成纖維細(xì)胞生長因子23在心血管疾病中的研究進(jìn)展

朱星宇、李東澤綜述，曾銳審校

成纖維細(xì)胞生長因子23（FGF-23）屬于成纖維細(xì)胞生長因子（FGF）超家族成員，是一種主要由骨細(xì)胞和成骨細(xì)胞分泌，相對分子量32 000，含有251個(gè)氨基酸的糖蛋白。FGF-23通過與FGF受體以及α-Klotho蛋白等分子結(jié)合，發(fā)揮調(diào)節(jié)血磷平衡和維生素D代謝的作用。近年來研究發(fā)現(xiàn)FGF-23與心血管疾病的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)，因此受到密切關(guān)注。

1 FGF-23生物學(xué)功能及調(diào)節(jié)機(jī)制

FGF-23發(fā)揮生物學(xué)作用需與FGF受體結(jié)合，而FGF-23與FGF受體的結(jié)合需要依靠α-Klotho蛋白作為共受體，是FGF-23發(fā)揮作用的關(guān)鍵輔助因子。α-Klotho蛋白的表達(dá)存在組織特異性，主要分布于腎臟、甲狀旁腺等，使其成為FGF-23的主要靶器官[1]。

FGF-23可直接影響內(nèi)分泌系統(tǒng)，是調(diào)節(jié)血磷和維生素D代謝的關(guān)鍵因子。在慢性腎病相關(guān)的礦物鹽及骨代謝異常中，可觀察到代償性的FGF-23表達(dá)增加，通過加強(qiáng)腎遠(yuǎn)端小管II型鈉離子依賴的磷酸鹽共轉(zhuǎn)運(yùn)體的功能，增強(qiáng)殘存腎單位對磷酸鹽的排泄[1，2]。高濃度的FGF-23能抑制腎1-α羥化酶的表達(dá)并增加24-羥化酶的活性，使1,25-二羥維生素D減少，進(jìn)而使腸道磷酸鹽吸收減少，造成骨軟化和佝僂病[3]。FGF-23的濃度受1,25-二羥維生素D、甲狀旁腺素（PTH）、血磷濃度等影響。腎小球?yàn)V過率下降導(dǎo)致腎排泄的磷酸鹽減少使血磷升高，血磷升高會(huì)使FGF-23表達(dá)增加，血清濃度上升[4]。

心臟疾病也會(huì)影響FGF-23的濃度。Andrukhova等[5]在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，心肌梗死后循環(huán)FGF-23濃度會(huì)上升，提示心-骨之間可能存在內(nèi)分泌聯(lián)系。急性失代償性心力衰竭患者相比處于代償期的心力衰竭患者循環(huán)中FGF-23濃度會(huì)升高，但心肌細(xì)胞FGF-23基因的表達(dá)以及心肌組織中FGF-23濃度都不會(huì)變化，表明FGF-23受其他未知的途徑影響，這些作用機(jī)制需要未來更多的研究來闡明[6]。

2 FGF-23與心血管疾病的關(guān)系

FGF-23與多種心血管疾病發(fā)病有關(guān)，現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中外源補(bǔ)充FGF-23對心臟有直接毒性。目前研究已經(jīng)證實(shí)FGF-23濃度升高與左心室肥厚、高血壓、心原性死亡及全因死亡發(fā)生有關(guān)[7-9]。研究顯示高濃度FGF-23可作為心血管事件的獨(dú)立預(yù)測因素。缺血性心臟病患者無論腎功能是否受損，高濃度的FGF-23均作為心力衰竭和心原性死亡的獨(dú)立預(yù)測因子[10]。

2.1 FGF-23與高血壓

Andrukhova等[11]通過動(dòng)物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)GF-23是鈉離子重吸收量及血容量的關(guān)鍵調(diào)控因子，敲除FGF-23基因會(huì)使小鼠尿鈉增加，若在小鼠體內(nèi)額外注入FGF-23可增加鈉離子重吸收量，并增加血容量，增加高血壓和心臟肥大的發(fā)生率。這項(xiàng)研究提出FGF-23通過刺激腎遠(yuǎn)曲小管Na-Cl共轉(zhuǎn)運(yùn)體使鈉離子重吸收增加，導(dǎo)致血容量增加。Er?ranta等[12]將小鼠5/6的腎臟切除并用高磷酸鹽飲食飼喂后，實(shí)驗(yàn)組血漿FGF-23濃度升高并上調(diào)血管緊張素轉(zhuǎn)換酶及血管緊張素酶IV受體的表達(dá)，提示FGF-23可能具有激活腎素血管緊張素系統(tǒng)的作用從而導(dǎo)致高血壓。

Zajac等[13]分析42例小兒高血壓患者的FGF-23濃度與血肌酐濃度的比值后發(fā)現(xiàn)，患者的比值較健康小兒高（8.65 vs 5.59，P=0.007），且尿中FGF-23與血肌酐比值與收縮壓呈正相關(guān)。流行病學(xué)研究也支持FGF-23與高血壓發(fā)病有關(guān)，在社區(qū)人群動(dòng)脈粥樣硬化風(fēng)險(xiǎn)（ARIC）研究中[14]，對入組時(shí)沒有高血壓的7 948例中年人平均隨訪5.9年后顯示高血壓的發(fā)生率為27%（2 152/7 948），在校正人口學(xué)特征、行為特征以及臨床特征（包括腎功能）后發(fā)現(xiàn)，入組時(shí)FGF-23濃度大于60.6 pg/ml的患者有更高的發(fā)生高血壓的風(fēng)險(xiǎn)（HR=1.21，95%CI: 1.08～1.35，P=0.02），進(jìn)一步校正PTH、鈣離子和1,25-二羥維生素D濃度后相關(guān)性不會(huì)改變。

目前的研究已經(jīng)證實(shí)FGF-23濃度增加與高血壓的發(fā)病有很大關(guān)系，但這之間的作用機(jī)制還有待進(jìn)一步的研究揭示。

2.2 FGF-23與脈粥樣硬化

研究發(fā)現(xiàn)FGF-23可能參與動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)病與進(jìn)展。Shah等[15]的研究顯示，F(xiàn)GF-23濃度升高有較高的發(fā)生頸動(dòng)脈粥樣硬化的風(fēng)險(xiǎn)，并推測FGF-23濃度高的患者發(fā)生心血管事件及卒中的幾率升高是由于FGF-23促進(jìn)了動(dòng)脈粥樣硬化造成的。

目前還未完全闡明FGF-23參與動(dòng)脈粥樣硬化形成的機(jī)制。高血壓是動(dòng)脈粥樣硬化的重要危險(xiǎn)因素，有學(xué)者認(rèn)為FGF-23主要通過導(dǎo)致高血壓的發(fā)病， 從而間接促使動(dòng)脈發(fā)生粥樣硬化。Jimbo等[16]以大鼠主動(dòng)脈為材料研究發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)GF-23可能使大動(dòng)脈細(xì)胞分化為成骨細(xì)胞，從而促進(jìn)血管的鈣化。有研究報(bào)告另一種同屬成纖維細(xì)胞生長因子超家族的分子FGF-21在血管鈣化大鼠腎臟組織局部表達(dá)量有所升高[17]，推測與FGF-23能通過相似的受體起協(xié)同作用。

2.3 FGF-23與左心室肥厚（LVH）

Faul等[7]對野生型和缺乏α-Klotho蛋白的小鼠進(jìn)行心肌內(nèi)注射或者靜脈注射FGF-23，兩組均導(dǎo)致了LVH。在慢性腎病的動(dòng)物模型中使用FGF受體阻滯劑能減少LVH的程度，但對血壓沒有影響。這兩組實(shí)驗(yàn)證明對于慢性腎病患者，F(xiàn)GF-23濃度升高能夠直接作用于心肌，導(dǎo)致LVH及死亡發(fā)生率增高。Grabner等[18]用特異性抗體阻斷FGF受體4，缺乏FGF受體4的慢性腎病小鼠模型在FGF-23濃度升高后左心室不發(fā)生肥厚，因此FGF受體4是FGF-23誘發(fā)LVH的過程中起到關(guān)鍵作用，具有成為藥物作用靶點(diǎn)的潛能。此外，Hu等[19]認(rèn)為慢性腎病患者α-Klotho蛋白缺乏會(huì)通過調(diào)節(jié)FGF-23濃度參與心肌的重構(gòu)的過程。

Gutiérrez等[9]納入162例有慢性腎病患者發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)GF-23濃度升高的患者發(fā)生LVH的幾率更高。Ix等[20]在CRIC研究中納入3 107例受試者，入組時(shí)高水平FGF-23的受試者在1年隨訪期內(nèi)發(fā)生左心室射血分?jǐn)?shù)下降的幾率更高且平均左心室質(zhì)量指數(shù)（LVM）也更高。目前的研究多針對的是有腎病的患者，但FGF-23與LVH和心血管不良事件的關(guān)系在Jovanovich等[21]的心血管健康研究（一項(xiàng)社區(qū)隊(duì)列研究）中被證實(shí)，該研究運(yùn)用超聲測量2 255例受試者左心室發(fā)現(xiàn)，在校正人口學(xué)、心臟及腎相關(guān)危險(xiǎn)因素后，F(xiàn)GF濃度升高與LVM增加具有很好的一致性，而不僅是在有慢性腎病的受試者中。

2.4 FGF-23與心房顫動(dòng)（房顫）

Seiler等[22]對885例實(shí)施選擇性冠狀動(dòng)脈造影的患者進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)FGF-23濃度上升與房顫發(fā)病率增高有關(guān)。但Alonso等[23]對ARIC研究里的12 349例受試者進(jìn)行分析后，并不支持FGF-23與房顫發(fā)病有關(guān)的結(jié)論。Mathew等[24]對MESA研究的6 398例受試者和CHS研究的1 350例患者進(jìn)行綜合分析，認(rèn)為FGF-23濃度升高與發(fā)生房顫密切相關(guān)，并認(rèn)為這能部分解釋慢性腎病患者房顫發(fā)病率高的原因。一項(xiàng)薈萃分析顯示FGF-23濃度是預(yù)測房顫發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的獨(dú)立指標(biāo)，進(jìn)一步支持FGF-23參與房顫的發(fā)病[25]。

2.5 FGF-23與心力衰竭及心血管不良事件

Udell等[10]檢測3 627例缺血性心臟病患者的FGF-23水平并隨訪5.1年后發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)GF-23濃度高的患者發(fā)生心原性死亡及心力衰竭的幾率增加（HR=1.73，95%CI: 1.09～2.74，P=0.02），高濃度FGF-23的患者對群多普利有較好的治療反應(yīng)性（HR=0.45，95% CI: 0.28～0.72）但對低濃度FGF-23的患者不能取得明顯的療效。Tu?ón等[26]納入704例冠狀動(dòng)脈病變患者平均隨訪2年，發(fā)現(xiàn)血漿FGF-23濃度升高與包括急性冠狀動(dòng)脈綜合征，腦卒中、短暫性腦缺血發(fā)作、心力衰竭的心血管不良事件發(fā)生增加有關(guān)，并發(fā)生FGF-23可作為糖尿病患者發(fā)生不良事件的獨(dú)立預(yù)測因素。Deo等[27]在CHS研究中測量3 244例65歲以上受試者FGF-23濃度后平均隨訪8年發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)GF-23濃度高是發(fā)生非猝死型心原性死亡（non-SCD）的危險(xiǎn)因素（HR=1.17，95% CI: 1.06～1.30），但在慢性腎病患者中FGF-23與non-SCD及猝死型心原性死亡無關(guān)。對于開始血液透析的患者，F(xiàn)GF-23濃度高可能有更高的心原性死亡率[28]。Scialla等[8]分析參加CRIC隊(duì)列研究的3 860例受試者平均隨訪3.7年的數(shù)據(jù)，入組時(shí)FGF-23處于高濃度的患者更容易發(fā)生心力衰竭等心血管不良事件。Koller等[29]對比511例射血分?jǐn)?shù)減少型心力衰竭（HFrEF）和469例射血分?jǐn)?shù)保留型心力衰竭（HFpEF）患者后發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)GF-23是HFrEF患者死亡率增加的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，但對于HFpEF患者則沒有這種結(jié)論。

3 降低FGF-23濃度的方案

理論上，通過低磷飲食和使用磷酸鹽結(jié)合劑降低血磷濃度能夠使FGF-23濃度降低，但小樣本的臨床研究并沒有證實(shí)這些方法有效[30]。Moe等[31]對EVOLVE試驗(yàn)數(shù)據(jù)進(jìn)行再分析后發(fā)現(xiàn)，用西那卡塞治療需要血液透析的繼發(fā)性高PTH血癥的患者，可以使血清FGF-23濃度降低，F(xiàn)GF-23濃度降低能使心血管不良事件的發(fā)生減少。未來需要更多的研究進(jìn)一步評估降低FGF-23濃度能否作為一項(xiàng)治療措施，來減少心血管不良事件的發(fā)生。

4 結(jié)論

FGF-23是一種重要的調(diào)節(jié)機(jī)體礦物代謝的骨源性激素，近年來發(fā)現(xiàn)其能夠通過調(diào)控心臟重構(gòu)、動(dòng)脈粥樣硬化及鈣化、血容量等途徑，參與多種心血管疾病的病理生理過程。成纖維細(xì)胞生長因子超家族對心血管系統(tǒng)的影響是近年的研究熱點(diǎn)，關(guān)于分支的作用機(jī)制國外已有不少報(bào)道，而國內(nèi)雖有關(guān)于FGF-21作用機(jī)制的研究報(bào)道[32]，但還缺乏FGF-23機(jī)制的研究。對FGF-23病理生理作用進(jìn)一步研究的方向是驗(yàn)證能否通過降低患者體內(nèi)FGF-23濃度來改善患者預(yù)后，并發(fā)掘其在心血管疾病中的預(yù)防、評估預(yù)后等作用價(jià)值。