端粒長(zhǎng)度與冠心病危險(xiǎn)因素的研究進(jìn)展

趙連澤綜述，安友仲審校

我國(guó)心血管病死亡率居首位，高于腫瘤和其他疾病，占居民疾病死亡構(gòu)成的40%以上，其中冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病（冠心?。┦侵袊?guó)人群心血管病死亡的第二大主要原因[1]。近些年國(guó)內(nèi)外研究發(fā)現(xiàn)[2,3]，端粒長(zhǎng)度與冠心病患病風(fēng)險(xiǎn)之間存在相關(guān)性，冠心病患者的外周血白細(xì)胞端粒長(zhǎng)度明顯縮短，端?？赡軈⑴c了冠心病的發(fā)生、發(fā)展。白細(xì)胞端粒長(zhǎng)度易于檢測(cè)，若診斷冠心病的敏感度和特異度均較高，則可能成為診斷冠心病的新的生物標(biāo)志物。

1 端粒與端粒酶概述

端粒是真核生物染色體末端TTAGGG高度重復(fù)的一小段DNA-蛋白質(zhì)復(fù)合體（人體約為10～15 kb），與端粒結(jié)合蛋白一起構(gòu)成染色體特殊的帽子結(jié)構(gòu)。端粒在維持染色體結(jié)構(gòu)的穩(wěn)定性和DNA復(fù)制的完整性中扮演著重要角色。端粒隨著連續(xù)細(xì)胞分裂而縮短，與衰老密切相關(guān)，一旦端粒消耗殆盡，細(xì)胞將會(huì)立即激活凋亡機(jī)制，所以端粒又被稱為細(xì)胞的“生命鐘”。端粒酶能夠延長(zhǎng)縮短的端粒，穩(wěn)定的端粒長(zhǎng)度可增強(qiáng)細(xì)胞的增殖能力。但是，在正常人體細(xì)胞中，端粒酶的活性受到相當(dāng)嚴(yán)密的調(diào)控，只有在造血細(xì)胞、干細(xì)胞和生殖細(xì)胞這些必須不斷分裂的細(xì)胞之中，才可以檢測(cè)到具有活性的端粒酶[4]。端粒長(zhǎng)度已成為機(jī)體衰老的重要生物標(biāo)志物，出生時(shí)的端粒長(zhǎng)度和隨著年齡增長(zhǎng)其縮短的速率是影響端粒長(zhǎng)度的主要因素。端粒長(zhǎng)度在剛出生時(shí)最長(zhǎng)，此后隨著年齡的增長(zhǎng)，以先快后慢的速率縮短[5]。個(gè)體之間白細(xì)胞端粒長(zhǎng)度存在較大的差異，受到年齡、性別、種族、氧化應(yīng)激、炎癥等因素的影響。端?？s短的速率也會(huì)因細(xì)胞類型、細(xì)胞分裂周期而改變。Elbers等[6]對(duì)老年健康人群白細(xì)胞端粒長(zhǎng)度調(diào)查研究發(fā)現(xiàn)，老年女性的端粒長(zhǎng)度顯著長(zhǎng)于男性。此外，染色體末端的端粒序列易受到氧化應(yīng)激的損傷，加速細(xì)胞端粒的消耗。而心血管病的危險(xiǎn)因素會(huì)增加氧化應(yīng)激的主要成分活性氧（ROS）的產(chǎn)生。炎癥與端粒長(zhǎng)度的相關(guān)性可能是通過(guò)氧化應(yīng)激建立起來(lái)的，炎癥部位的中性粒細(xì)胞產(chǎn)生ROS，而ROS是炎癥性疾病進(jìn)展過(guò)程中重要的信號(hào)分子，所以炎癥和氧化應(yīng)激是相互依賴相互促進(jìn)的關(guān)系[7]。Jurk等[8]用NF-kB基因敲除小鼠發(fā)現(xiàn)慢性炎癥可以加重端粒損傷。血清高敏C反應(yīng)蛋白濃度的增加與白細(xì)胞端粒長(zhǎng)度的縮短存在相關(guān)性[9]。

2 端粒長(zhǎng)度與冠心病相關(guān)危險(xiǎn)因素

國(guó)外已有大量相關(guān)臨床試驗(yàn)證明端粒長(zhǎng)度可能與冠心病相關(guān)，在冠心病的發(fā)病過(guò)程中伴有不同程度的氧化應(yīng)激和持續(xù)炎癥反應(yīng)，這些因素均可以導(dǎo)致端?？s短。Codd等[10]在22 233例冠心病患者和64 762例對(duì)照組中進(jìn)行遺傳風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估發(fā)現(xiàn)，端粒長(zhǎng)度越短，冠心病發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)越高，短端粒不僅是冠心病的潛在生物標(biāo)志物，端粒長(zhǎng)度變異還可能是導(dǎo)致冠心病發(fā)生的危險(xiǎn)因素。在白種人中，白細(xì)胞內(nèi)端粒長(zhǎng)度每減少1 000個(gè)堿基，發(fā)生冠心病的危險(xiǎn)會(huì)增加50%。Matthews 等[11]在動(dòng)脈粥樣硬化患者細(xì)胞實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，與正常血管中膜平滑肌細(xì)胞相比，頸動(dòng)脈斑塊纖維帽處平滑肌細(xì)胞表現(xiàn)出衰老特征，其端粒明顯縮短，并且端?？s短程度與動(dòng)脈粥樣硬化的嚴(yán)重程度相關(guān)。減少和消除冠心病的危險(xiǎn)因素能夠有效降低冠心病的發(fā)病率及死亡率[12]，比如吸煙、肥胖、高血壓與糖尿病等，目前越來(lái)越多的研究表明，端粒長(zhǎng)度與冠心病危險(xiǎn)因素密切相關(guān)，并對(duì)心血管疾病的預(yù)后產(chǎn)生影響。

2.1 端粒長(zhǎng)度與吸煙

香煙中含有活性氧化劑，因此吸煙可能誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞氧化應(yīng)激，從而導(dǎo)致端粒消耗[13]，已有臨床試驗(yàn)證實(shí)了這一相關(guān)性。長(zhǎng)期吸煙與循環(huán)淋巴細(xì)胞中的端粒長(zhǎng)度縮短具有劑量-效應(yīng)關(guān)系，吸煙者端粒長(zhǎng)度隨著年齡的增長(zhǎng)而顯著縮短。Muezzinler等[14]對(duì)3 600例老年受試者進(jìn)行的前瞻性研究發(fā)現(xiàn)，正在吸煙者與不吸煙者相比其端粒長(zhǎng)度平均縮短73個(gè)堿基對(duì)，且吸煙量和吸煙年限也與白細(xì)胞端粒長(zhǎng)度呈顯著負(fù)相關(guān)。戒煙或有可能逆轉(zhuǎn)縮短的端粒長(zhǎng)度。

2.2 端粒長(zhǎng)度與肥胖

肥胖與胰島素抵抗和血糖升高相關(guān)，細(xì)胞內(nèi)的高糖負(fù)荷會(huì)增加糖酵解途徑和三羧酸循環(huán)，從而導(dǎo)致煙酰胺腺嘌呤二核苷酸 (NADH)和黃素腺嘌呤二核苷酸遞氫體（FADH2）的過(guò)量產(chǎn)生。由此產(chǎn)生的跨越線粒體內(nèi)膜的質(zhì)子梯度增加引起復(fù)合體Ⅲ電子泄漏，從而產(chǎn)生了超氧化物和過(guò)氧化物。因此肥胖也可能通過(guò)氧化應(yīng)激縮短端粒長(zhǎng)度。Muezzinler等[15]在對(duì)3 600例老年受試者進(jìn)行的橫斷面研究發(fā)現(xiàn)，體重指數(shù)與白細(xì)胞端粒長(zhǎng)度的相關(guān)程度根據(jù)年齡不同而有所差異，而且年齡越小，相關(guān)程度越顯著（體重指數(shù)每增加1個(gè)單位，白細(xì)胞端粒長(zhǎng)度就縮短6個(gè)堿基對(duì)），并且體重增加與白細(xì)胞端粒長(zhǎng)度縮短之間的相關(guān)性呈劑量依賴性。在較年輕的人群中，體重每增加30 kg，白細(xì)胞端粒長(zhǎng)度平均縮短209個(gè)堿基對(duì)。Buxton等[16]在793例2～17歲法國(guó)兒童中進(jìn)行的研究發(fā)現(xiàn)，肥胖兒童的白細(xì)胞端粒比體重正常者明顯更短。但也有研究發(fā)現(xiàn)，肥胖與端粒長(zhǎng)度沒(méi)有相關(guān)性。Zhu等[17]在對(duì)667例不同種族青少年中研究發(fā)現(xiàn)，肥胖與端粒長(zhǎng)度并無(wú)相關(guān)性。Weischer等[18]對(duì)4 576例受試者隨訪10年發(fā)現(xiàn)，白細(xì)胞端粒長(zhǎng)度的變化與吸煙、肥胖、酗酒等均無(wú)相關(guān)性。

2.3 端粒長(zhǎng)度與高血壓

高血壓患者存在抗氧化酶活性下降和含量降低的情況，而抗氧化系統(tǒng)活性的降低在高血壓氧化應(yīng)激所致的血管損傷中扮演著重要角色，因此內(nèi)皮功能損傷隨著血壓的升高而加重。氧化應(yīng)激水平增加會(huì)誘導(dǎo)血壓的升高，所以高血壓與端粒長(zhǎng)度可能也有某種聯(lián)系。Yang等[19]研究發(fā)現(xiàn)，高血壓患者和正常對(duì)照組的平均端粒長(zhǎng)度存在顯著差異。隨訪5年后發(fā)現(xiàn)，端粒短的高血壓患者更易罹患冠心病。

2.4 端粒長(zhǎng)度與糖尿病

糖尿病通過(guò)高糖負(fù)荷促進(jìn)氧化應(yīng)激，從而導(dǎo)致端粒長(zhǎng)度縮短。Ma等[20]報(bào)道，1型糖尿病患者的白細(xì)胞端粒長(zhǎng)度較健康人明顯縮短。Zee等[21]在白種人中發(fā)現(xiàn)白細(xì)胞端粒長(zhǎng)度縮短與2型糖尿病顯著相關(guān)。Murillo-Ortiz等[22]發(fā)現(xiàn)在糖尿病病程發(fā)展的不同階段，白細(xì)胞端粒長(zhǎng)度也有所不同，病程10年甚至更長(zhǎng)的患者其白細(xì)胞端粒長(zhǎng)度比糖尿病病程小于1年的患者明顯縮短。Tamura等[23]研究發(fā)現(xiàn)，2型糖尿病患者α細(xì)胞內(nèi)的端粒長(zhǎng)度較對(duì)照組縮短12%～42%，β細(xì)胞內(nèi)的端粒長(zhǎng)度較對(duì)照組縮短2%～52%，且β細(xì)胞較α細(xì)胞內(nèi)端粒長(zhǎng)度的縮短程度明顯。在2型糖尿病患者中，幾乎90%以上的患者出現(xiàn)胰島素抵抗，且胰島素抵抗指數(shù)與端粒長(zhǎng)度負(fù)相關(guān)。楊雁等[24]在胰島素抵抗與白細(xì)胞端粒長(zhǎng)度關(guān)系的研究中發(fā)現(xiàn)，胰島素抵抗人群外周白細(xì)胞端粒變短，在其最終發(fā)展至2型糖尿病的過(guò)程中，端粒長(zhǎng)度也逐漸變短，端粒長(zhǎng)度或可作為預(yù)測(cè)胰島素抵抗時(shí)發(fā)生2型糖尿病的指標(biāo)。

3 總結(jié)

除了年齡、種族等不可改變的因素以外，端粒長(zhǎng)度可能與吸煙、肥胖、高血壓、糖尿病等因素相關(guān)，其具體機(jī)制可能是通過(guò)促進(jìn)氧化應(yīng)激、慢性炎癥或者其他機(jī)制對(duì)DNA產(chǎn)生了損傷，引起端粒的縮短。這些因素也是引起冠心病的常見(jiàn)危險(xiǎn)因素，所以端粒長(zhǎng)度與冠心病可能也相關(guān)，白細(xì)胞端粒長(zhǎng)度或可作為診斷冠心病的一種生物標(biāo)志物。

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