)”代表病癥的觀點(diǎn)[20]，為中醫(yī)學(xué)從絡(luò)論治RA提出了新的觀點(diǎn)。

2.2絡(luò)病學(xué)說與血管新生的相似之處絡(luò)脈與西醫(yī)學(xué)微血管在內(nèi)涵上有相似的關(guān)系，絡(luò)脈可以實(shí)現(xiàn)“內(nèi)灌臟腑，外濡膝理”，“濡筋骨，利關(guān)節(jié)”，“所以行血?dú)?，營陰陽”的功能。這與微循環(huán)在保障人體正常的生理功能和防御外邪侵入方面發(fā)揮著重要的作用相吻合?？梢哉J(rèn)為絡(luò)脈與微循環(huán)具有相似的結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)和功能表現(xiàn)[21]。

由于現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的血管生成理論與傳統(tǒng)中醫(yī)的絡(luò)病學(xué)說在其結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)、功能、病因和病機(jī)等方面有很多相似之處，有學(xué)者[10]認(rèn)為絡(luò)脈理論和血管生成理論具有高度的統(tǒng)一性，RA絡(luò)病的實(shí)質(zhì)與滑膜血管新生有關(guān)。王永炎提出“絡(luò)道亢變”的概念，即肢節(jié)脈絡(luò)之體(絡(luò)體)、絡(luò)脈的脈道增生無制，亢變?yōu)楹λ尸F(xiàn)的多種形質(zhì)變化，以及導(dǎo)致此種變化的功能紊亂的狀態(tài)。“勝則亢，亢則害”。同時(shí)邪毒內(nèi)蘊(yùn)阻迫，導(dǎo)致“絡(luò)道亢變”之象。亢變恣行之絡(luò)道在毒損肢節(jié)絡(luò)脈過程中起重要的介導(dǎo)作用，具體表現(xiàn)如在RA關(guān)節(jié)軟骨破壞、關(guān)節(jié)內(nèi)粘連以及后期關(guān)節(jié)畸變成為關(guān)鍵因素的血管翳生成、新生血管網(wǎng)形成、毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞高度增殖、滑膜增生等形質(zhì)變化及相應(yīng)的功能改變[22]。

中醫(yī)認(rèn)為RA為風(fēng)寒濕熱等外邪侵襲人體，留注經(jīng)脈關(guān)節(jié)，閉阻經(jīng)絡(luò)，氣血運(yùn)行不暢，或病久肝腎虧虛，氣血不足，使氣血津液運(yùn)行無力，導(dǎo)致痰瘀痹阻。“風(fēng)、寒、濕、熱、痰、瘀”為痹證之外邪，為毒，與現(xiàn)代醫(yī)學(xué)所認(rèn)識的RA炎癥反應(yīng)產(chǎn)生的細(xì)胞因子、炎癥介質(zhì)、酶類相似，由毒致RA脈絡(luò)瘀阻，又與炎癥反應(yīng)導(dǎo)致的血管病變類似?？梢奟A“毒損肢節(jié)絡(luò)脈、絡(luò)道亢變、絡(luò)脈虛滯”的病機(jī)與RA“滑膜炎癥一血管新生一損傷”的現(xiàn)代病機(jī)特點(diǎn)相似。因此，筆者推測，能反映RA“滑膜炎癥一血管新生一損傷”病機(jī)特點(diǎn)的研究模型和方法可以體現(xiàn)或部分體現(xiàn)RA脈絡(luò)瘀阻的病機(jī)特點(diǎn)，適用于具有“通絡(luò)”作用的抗RA中藥新藥的研發(fā)[4]。

3　RA的病因病機(jī)

根據(jù)類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的發(fā)作過程分為早期、中期、晚期，主要可分為5型。風(fēng)寒濕證、風(fēng)濕熱證、寒熱夾雜證、痰瘀痹阻證、正虛邪戀證。早期病變主要位于滑膜，屬于風(fēng)濕活動(dòng)期。雙手之關(guān)節(jié)腫痛劇烈，晨僵為典型癥狀。以邪氣盛為主，多為風(fēng)、寒、濕、熱痹阻經(jīng)絡(luò)關(guān)節(jié)，氣血阻滯，不通則痛；中期進(jìn)入慢性時(shí)期，可見關(guān)節(jié)腫痛變形。此期為痹證日久，氣血運(yùn)行不暢日久后，瘀血痰濁痹阻經(jīng)絡(luò)，又稱痰瘀互結(jié)型；晚期出現(xiàn)軟骨和骨破壞，關(guān)節(jié)畸形。此期病久使氣血傷耗，氣虛無力推動(dòng)血性，血衰氣亦衰，出現(xiàn)瘀血征象，又稱正虛邪戀型[23]。風(fēng)寒濕阻證多見于RA慢性活動(dòng)期，治療重在溫經(jīng)散寒、通絡(luò)止痛；風(fēng)濕熱痹證多見于RA活動(dòng)期，治療重在清熱通絡(luò)止痛；寒熱夾雜證多顯示病情不穩(wěn)定，易于反復(fù)發(fā)作，治療必須溫涼并用；痰瘀痹阻證多見于RA晚期階段，治療以化痰祛瘀為主；正虛邪戀證多見于RA慢性期病情相對穩(wěn)定階段，治療應(yīng)以扶正趨于為主。對于不同證型的治療，在祛風(fēng)濕[24]、散寒濕[25]、清濕熱[26]、祛痰、補(bǔ)虛的基礎(chǔ)上，都應(yīng)加以活血化瘀通絡(luò)之法以通暢經(jīng)絡(luò)氣血[27]。

4　活血化瘀通絡(luò)法

張錫純云:“既已成瘀，不論初起、已久，總宜散血，血散瘀去，則寒熱風(fēng)濕均無遺留之跡也?！本唧w而言，導(dǎo)致RA各種病因，無論風(fēng)、寒、濕、熱之邪或正氣虛弱等，均可導(dǎo)致血瘀的產(chǎn)生。寒邪使血液凝滯，可導(dǎo)致血瘀或加重原有血瘀證候；濕為陰邪，久則導(dǎo)致寒盛，寒濕凝滯使血行不暢；濕性黏滯，容易阻塞氣機(jī)，濕邪日久積聚成痰，導(dǎo)致痰瘀互結(jié)；熱邪煎熬血液成塊，壅滯成瘀；氣虛則推動(dòng)血液運(yùn)行作用減弱，使得血液運(yùn)行不暢，日久成瘀。因此，“血瘀”與類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的關(guān)系密切，“血瘀”在類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎發(fā)病過程中既可以成為主要的發(fā)病因素，又可作為主要的病理機(jī)制而貫穿于整個(gè)疾病過程。魯麗[28]通過橫斷面調(diào)查研究，認(rèn)為RA病情反復(fù)遷延的病理因素為邪氣兼夾痹阻不通，病因病機(jī)錯(cuò)雜而且以復(fù)合證候的形式存在，瘀證伴隨始終。在RA早期以邪氣痹阻之腫脹疼痛為虐，中后期由致病因素漸為病理產(chǎn)物“因邪致瘀”的演變。RA“血瘀證”表現(xiàn)為關(guān)節(jié)腫脹、疼痛且痛有定處、關(guān)節(jié)屈伸不利，晨僵，皮下結(jié)節(jié)，關(guān)節(jié)局部膚色晦暗，肌膚干燥無光澤或肌膚甲錯(cuò)，婦女月經(jīng)量少或閉經(jīng)，舌質(zhì)紫暗或有瘀點(diǎn)、瘀斑，脈沉細(xì)澀等[29]。

5　活血化瘀藥的作用

近年來研究表明 RA患者在早中晚各期均伴有明顯的血液流變學(xué)異常，血液呈高凝狀態(tài)和明顯的微循環(huán)障礙?；钛鏊幘哂懈纳蒲鲃?dòng)力學(xué)，改善微循環(huán)，改善血液黏滯性，防止血小板聚集，抗凝血和促纖溶的藥理作用。胡佳亮等[30]的實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明活血化瘀法治療RA治療的整體有效率達(dá)到 95%，癥狀明顯改善，說明活血化瘀治療對于改善類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的主要癥狀和急性炎癥指標(biāo)具有良好的效果，即使在使用西藥病情仍有反復(fù)時(shí)也可以進(jìn)一步取效。李靜等[31]的研究結(jié)果表明，活血化瘀法治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎能夠有效緩解關(guān)節(jié)疼痛，提高握力，且紅細(xì)胞沉降率、C反應(yīng)蛋白和類風(fēng)濕因子均下降，而且療效優(yōu)于甲氨蝶呤。

RA滑膜炎的一個(gè)顯著特點(diǎn)是大量血管增生伴血管翳形成，血管增生的重要基礎(chǔ)是血管內(nèi)皮細(xì)胞的增生及衍化。某些活血化瘀藥物如川芍嗪、丹參、燈盞花可抑制血管平滑肌細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞增生 , 從而抑制血管增生和新生血管形成，對阻止 RA 滑膜炎的進(jìn)展和骨侵蝕可能起重要作用。另外，活血化瘀藥在抗炎、鎮(zhèn)痛，抑制滑膜細(xì)胞分泌IL-1、IL-6，誘導(dǎo)滑膜細(xì)胞凋亡等都對RA起到了很好的治療作用[32]。有研究[33]顯示風(fēng)痛寧片、丹參注射液、正清風(fēng)痛寧止片、寒濕痹顆粒、雷公藤多甙片、雷公藤片等為治療RA的高頻中成藥，多為活血化瘀中藥提取物或新型中藥復(fù)方制劑，臨床上具有較好的療效，且服用方便、副作用較小，但在臨床上使用中成藥治療風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎時(shí)仍要依據(jù)患者的癥候辨證用藥?；钛鏊幊蔀橹委烺A的必選藥物，如雷公藤具有祛風(fēng)除濕、活血通絡(luò)的作用，其提取物雷公藤甲素[34]、雷公藤內(nèi)酯醇[35]可以降低大鼠滑膜組織中TNF-α、IL-1β的表達(dá)，進(jìn)而抑制大鼠滑膜新生血管生成，達(dá)到治療作用；川芎嗪可抑制RA患者中PBMCIL-12mRNA的表達(dá),減輕 RA進(jìn)展[36]，可明顯下調(diào)外周血RORTt水平,降低IL-17,升高Foxp3水平,提高患者免疫功能,從而減輕炎癥反應(yīng),改善患者臨床癥狀及不良預(yù)后[37]；中藥祖師麻具有祛風(fēng)除濕、活血止痛的功效，有研究[38]觀察了祖師麻注射液可抑制巨噬細(xì)胞 RAW264.7分泌 VEGF,其機(jī)理與抑制 HIF-α的表達(dá)密切相關(guān)，用于 RA 的治療具有療效顯著、低毒、價(jià)格低廉的特點(diǎn);復(fù)方丹參注射液[39]可以下調(diào)RA患者滑膜下細(xì)胞VEGF mRNA表達(dá)水平,從而可以通過抑制VEGF表達(dá)減輕滑膜血管翳增殖;姜黃素[40]能降低TNF-α+RANKL+M-CSF聯(lián)合誘導(dǎo)PBMC破骨細(xì)胞生成數(shù)量及RANK蛋白和mRNA，進(jìn)而抑制血管新生和RA的病程發(fā)展。一些以活血化瘀功效為主的復(fù)方制劑在臨床治療也有較好的療效。如陳曉珍[41]采用中西醫(yī)結(jié)合以新型中藥復(fù)方制劑(脈絡(luò)寧針劑伍雷公藤片劑)治療本病168例，結(jié)果總有效率89.29%，提示該制劑具有活血化瘀、消腫止痛、緩解臨床癥狀的作用；胡佳亮等[42]以活血化瘀為主的中藥湯劑結(jié)合復(fù)方丹參注射液治療41例RA，總有效率達(dá)到95%，主要癥狀和實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)明顯改善；以活血化瘀通絡(luò)為主要功效的腫痛安膠囊[43]治療RA療效顯著。表明活血化瘀通絡(luò)中藥對減少類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的炎性反應(yīng)，減輕活動(dòng)期的病情進(jìn)展，改善病情和預(yù)后療效肯定。

6　小結(jié)與展望

RA作為一種慢性炎癥反復(fù)發(fā)作的自身免疫病，血管新生在其早期發(fā)生并貫穿全程，各種滑膜炎癥和血管翳的生成相互聯(lián)系、相互影響，以阻斷血管新生為靶點(diǎn)的治療已經(jīng)成為RA治療的主要方向。中醫(yī)對RA的認(rèn)識與現(xiàn)代的血管新生學(xué)說也有很多的吻合之處，從中醫(yī)傳統(tǒng)的絡(luò)病理論來看，無論何種致病因素引起病久后均可發(fā)展為瘀血阻絡(luò)，瘀血既是RA重要的致病因素又是病理產(chǎn)物，且絡(luò)脈痹阻貫穿于該病的始末，這與炎癥反應(yīng)導(dǎo)致的血管病變類似。活血化瘀通絡(luò)法是RA的治療大法，而“活血化瘀通絡(luò)”功效的中藥大都具有較好的干預(yù)滑膜血管新生的作用，因而臨床治療不必拘泥于“久病入絡(luò)”，需早用活血通絡(luò)并貫穿RA防治的全過程。中醫(yī)治療RA既能夠抗炎鎮(zhèn)痛，又具有免疫調(diào)節(jié)效應(yīng)，表現(xiàn)出整體調(diào)節(jié)、多層次、多靶點(diǎn)的作用，而且還能緩解和對抗西藥毒副作用，臨床表現(xiàn)出較好的療效，且價(jià)格低廉。但臨床要注意結(jié)合患者癥狀辨證用藥，且應(yīng)注意用藥的適應(yīng)癥、禁忌癥、用法、劑量等。

綜上，筆者認(rèn)為臨床實(shí)踐中要將血管新生與活血化瘀結(jié)合，進(jìn)一步做到將用藥方案、方式個(gè)體化，提倡中西醫(yī)結(jié)合、中醫(yī)綜合治療，為求RA治療達(dá)到更好的效果。

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