改善癌癥治療的單克隆抗體

宋芳霖

【摘 要】目的：近十幾年來，癌癥的發(fā)病率提高了35%左右，其中中國發(fā)病率第一。癌癥來勢洶洶，為攻克這一難關(guān)，醫(yī)學(xué)家和科學(xué)家們100多年來從未停止對(duì)于癌癥的研究?？评蘸兔谞査固购献魍ㄟ^克隆化的培養(yǎng)研究產(chǎn)生了單克隆抗體，并嘗試把它應(yīng)用于癌癥臨床治療，單克隆抗體走進(jìn)了人們的視野。因其可以改善腫瘤靶向性等重要作用，成為癌癥治療新的武器，人們把它稱為稱為“生物導(dǎo)彈”。如今單克隆技術(shù)已日臻完善，開始廣泛應(yīng)用于生物醫(yī)學(xué)研究和生物技術(shù)的各個(gè)領(lǐng)域，但因其制備技術(shù)復(fù)雜、科研時(shí)間長、成本和銷售價(jià)高、應(yīng)用沒有具體的劑量和用法等局限，單克隆抗體的普及和應(yīng)用任重道遠(yuǎn)。本文就從單克隆抗體的原理、主要作用等方面闡述了單克隆抗體的基本知識(shí)，期待著不久的將來它能夠成為真正應(yīng)用型的“生物導(dǎo)彈”，在與癌癥的戰(zhàn)斗中攻無不克，所向披靡。

【關(guān)鍵詞】癌癥治療；單克隆抗體；靶向性；免疫治療

【中圖分類號(hào)】R979 【文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼】A 【文章編號(hào)】1005-0019（2018）20-0-01

1 癌癥概述

“癌癥”習(xí)慣上泛指所有惡性腫瘤，它具有細(xì)胞分化和增殖異常、生長不受控制、浸潤性、轉(zhuǎn)移性等特性，其發(fā)生的過程復(fù)雜，涉及多個(gè)因子，有致癌、促癌、演進(jìn)三個(gè)步驟，目前研究表明抽煙、環(huán)境污染、飲食習(xí)慣、遺傳因素等都與癌癥密切相關(guān)。

不少人認(rèn)為癌癥是絕癥，患上癌癥就等同于被判死刑，就目前的現(xiàn)狀而言，惡性腫瘤的治病機(jī)理還未研究透徹，但癌癥大體由環(huán)境問題、生活習(xí)慣、職業(yè)性燈外源性因素和遺傳、免疫、內(nèi)分泌等內(nèi)源性因素兩類原因。根據(jù)患者的身體狀況、腫瘤的病理類型、侵犯范圍等情況，我國治療癌癥的方法有手術(shù)治療、化學(xué)治療、放射線治療、靶向治療、免疫療法、中醫(yī)中藥治療、基因治療、內(nèi)分泌治療、高溫治療、激光治療、冷凍治療等不同的治療方法，但因?yàn)閮r(jià)格昂貴、靶向性不夠強(qiáng)等原因，效果都不盡人意。惡性腫瘤細(xì)胞的表面有不同于健康細(xì)胞的抗原，此類抗原可作為單克隆抗體的靶點(diǎn)，單克隆抗體針對(duì)這些靶點(diǎn)致使癌細(xì)胞死亡，且通過補(bǔ)體介導(dǎo)的細(xì)胞毒性和抗體依賴細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒作用殺死靶細(xì)胞。單克隆抗體以其單獨(dú)使用或攜帶藥物、毒素或放射性物質(zhì)來攻擊腫瘤細(xì)胞的獨(dú)特優(yōu)勢為癌癥治療打開了一扇明亮的窗戶。

2 單克隆抗體概述

2.1 單克隆抗體的概述

單克隆抗體是由單個(gè)B淋巴細(xì)胞克隆所分泌的抗體。當(dāng)機(jī)體受到外界抗原的刺激時(shí)，抗原分子的抗原決定簇激活各個(gè)基因的B細(xì)胞。 這些B細(xì)胞分裂增殖形成克隆細(xì)胞。我們選其中一個(gè)進(jìn)行細(xì)胞擴(kuò)大培養(yǎng)，就可得到單細(xì)胞分裂增殖所形成細(xì)胞群，也就是我們常說的單克隆。單克隆細(xì)胞合成的抗體就是單克隆抗體。單克隆抗體的特性有：理化性質(zhì)均一、特異性強(qiáng)、可操作性強(qiáng)，易獲得。

2.2 單克隆抗體的原理

B細(xì)胞在受到外界抗原的刺激下，可增殖分化形成只針對(duì)此抗原的特異性抗體。但B細(xì)胞能力有限。如果嘗試將B細(xì)胞與非分泌型的骨髓瘤細(xì)胞進(jìn)行雜交融合，后克隆分化，那么雜交瘤細(xì)胞既有無限生長的能力，又有分泌特異性抗體的能力，我們將雜交瘤細(xì)胞擴(kuò)大培養(yǎng)，便可獲得大量的特異性抗體，這便是單克隆抗體技術(shù)。

2.3 單克隆抗體的種類 單克隆抗體分為全入型抗體、入化型抗體、和嵌合性抗體。嵌合型抗體指的是人和鼠嵌合的抗體，是將鼠單抗的V區(qū)和人的免疫球蛋白C區(qū)連接而成。用于治療高位血管瘤和非霍金式淋巴癌和臨床研究。入化型通過CDR抑制，將嚙齒動(dòng)物單克隆抗體超變區(qū)插入IgG構(gòu)成重組分子。該抗體用于治療乳腺癌和急性骨髓癌。全入型抗體用于治療風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和視網(wǎng)膜綜合征。這些抗體與人體具有較好的親和力[1]。

2.4 治療癌癥方面的主要作用 單克隆抗體治療是通過在實(shí)驗(yàn)室內(nèi)對(duì)某一特定類型的免疫細(xì)胞進(jìn)行擴(kuò)增培養(yǎng)從而獲取抗體的一種抗腫瘤治療方法。這些抗體在與靶細(xì)胞結(jié)合后，激活免疫機(jī)制從而殺死腫瘤，或用于傳遞殺傷細(xì)胞的制劑，將其與放射性示蹤劑結(jié)合，去識(shí)別腫瘤細(xì)胞表面的分子或血液、組織中能促進(jìn)腫瘤細(xì)胞生長的正常物質(zhì)，并與之結(jié)合從而殺死腫瘤細(xì)胞，阻止腫瘤細(xì)胞生長或播散。

單克隆抗體通常靜脈給藥，既可以單獨(dú)給藥，也可通過載體給藥，毒素或放射性物質(zhì)可直接殺傷腫瘤細(xì)胞。

3 單克隆抗體改善癌癥的治療

3.1 改善藥物對(duì)腫瘤的靶向性 單克隆抗體藥物的異軍突起得益于蛋白細(xì)胞的重組。在過去的20年里，單克隆抗體正成為癌癥治療的主力軍。單克隆抗體的研究更吹響了進(jìn)軍癌癥的先鋒號(hào)。那么，單克隆抗體到底是怎樣改善藥物對(duì)于腫瘤的靶向性的呢？首先是抗體分子大小因素。比較小的分子可以以較快的速度穿過腫瘤細(xì)胞并有足夠大的維持循環(huán)的濃度。較小的抗體分子可快速的透破腫瘤細(xì)胞，但也易使其從病體內(nèi)消除。所以，抗體分子需要足夠大使其能在腫瘤中積累，但為使其成功擴(kuò)散進(jìn)入體內(nèi)又需抗體分子足夠小。再者是親和力方面，親和力高可延長抗體在腫瘤上的作用時(shí)間。但同時(shí)又不能太高，否則會(huì)減弱抗體分子對(duì)腫瘤的穿透能力。再次是他的4價(jià)IgG同型二聚體與母體可以能夠使腫瘤減速生長。最后是電荷因素。實(shí)驗(yàn)體在用藥前，如果先滴入帶正電荷的賴氨酸，就可以阻斷腎小管的負(fù)電荷，降低放射性標(biāo)記抗體在腎中積累。[2]

3.2 改善治療的功能

單克隆抗體可以改變效應(yīng)細(xì)胞的功能，還可以改變細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒性 。效應(yīng)細(xì)胞是免疫系統(tǒng)的一部分，由于免疫細(xì)胞能識(shí)別癌細(xì)胞，可以通過抗體的依賴性、細(xì)胞毒性和吞噬作用來完成細(xì)胞介導(dǎo)的殺傷作用。單克隆抗體可以改變補(bǔ)體依賴的細(xì)胞毒性，可通過依賴的細(xì)胞毒性來引起補(bǔ)體的級(jí)聯(lián)放大從而殺死細(xì)胞。

單克隆抗體還可以改變半衰期 。哺乳動(dòng)物血清中的IgG濃度水平恒定，它的半衰期是數(shù)日?？梢酝ㄟ^調(diào)節(jié)半衰期來調(diào)節(jié)抗體在細(xì)胞中的存在時(shí)間，從而調(diào)節(jié)殺滅癌細(xì)胞的速度與時(shí)間。單克隆抗體甚至可直接改變抗體，這種改變是指改變抗體所結(jié)合的細(xì)胞毒素或藥物，加強(qiáng)抗體的殺滅癌細(xì)胞的功能及強(qiáng)度。

從免疫藥物的角度來說，免疫藥物可與化療藥物一起與腫瘤的特異性抗體結(jié)合，這樣可使藥物在腫瘤內(nèi)部集中分布，這樣便可以增加劑量且能降低對(duì)正常細(xì)胞的毒性。高特異腫瘤抗體的位點(diǎn)，用于多種毒素的靶向。而單克隆抗體卻可以找到高特異腫瘤抗體的位點(diǎn)，通過殺死癌細(xì)胞的藥物加快消滅癌細(xì)胞的速度而減少損傷其他正常細(xì)胞。在預(yù)靶向抗體治療中，可先放一種抗體配合物，使其定位在腫瘤上。當(dāng)它消除后，便可給予只在腫瘤上的預(yù)靶向抗體結(jié)合與激活的細(xì)胞毒劑，集中力量進(jìn)駐腫瘤內(nèi)部。[3]

3.3 其它方面 單克隆抗體是親和層析中重要的配體，是免疫組化中主要的抗體，是免疫檢驗(yàn)中的新型試劑，是生物治療的導(dǎo)向武器，它可以應(yīng)用于腫瘤的治療、器官移植排斥反應(yīng)等多種疾病。

同時(shí)，腫瘤特異性的抗原及腫瘤相關(guān)的抗原的檢測可用于腫瘤的診斷、分型及定位。它還應(yīng)用于檢測淋巴細(xì)胞的表面標(biāo)志用于區(qū)分細(xì)胞亞群和細(xì)胞分化階段。例如應(yīng)用對(duì)HLA進(jìn)行位點(diǎn)檢查與配型可得到更可信的結(jié)果等。[4]

4 討論與展望

因?yàn)閱慰寺】贵w可以識(shí)別癌細(xì)胞，如今利用這一特性，給單克隆抗體結(jié)合上藥物，能將藥物準(zhǔn)確的帶到癌細(xì)胞周圍，殺死癌細(xì)胞的同時(shí)，避免了藥物的副作用。同時(shí)，如果選擇多個(gè)靶點(diǎn)進(jìn)行治療多個(gè)靶點(diǎn)治療可以通過使用多種不同的單克隆抗體，將來從多個(gè)方向同時(shí)殺死腫瘤細(xì)胞的方法，加快消滅腫瘤的速度。

抗體治癌癥是利用單克隆抗體上連接鄲癌，使抗癌藥物能與癌細(xì)胞特異性結(jié)合，而不攻擊人體正常細(xì)胞。單克隆抗體可以單獨(dú)治療癌癥嗎？單克隆抗體成本可以成為日常用藥的價(jià)格嗎？這些問題的解決都有待進(jìn)一步研究。

隨著科學(xué)技術(shù)的發(fā)展，人們對(duì)健康的要求日益提高，今后，單克隆抗體及其復(fù)合物在腫瘤臨床上會(huì)得到更廣泛的運(yùn)用。雖然現(xiàn)今癌癥未能徹底治愈，但通過各個(gè)學(xué)科的交替，更多的藥物將被單克隆抗體搭載，使腫瘤的根治成為可能，為人類的健康帶來福音。

參考文獻(xiàn)

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