腦功能成像在阿爾茨海默病和帕金森病診斷中的應用

趙志蓮，盧 潔,3*

(1．首都醫(yī)科大學宣武醫(yī)院放射科，3.核醫(yī)學科，北京 100053；2.磁共振成像腦信息學北京市重點實驗室，北京 100053)

目前應用于阿爾茨海默病(Alzheimer disease, AD)和帕金森病(Parkinson disease, PD)的腦功能成像技術主要包括fMRI、PET等。臨床工作中，AD和PD患者對復雜的認知任務很難配合。靜息態(tài)fMRI具有設計簡單、臨床易實施、患者易配合等優(yōu)勢，成為AD和PD影像標志物研究中的熱點；而基于特異性顯像劑的PET檢查在提高AD和PD診斷的特異度方面也具有明顯優(yōu)勢。在新的腦功能成像技術出現之前，靜息態(tài)fMRI和PET檢查將會是AD和PD腦損傷機制研究的主要手段之一。

1 MRI

1.1 AD AD起病隱匿，呈慢性進行性發(fā)展。研究[1]發(fā)現，從AD臨床前期主觀認知下降(subjective cognitive decline, SCD)，到輕度認知障礙(mild cognitive impairment, MCI)，再到AD癡呆期，皆伴隨著腦結構與功能異常改變。由于病理導致的功能改變明顯早于結構改變，所以如何應用fMRI早期探測AD一直是臨床科研工作的焦點。目前針對靜息態(tài)fMRI數據已經發(fā)展和衍生出多種后處理方法，包括基于體素的相關分析、獨立成分分析法、圖論、低頻振幅及局部一致性等。Wang等[2]以手動勾畫的雙側海馬作為種子點進行基于體素的全腦功能連接分析，結果顯示輕度AD患者右側海馬功能連接破壞減弱，提示AD患者默認網絡(default mode network, DMN)活性減低；Qi等[3]利用獨立成分分析手段發(fā)現遺忘型輕度認知障礙(amnestic MCI, aMCI)患者DMN不僅存在特定腦區(qū)活性減低，而且可見子網絡活性代償性增高。另有研究[4]提示aMCI患者DMN除有大范圍功能障礙外，內部各節(jié)點間也存在連接異常，且這種連接異常與患者臨床認知評分相關。2017年一項基于靜息態(tài)功能連接的Meta分析發(fā)現[5]，aMCI患者DMN長距離及短距離功能連接均發(fā)生明顯改變，且與臨床認知評分密切相關，有望成為評價aMCI的有力指標。本期閆少珍等[6]的報道結果也進一步確認了aMCI患者長短程功能的具體損害方式對于早期診斷aMCI具有重要意義。另外，ASL技術作為一種無創(chuàng)的腦灌注成像手段，可通過腦血流量(cerebral blood flow, CBF)反映腦組織病理改變，而觀察腦血流灌注動態(tài)變化是隨訪aMCI的簡便有效方法。AD患者的腦功能成像不僅可以較結構成像更早地發(fā)現病理改變，而且有助于揭示其認知功能改變的神經生物學機制。

1.2 PD PD臨床定義為運動障礙性疾病，患者除出現典型運動癥狀外，通常還伴有認知功能障礙、抑郁、睡眠障礙等其他非運動癥狀。針對PD患者的運動異常，一項基于低頻振幅的Meta分析[7]顯示，與正常對照相比，PD患者雙側輔助運動區(qū)、左側丘腦、雙側運動前皮層的低頻振幅減低，而右側頂下小葉的低頻振幅增加，這些低頻振幅的改變與PD患者運動功能的異常與補償機制相關。針對PD患者的非運動癥狀，靜息態(tài)fMRI相關研究[8]也證實PD患者相應腦區(qū)腦功能也受到明顯影響，與正常對照相比，伴認知障礙的PD患者右額下回島蓋部的低頻振幅增加；而相比不伴認知障礙的PD患者，伴認知障礙PD患者的右側額下回島蓋部和左側梭狀回的低頻振幅增加，提示伴認知障礙PD患者腦內出現認知補償，而這對理解PD患者的認知障礙并做出相應的治療選擇具有重要意義。研究[9]發(fā)現伴抑郁的PD患者雙側島葉前部皮層和眶額后部皮層與左側顳下皮層的直接連接增加；重度抑郁PD患者雙側島葉前部皮層和眶額后部皮層與右側基底核的直接連接改變，提示患者腦情感相關網絡和運動網絡的直接連接發(fā)生變化，且這種變化僅見于伴抑郁的PD患者。以上研究涉及PD臨床表現的各個方面，有助于進一步理解PD患者腦功能障礙的神經機制。

2 核素顯像

2.1 AD PET可在活體上顯示分子代謝以及神經介質活動，18F-FDG PET腦顯像在AD診斷、病情評估、治療評價等方面的作用已獲得循證醫(yī)學證據。神經元內Aβ沉積是目前公認的AD患者腦內重要病理改變。11C標記的熒光匹茲堡化合物B(11C-Pittsburgh compound B,11C-PIB)是一種針對Aβ結合類顯像劑，可與Aβ特異性結合并顯像，進而反映腦神經元內Aβ的異常沉積情況，使確診AD成為可能。淀粉樣蛋白PET成像是近年來AD相關重大進展之一，目前已出現多種Aβ相關顯像劑。在臨床癥狀出現之前即可觀察到Aβ沉積，而出現Aβ沉積的MCI患者更易轉化為AD[10]。作為AD診斷標志物，淀粉樣蛋白PET可涵蓋臨床前期、前驅期和AD癡呆期等階段。近年來， PET顯像更多用于預測MCI的轉歸。Inui等[11]利用18F-FDG PET隨訪114例MCI患者長達5年余，發(fā)現其中72% aMCI患者進展為AD，18F-FDG PET預測進展為AD的準確率、靈敏度和特異度分別為60%、53%和84%。應用11C-PIB PET預測MCI向AD轉化的3年隨訪研究[12]顯示，31例MCI患者中，17例11C-PIB攝取增加，14例進展為AD，其中47%患者在1年內進展為AD，快速進展為AD的MCI患者的11C-PIB攝取值高于緩慢進展者；隨訪過程中，14例11C-PIB陰性MCI患者中，僅1例進展為AD。，11C-PIB PET預測MCI向AD轉化的敏感度為83.3%～100%，特異度為41.1%～100%[13]，PIB陰性者基本可排除AD，但PIB陽性MCI患者是否會進展為AD尚待進一步觀察。

2.2 PD PD病理改變復雜，在多巴胺合成、受體活性、多巴胺轉運體釋放以及回收多巴胺功能等多個方面出現障礙；PET可以通過不同顯像劑反映人體內與PD發(fā)生發(fā)展過程密切相關的生物學標志物的變化。葡萄糖代謝顯像可測定腦組織中葡萄糖代謝情況以反映神經元功能。多巴胺受體顯像主要反映突觸后膜的代謝和功能狀態(tài)；多巴胺轉運體(dopamine transporters， DAT)顯像和囊泡單胺轉運體顯像主要反映突觸前膜的代謝和功能狀態(tài)，在PD診斷及鑒別診斷中發(fā)揮著重要作用，DAT PET/CT顯像已成為輔助診斷PD的關鍵技術。突觸前18F-dopa顯像和DAT顯像已經用于早期診斷PD[14]。18F-FDG PET腦顯像顯示PD與多系統(tǒng)萎縮患者的基底核和小腦代謝模式存在差異，有助于鑒別診斷[15]。11C-CFT PET/CT DAT顯像可以顯示PD及進行性核上性麻痹患者腦內多巴胺能神經元的突觸前功能損害，根據11C-CFT攝取值的亞區(qū)間比值，可對兩種疾病進行有效鑒別[16]。PET在PD的早期診斷和鑒別診斷、評價疾病進程和治療效果等方面均有重要臨床前景。研制成本低廉且適合臨床廣泛應用的顯像劑，并選取最靈敏且易于客觀測量的PET指標，將是未來研究的方向。

包含fMRI和PET成像在內的神經影像學手段對于揭示AD和PD病理生理機制、臨床診斷、治療隨訪等方面均具有重要價值，部分成果已經完成臨床轉化[17]。而一體化PET/MR綜合二者的優(yōu)勢，有望在AD、PD等神經退行性病變的研究中發(fā)揮更加重要的作用。