原發(fā)性膽汁性膽管炎繼發(fā)骨質(zhì)疏松的研究進(jìn)展

顧曉丹 趙東寶

第二軍醫(yī)大學(xué)附屬長海醫(yī)院風(fēng)濕免疫科，上海 200433

原發(fā)性膽汁性膽管炎(primary biliary cholangitis，PBC)又稱為原發(fā)性膽汁性肝硬化(primary biliary cirrhosis，PBC)，是一種慢性自身免疫性肝病，病理特征為進(jìn)行性、非化膿性肝內(nèi)膽管炎，最終發(fā)展為肝硬化。PBC好發(fā)于中老年女性，年發(fā)病率約是1～2/100000人口[1]。PBC患者早期多無明顯臨床表現(xiàn)，以乏力和皮膚瘙癢最為常見，隨著疾病進(jìn)展，可出現(xiàn)一系列膽汁淤積的表現(xiàn)及并發(fā)癥?；颊呖稍缙诔霈F(xiàn)血液生化檢查的異常，如堿性磷酸酶、γ-谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶、天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶、總膽紅素和總膽汁酸升高。免疫球蛋白升高，以免疫球蛋白M 為主。血清抗線粒體抗體(anti-mitochondrial antibodies，AMA)陽性，特別是AMA-M2亞型對(duì)本病診斷具有很高的敏感性和特異性，約90%～95%的患者表現(xiàn)為陽性[2]。

骨質(zhì)疏松癥(osteoporosis，OP)是一種以骨密度下降、骨結(jié)構(gòu)損傷和骨折風(fēng)險(xiǎn)增加為特征的疾病。通常以脊柱或髖關(guān)節(jié)骨密度來衡量，T值小于-2.5即診斷為骨質(zhì)疏松。2016年美國臨床內(nèi)分泌醫(yī)師協(xié)會(huì)和美國內(nèi)分泌學(xué)會(huì)推出的指南中，還包括了股骨頸、橈骨遠(yuǎn)端1/3部位的骨密度，并提出不存在其他骨代謝疾病的情況下，輕度創(chuàng)傷或脆性骨折也可診斷為骨質(zhì)疏松。此外，骨折風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)簡易工具(Fracture Risk Assessment Tool，F(xiàn)RAX?)評(píng)分有骨折高風(fēng)險(xiǎn)的骨量減少患者也可診斷為骨質(zhì)疏松[3]。骨質(zhì)疏松是PBC的常見并發(fā)癥，20%～52%的患者受累[4]。PBC患者骨質(zhì)疏松發(fā)病率和骨折風(fēng)險(xiǎn)分別是普通人群的3倍和2倍[5]。隨著疾病進(jìn)展，骨質(zhì)疏松發(fā)病率增加，只有約20%的晚期PBC患者骨密度正常[4]。本文就PBC繼發(fā)骨質(zhì)疏松的危險(xiǎn)因素、病理機(jī)制及治療作一綜述。

1 危險(xiǎn)因素

一般人群中，骨質(zhì)疏松的危險(xiǎn)因素包括老年、女性、吸煙、過量飲酒、低體重、早絕經(jīng)(45歲前)、類固醇激素治療、低體力活動(dòng)、維生素D和鈣攝入減少、合并某些疾病如糖尿病、庫欣綜合征、甲狀旁腺功能亢進(jìn)等[6]。除此之外，PBC患者維生素D水平通常低于一般人群，且體力活動(dòng)減少，所以更容易跌倒及發(fā)生脆性骨折。

2 病理機(jī)制

PBC繼發(fā)骨質(zhì)疏松是由多種病理機(jī)制導(dǎo)致骨量減少、骨骼脆性增加引起的，其中嚴(yán)重的骨吸收和緩慢的骨形成發(fā)揮了主要作用。正常人群中，舊骨的去除和修復(fù)與新骨的形成使得骨組織不斷更新，從而保持骨骼的完整性和礦物質(zhì)的平衡。骨吸收與骨形成的協(xié)調(diào)保證了骨重建的正常進(jìn)行[7]。當(dāng)失去平衡時(shí)，破骨細(xì)胞骨吸收活動(dòng)強(qiáng)于成骨，那么就導(dǎo)致骨量減少。

2.1 破骨細(xì)胞骨吸收增強(qiáng)

核因子-κB受體活化因子配體(receptor activator of nuclear factor-κB ligand，RANKL)是表達(dá)在基質(zhì)細(xì)胞和成骨細(xì)胞表面的跨膜配體，屬腫瘤壞死因子(tumor necrosis factor，TNF)家族，與破骨細(xì)胞表面的核因子-κB受體活化因子(receptor activator of nuclear factor-κB，RANK)結(jié)合形成復(fù)合物，刺激破骨細(xì)胞分化、成熟、活化和存活。TNF受體超家族成員骨保護(hù)素(osteoprotegerin，OPG)，能夠作為游離性受體結(jié)合RANKL，阻止RANKL結(jié)合RANK，抑制破骨細(xì)胞活動(dòng)[8]。OPG主要由成骨細(xì)胞和免疫活性細(xì)胞(T細(xì)胞、B細(xì)胞、單核細(xì)胞)產(chǎn)生。OPG還在多種組織、器官中表達(dá)，如肺、心、腎、肝、淋巴結(jié)、胸腺、骨髓、血管平滑肌細(xì)胞和關(guān)節(jié)軟骨。OPG的表達(dá)受多種因子的調(diào)節(jié)，白介素-1(interleukin-1，IL-1)、IL-6、TNF-α和TGF-β促進(jìn)OPG表達(dá)，而甲狀旁腺激素、前列素E2、1,25-二羥基維生素D3降低OPG的表達(dá)[9]。

骨質(zhì)疏松患者通常有高水平的OPG，這可能與OPG代償性拮抗RANKL相關(guān)。研究發(fā)現(xiàn)，PBC患者OPG水平升高，RANKL水平降低，說明在激活破骨細(xì)胞時(shí)消耗RANKL，而過量的OPG則發(fā)揮拮抗作用，試圖阻止骨量丟失[10]。此外，PBC患者體內(nèi)升高的IL-1、IL-6、TNF-α等因子可直接通過激活RANKL/RANK系統(tǒng)促進(jìn)破骨細(xì)胞形成和活化[11]。

2.2 成骨細(xì)胞功能障礙

PBC患者不僅破骨細(xì)胞的骨吸收活動(dòng)增強(qiáng)，而且成骨細(xì)胞的功能受損。成骨細(xì)胞功能受損可能是因?yàn)楦斡不鸬哪承┥L因子尤其是胰島素樣生長因子-1的減少，或癌胚纖維連接蛋白合成增多。此外，游離膽紅素和石膽酸對(duì)成骨細(xì)胞及其前體具有直接毒性作用[12]?；颊邍?yán)重的膽汁淤積引起石膽酸的聚集，石膽酸作為維生素D類似物，與維生素D受體結(jié)合，但是無維生素D促進(jìn)成骨細(xì)胞的作用[13]。

2.3 遺傳與基因

目前還沒有發(fā)現(xiàn)PBC并發(fā)骨質(zhì)疏松的單一遺傳標(biāo)記，而遺傳多態(tài)性在慢性膽汁淤積性肝病引起的骨質(zhì)疏松中起到了一定作用。既往研究發(fā)現(xiàn)胰島素樣生長因子-1基因、維生素D受體基因與PBC和骨質(zhì)疏松都有聯(lián)系[14]，維生素D受體基因多態(tài)性還可能是PBC繼發(fā)骨密度下降的風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)指標(biāo)。膠原蛋白I型α1也可作為PBC患者骨量減少的基因標(biāo)志[14]，但也有研究提出膠原蛋白I型α1與骨密度無明顯關(guān)聯(lián)。近年來，研究發(fā)現(xiàn)了一些新的基因與PBC和骨質(zhì)疏松都有關(guān)聯(lián)。在編碼RANKL的TNFSF11基因上游，發(fā)現(xiàn)了一個(gè)新的PBC基因位點(diǎn)[15]。全基因組關(guān)聯(lián)研究發(fā)現(xiàn)CLDN14的一個(gè)常見突變?cè)赑BC和OP中都發(fā)揮作用[16]?；蛞蛩卦赑BC患者發(fā)生骨質(zhì)疏松中的作用還不確定，有研究指出基因在發(fā)病過程中只發(fā)揮了很小的作用，需要進(jìn)一步研究。

2.4 性腺機(jī)能減退

性腺機(jī)能減退可增加破骨細(xì)胞的活性，加速骨量丟失，而在慢性肝病中，性腺機(jī)能減退是常見的并發(fā)癥。雌激素通過促進(jìn)OPG表達(dá)和誘導(dǎo)破骨細(xì)胞凋亡來抑制破骨細(xì)胞，PBC女性患者雌激素水平下降使對(duì)破骨細(xì)胞的抑制作用減弱，男性患者雄激素下降也與骨量減少相關(guān)[17]。

2.5 脂溶性維生素缺乏

PBC相關(guān)的腸道吸收不良、肝腸循環(huán)的改變和膽汁排泄受阻等因素導(dǎo)致脂溶性維生素缺乏，尤其是維生素D和維生素K，這兩種維生素在骨代謝方面發(fā)揮了重要作用。

2.5.1維生素D缺乏：眾所周知，維生素D3來源于皮膚中的維生素D3前體，7-脫氫膽固醇。7-脫氫膽固醇在紫外光的作用下轉(zhuǎn)化為維生素D3[18]。黃疸不僅引起維生素D3吸收障礙，還可抑制皮膚合成功能。除了吸收障礙，PBC患者肝臟合成維生素D結(jié)合蛋白減少，25-羥維生素D活性下降，維生素D受體濃度降低，都影響了維生素D的生物學(xué)功效[19]。維生素D水平下降引起鈣、磷的缺乏，成骨不足，骨結(jié)構(gòu)受損，增加骨折風(fēng)險(xiǎn)。此外，鈣和維生素D的缺乏可導(dǎo)致繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)，加重骨吸收。

2.5.2維生素K缺乏：骨組織中存在3種維生素K依賴性蛋白，即骨鈣素、基質(zhì)γ羧基谷氨酸蛋白和骨膜蛋白，其中骨鈣素最為重要，經(jīng)維生素K介導(dǎo)的γ羧化的骨鈣素可與鈣及羥基磷灰石結(jié)合，促進(jìn)骨組織礦化。維生素K還可通過不依賴γ羧化的機(jī)制促進(jìn)成骨細(xì)胞相關(guān)的基因表達(dá)并增加OPG的表達(dá)，促進(jìn)礦化[20]。此外，維生素K還可抑制RANKL的表達(dá)，從而抑制破骨細(xì)胞分化成熟及其介導(dǎo)的骨吸收[21]。維生素K缺乏時(shí)，γ羧化作用減弱，骨鈣素合成減少，且對(duì)破骨細(xì)胞的抑制作用減弱。補(bǔ)充維生素K對(duì)防止骨量丟失具有一定作用。

2.6 高脂血癥

高脂血癥是PBC的常見并發(fā)癥，血脂升高與膽汁淤積密切相關(guān)，而且高膽固醇血癥是膽汁淤積的一個(gè)不良預(yù)后因素[22]。他汀類降脂藥對(duì)降低PBC患者總膽固醇和低密度脂蛋白(low density lipoprotein，LDL)水平是有效且安全的[23]。

高脂血癥也是骨質(zhì)疏松和脆性骨折的危險(xiǎn)因素，其對(duì)骨的影響主要有以下幾個(gè)方面：①骨髓干細(xì)胞可分化為脂肪細(xì)胞和成骨細(xì)胞，在過氧化物酶體增殖物激活受體γ的介導(dǎo)下，骨髓干細(xì)胞向脂肪細(xì)胞分化，而氧化LDL是過氧化物酶體增殖物激活受體γ的天然配體，促進(jìn)骨髓干細(xì)胞向脂肪細(xì)胞分化增多，而向成骨細(xì)胞分化減少[24]。②研究發(fā)現(xiàn)，氧化脂質(zhì)能誘導(dǎo)T細(xì)胞表達(dá)RANKL，在高脂血癥誘導(dǎo)骨量減少的小鼠中，骨髓和脾臟T細(xì)胞表達(dá)RANKL增加[25]，說明脂質(zhì)過氧化物沉積在骨骼，可通過影響OPG/RANKL/RANK 系統(tǒng)，抑制成骨細(xì)胞的分化，并激活破骨細(xì)胞。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)和臨床試驗(yàn)均證實(shí)，他汀類藥物能抑制RANKL的表達(dá)，升高血清OPG水平[26-27]，起到預(yù)防和治療骨質(zhì)疏松的作用。

3 治療

PBC患者骨質(zhì)疏松發(fā)病率隨病情進(jìn)展逐漸增加，大多數(shù)晚期PBC患者都合并有不同程度的骨病，所以確診PBC時(shí)即應(yīng)開始骨質(zhì)疏松的預(yù)防和治療，已發(fā)生脆性骨折的骨質(zhì)疏松患者更應(yīng)積極治療。此外，骨量減少(T值為-1～-2.5)的患者骨量丟失可隨病情進(jìn)展而加重，且骨折風(fēng)險(xiǎn)高于一般人群，也應(yīng)積極預(yù)防和治療。治療PBC可控制骨量丟失進(jìn)展，因此，治療應(yīng)兼顧PBC和骨質(zhì)疏松。目前，熊去氧膽酸是唯一經(jīng)隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)證實(shí)治療PBC的安全有效的藥物，也是唯一被國際指南均推薦用于治療PBC的藥物[28]。

3.1 改變生活方式

控制危險(xiǎn)因素有助于最大限度延緩骨量減少，以改善生活方式最為重要，例如戒煙、限酒，適當(dāng)增加體力活動(dòng)來提高脊柱的靈活度、力量和平衡性，降低跌倒風(fēng)險(xiǎn)[3]。由于PBC患者常常營養(yǎng)不良，所以應(yīng)均衡飲食，攝入足夠的維生素D和鈣，而且配合足夠光照來促進(jìn)1,25-二羥維生素D3的合成。

3.2 藥物治療

目前尚無治療PBC并發(fā)骨質(zhì)疏松患者的統(tǒng)一方案，所以可按照老年性骨質(zhì)疏松和絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松方案治療。

3.2.1雙膦酸鹽：雙磷酸鹽是公認(rèn)的抑制骨吸收效果理想的藥物。一項(xiàng)Meta分析總結(jié)了3種雙膦酸鹽(阿侖膦酸鈉、依替膦酸鈉、伊班膦酸鈉)治療PBC患者骨質(zhì)疏松的療效和安全性，但是結(jié)論是未找到足夠證據(jù)來支持或反對(duì)PBC患者使用雙膦酸鹽藥物[29]。之后的一項(xiàng)臨床試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)阿侖膦酸鈉每周70 mg與伊班膦酸鈉每月150 mg對(duì)提高PBC患者的骨量具有相似且安全的療效[30]。但是，目前還沒有唑來膦酸治療PBC患者骨質(zhì)疏松的臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)，效果有待評(píng)估。

3.2.2激素替代療法：除了雙膦酸鹽藥物，一般絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松患者，也可選擇激素替代治療(hormone replacement therapy，HRT)，但是PBC患者使用HRT治療骨質(zhì)疏松尚存在爭議。有研究報(bào)道經(jīng)皮HRT可提高PBC患者的骨密度，但是目前尚未找到足夠證據(jù)支持PBC女性患者使用HRT，相反，HRT有明顯的不良反應(yīng)，可增加腫瘤發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[31]，而且雌激素會(huì)促進(jìn)膽汁淤積，加重PBC病情。

3.2.3甲狀旁腺激素：甲狀旁腺激素(parathyroid hormone，PTH)治療單純性骨質(zhì)疏松也有療效。研究報(bào)道，PTH可抑制膽總管結(jié)扎的實(shí)驗(yàn)性肝硬化小鼠的骨量減少和骨結(jié)構(gòu)損傷[32]。但是缺乏PTH治療PBC患者骨質(zhì)疏松的臨床試驗(yàn)，療效尚不確定，且不確定其對(duì)PBC病情是否有影響。

3.2.4調(diào)脂藥物：上述已提到PBC患者高脂血癥與骨質(zhì)疏松的聯(lián)系，許多臨床試驗(yàn)和動(dòng)物實(shí)驗(yàn)都證實(shí)降血脂藥物不僅可改善PBC患者的血脂水平，還可預(yù)防和治療骨質(zhì)疏松。他汀類藥物可通過上調(diào)骨形態(tài)發(fā)生蛋白-2，誘導(dǎo)骨髓干細(xì)胞向成骨細(xì)胞分化，抑制成骨細(xì)胞凋亡，另一方面，抑制破骨細(xì)胞分化和骨吸收活性[33]。

3.2.5其他藥物：降鈣素也用于治療骨質(zhì)疏松，但是只有骨量快速減少的PBC患者使用降鈣素，療效才顯著[34]。有報(bào)道氟化物對(duì)PBC患者并發(fā)的骨質(zhì)疏松也有效，氟對(duì)成骨細(xì)胞有直接刺激作用，促進(jìn)骨形成，但氟對(duì)骨有雙重作用，過量的氟可促進(jìn)破骨細(xì)胞的活性，反而刺激骨吸收[35]，且考慮到氟化物的毒性，所以并未在臨床上廣泛使用。

綜上，目前尚無足夠證據(jù)支持這些藥物用于治療PBC患者的骨質(zhì)疏松，需要大規(guī)模臨床試驗(yàn)及長期隨訪來研究其效果和安全性。

4 結(jié)語

PBC是一種慢性進(jìn)展性疾病，骨質(zhì)疏松是PBC的常見并發(fā)癥。PBC繼發(fā)骨質(zhì)疏松的病理機(jī)制目前還不非常清楚，除了骨形成減少和骨吸收增加以外，遺傳與基因、性腺功能減退、脂溶性維生素和鈣缺乏、高脂血癥等也發(fā)揮了一定作用。

在診斷PBC時(shí)即應(yīng)重視骨質(zhì)疏松的預(yù)防和診治，兼顧PBC和骨質(zhì)疏松的治療。目前尚無統(tǒng)一的方案用于治療PBC患者的骨質(zhì)疏松，可使用雙膦酸鹽藥物減少骨破壞，也可考慮PTH、降鈣素、雌激素、調(diào)脂藥物等，但需要更多臨床研究證實(shí)其療效。在治療過程中密切觀察患者的病情變化，及時(shí)調(diào)整治療方案，以取得最優(yōu)療效。