心尖肥厚型心肌病與非對(duì)稱性室間隔肥厚型心肌病患者的臨床特征及長期預(yù)后對(duì)比研究

閆麗榮，段福建，安碩研，杭霏，王莉，龐會(huì)敏，趙世華，張宇輝，樊朝美，張健

肥厚型心肌病（HCM）是由于編碼心肌肌小節(jié)蛋白基因突變導(dǎo)致的常染色體顯性遺傳性心臟疾病，其臨床表型和預(yù)后均具有高度異質(zhì)性[1]。絕大多數(shù)HCM患者心肌肥厚主要發(fā)生在室間隔，即非對(duì)稱性室間隔肥厚型心肌?。ˋSHCM）；心尖肥厚型心肌病（ApHCM）是HCM中相對(duì)少見的類型，其肥厚部位主要累及左心室心尖部，通常不伴有左心室流出道梗阻和壓力階差[2]。之前有研究對(duì)ApHCM和ASHCM兩類患者的臨床預(yù)后進(jìn)行了比較，但均未排除診斷年齡、性別及左心室流出道梗阻等已證實(shí)影響HCM預(yù)后的混雜因素[3,4]。本研究旨在匹配上述混雜因素的條件下，比較兩類HCM患者的臨床特點(diǎn)及長期預(yù)后。

1 資料與方法

研究對(duì)象：1996～2014年連續(xù)就診于阜外醫(yī)院的HCM患者中檢出300例ApHCM（ApHCM組），采用1：1配對(duì)原則，又納入診斷年齡、性別及左心室流出道梗阻相匹配的300例ASHCM患者（ASHCM組）。

HCM診斷標(biāo)準(zhǔn)：超聲心動(dòng)圖或心臟磁共振成像舒張末期左心室最大室壁厚度≥ 15 mm，或最大室壁厚度為13 mm或14 mm伴HCM家族史，同時(shí)排除高血壓、心肌淀粉樣變性等其他導(dǎo)致心肌肥厚的疾病。ApHCM定義為心肌肥厚部位主要累及左心室心尖部，舒張末期心尖厚度≥ 15 mm或心尖部最大厚度/左心室后壁厚度≥ 1.5；ASHCM定義為肥厚部位主要累及室間隔，左心室舒張末期室間隔厚度≥15 mm，或室間隔最大厚度/左心室后壁厚度≥ 1.3。同時(shí)排除混合性及普遍肥厚性HCM患者[5-7]。

資料收集：通過首次臨床評(píng)價(jià)收集性別、診斷年齡、病史、超聲心動(dòng)圖等基線信息，利用住院、門診復(fù)查及電話隨訪等方式獲得生存資料及其他臨床數(shù)據(jù)，通過病例資料查詢和隨訪獲得主要不良心血管事件（MACE）發(fā)生時(shí)間及具體情況。MACE包括：（1）不明原因暈厥；（2）心房顫動(dòng)；（3）非持續(xù)性室性心動(dòng)過速（NSVT）：心電監(jiān)測(cè)或動(dòng)態(tài)心電圖提示快速室性心律持續(xù)時(shí)間＜30 s；（4）進(jìn)展性心力衰竭，紐約心臟協(xié)會(huì)（NYHA）心功能分級(jí)進(jìn)展≥ 1級(jí)；（5）血栓栓塞性腦卒中或短暫性腦缺血發(fā)作（TIA）；（6）心肌梗死。臨床終點(diǎn)事件定義為全因死亡及心原性死亡。心原性死亡包括：（1）心原性猝死，其中心臟驟停給予心臟復(fù)蘇術(shù)及埋藏式心律轉(zhuǎn)復(fù)除顫器（ICD）術(shù)后恰當(dāng)放電均等同于心原性猝死；（2）心力衰竭相關(guān)死亡；（3）藥物難治性心力衰竭患者行心臟移植術(shù)；（4）HCM相關(guān)腦卒中導(dǎo)致死亡。

統(tǒng)計(jì)學(xué)方法：使用SPSS 24.0統(tǒng)計(jì)分析軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。計(jì)量資料以表示，正態(tài)分布的計(jì)量資料組間比較采用t檢驗(yàn)進(jìn)行分析，非正態(tài)分布的計(jì)量資料組間比較采用秩和檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料以百分?jǐn)?shù)表示，組間比較采用卡方檢驗(yàn)或Fisher精確檢驗(yàn)進(jìn)行分析。生存分析采用Kaplan-Meier法。心原性死亡和MACE的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子分析采用多因素COX回歸評(píng)估模型。P＜0.05為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

ApHCM和ASHCM兩組患者基線資料特點(diǎn)（表1）：ApHCM和ASHCM兩組患者的診斷年齡和性別構(gòu)成比均無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。ApHCM組中17例患者（5.7%）有HCM家族史，8例患者（2.6%）有心原性猝死家族史，與ASHCM組相比差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；此外，兩組患者高血壓、糖尿病及冠心病等合并癥均無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。ASHCM組N末端B型利鈉肽原（NT-proBNP）水平顯著高于 ApHCM 組[（1570.1±1031.2） fmol/ml vs （687.1±550.7）fmol/ml，P＜0.01]。

表1 心尖肥厚型心肌病和非對(duì)稱性室間隔肥厚型心肌病兩組患者基線資料和隨訪數(shù)據(jù)[例(%)]

兩組患者基線水平超聲心動(dòng)圖及心臟磁共振成像結(jié)果比較（表1）：兩組患者靜息及激發(fā)狀態(tài)下均無左心室流出道梗阻。ApHCM組左心室室壁最大厚度均值和左心室室壁厚度≥ 30 mm的患者比例顯著少于ASHCM組（P均＜ 0.01）。與ASHCM組患者相比，ApHCM組患者的左心房內(nèi)徑更小，左心室舒張末期內(nèi)徑更大（P均＜ 0.051）。ApHCM組和ASHCM組中分別有156例（52.0%）和168例（56.0%）患者行心臟磁共振成像檢查，其中ApHCM組中釓對(duì)比劑延遲增強(qiáng)顯像陽性率顯著低于ASHCM組（26.9% vs 76.2%，P＜0.01）。

隨訪結(jié)果（表1）：ApHCM組平均隨訪（7.5±4.0）年，3例（1.0%）患者發(fā)生心原性死亡，包括1例心原性猝死，1例心力衰竭相關(guān)死亡，1例心房顫動(dòng)相關(guān)腦卒中死亡。ASHCM組平均隨訪（6.6±5.4）年，17例（5.7%）患者發(fā)生心原性死亡，包括10例心原性猝死，6例心力衰竭相關(guān)死亡，1例心房顫動(dòng)相關(guān)腦卒中死亡。ApHCM組年死亡率（0.13% vs 0.89%）、心原性死亡率和心原性猝死發(fā)生率均顯著低于ASHCM組（P均＜0.01）。Kaplan-Meier生存曲線也顯示，ApHCM組生存率高于ASHCM組（P＜0.01），見圖1。多因素COX回歸分析提示，釓對(duì)比劑延遲增強(qiáng)顯像陽性（HR=4.62, 95% CI：2.28～68.0，P=0.02）和不明原因暈厥（HR=8.56，95% CI：2.1～16.6，P＜0.01）為心原性死亡的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子；不明原因暈厥是心原性猝死的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子（HR=4.40，95% CI：1.5～15.2，P=0.02）。

ApHCM組MACE發(fā)生率顯著低于ASHCM組（18.3% vs 40.3%，P＜0.01）；Kaplan-Meier生存曲線也顯示ApHCM組患者的無心血管事件生存率較高（P＜0.01），見圖2。其中，不明原因暈厥、進(jìn)展性心力衰竭、NSVT等事件發(fā)生率，ApHCM組均顯著低于ASHCM組（P均＜0.05）。不過兩組患者心房顫動(dòng)、腦卒中或TIA及心肌梗死等MACE發(fā)生率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

隨訪期間，絕大多數(shù)患者長期服用β受體阻滯劑和（或）非二氫吡啶類鈣拮抗劑等藥物治療。ApHCM組和ASHCM組分別有20例（6.7%）和16例（5.3%）患者因無癥狀或癥狀輕微未服用任何心血管藥物。ApHCM組中有1例患者因不明原因暈厥合并頻發(fā)NSVT行ICD植入術(shù)，其余患者均無有創(chuàng)性治療。ASHCM組9例患者接受有創(chuàng)性治療，包括5例行ICD植入術(shù)，2例因藥物難治性心力衰竭行心臟移植，2例因心力衰竭和完全性左束支阻滯行心臟再同步化治療植入術(shù)。

圖1 ApHCM組與ASHCM組患者的Kaplan-Meiers生存曲線

圖2 ApHCM組與ASHCM組患者的無心血管事件Kaplan-Meiers生存曲線

3 討論

HCM臨床表型和預(yù)后均具有高度異質(zhì)性。ApHCM是HCM中相對(duì)少見的類型，以左心室心尖部肥厚、心電圖巨大負(fù)向T波及左心室舒張末期造影呈“鏟狀”為主要特征[2]?？傮w看來，亞洲地區(qū)報(bào)道居多。近年來，國內(nèi)外多數(shù)研究結(jié)果顯示，ApHCM預(yù)后較好，心原性死亡率低[8,9]。還有研究對(duì)比了ApHCM與其他表型HCM患者的臨床預(yù)后，結(jié)果也顯示ApHCM預(yù)后仍較好[3]。但上述研究在比較ApHCM與其他表型HCM患者預(yù)后時(shí)，均未排除診斷年齡、性別及左心室流出道梗阻等已研究證實(shí)影響HCM臨床預(yù)后的混雜因素[10-13]。本研究在國內(nèi)首次采用匹配的方法排除了診斷年齡、性別及左心室流出道梗阻等混雜因素的影響，來比較ApHCM和ASHCM兩組患者的長期預(yù)后，結(jié)果提示ApHCM患者較ASHCM患者預(yù)后好，與既往研究結(jié)果一致。

本研究顯示，ApHCM組患者心原性猝死發(fā)生率明顯低于ASHCM組。之前有研究已證實(shí)左心室室壁最大厚度≥ 30 mm、NSVT、不明原因暈厥等為HCM患者發(fā)生心原性猝死的高危因素[1,7]。本研究中，ApHCM組左心室室壁最大厚度≥ 30 mm、NSVT及不明原因暈厥發(fā)生率均明顯低于ASHCM組，這可能與其心原性猝死發(fā)生率相對(duì)較低有關(guān)。

NT-proBNP是心室肌細(xì)胞感受室壁張力后產(chǎn)生的腦鈉肽前體的裂解產(chǎn)物。研究證實(shí)NT-proBNP可能與年齡、性別等因素相關(guān)[14]。而本研究則首次在年齡及性別匹配的情況顯示ASHCM組NT-proBNP水平顯著高于ApHCM組。研究證實(shí)HCM患者NT-proBNP升高與心原性死亡，尤其是心力衰竭相關(guān)死亡正相關(guān)[14,15]。因此，ASHCM組心原性死亡（包括心力衰竭相關(guān)死亡）明顯高于ApHCM組可能與NT-proBNP升高有關(guān)。

心肌纖維化在HCM的病理生理機(jī)制中具有重要作用，與心房顫動(dòng)、室性心律失常、心原性死亡及心原性猝死等風(fēng)險(xiǎn)正相關(guān)[7,16]。心臟磁共振成像釓對(duì)比劑延遲增強(qiáng)顯像陽性是識(shí)別心肌纖維化最有效的無創(chuàng)性檢查手段。不同研究報(bào)道的HCM患者釓對(duì)比劑延遲增強(qiáng)顯像陽性率差異較大，45%～100%不等[17,18]。相關(guān)研究顯示，中國HCM患者的釓對(duì)比劑延遲增強(qiáng)顯像陽性率為65%左右[7]。本研究結(jié)果表明行心臟磁共振成像檢查的患者中釓對(duì)比劑延遲增強(qiáng)顯像陽性率為52.5%（170/324）。一項(xiàng)前瞻性研究顯示，平均隨訪（24.0±13.7）個(gè)月，基線心臟磁共振成像釓對(duì)比劑延遲增強(qiáng)顯像陰性的HCM患者中14.5%發(fā)展為釓對(duì)比劑延遲增強(qiáng)顯像陽性[18]；因此，釓對(duì)比劑延遲增強(qiáng)顯像陽性率不同可能與HCM本身疾病進(jìn)展相關(guān)。薈萃分析顯示HCM患者釓對(duì)比劑延遲增強(qiáng)顯像陽性與心原性死亡及心力衰竭相關(guān)死亡正相關(guān)，且心原性猝死發(fā)生率較高，但未達(dá)到統(tǒng)計(jì)學(xué)差異[19]。近期一項(xiàng)納入2 993例患者的薈萃分析顯示，HCM患者釓對(duì)比劑延遲增強(qiáng)顯像陽性程度與心原性猝死、心力衰竭相關(guān)死亡及心原性死亡等均呈正相關(guān)，且校正基線數(shù)據(jù)后仍與心原性猝死獨(dú)立相關(guān)[20]。在本研究中，ASHCM組釓對(duì)比劑延遲增強(qiáng)顯像陽性率顯著高于ApHCM組，心原性死亡率及心原性猝死發(fā)生率也顯著高于ApHCM組；多因素COX回歸分析顯示釓對(duì)比劑延遲增強(qiáng)顯像陽性與心原性死亡獨(dú)立相關(guān)，然而卻與心原性猝死無獨(dú)立相關(guān)性，不除外與本研究未對(duì)釓對(duì)比劑延遲增強(qiáng)顯像范圍及程度進(jìn)一步精確分析有關(guān)，這也是本研究的局限性。

總之，本研究在排除了年齡、性別及左心室流出道梗阻等混雜因素后，ApHCM患者預(yù)后較ASHCM患者好。