金天格膠囊聯(lián)合辛伐他汀對(duì)骨質(zhì)疏松性I度胸腰椎壓縮性骨折療效的臨床觀察

王燕 劉瑾 侯彥雪 覃亮 崔彩虹 楊信才 崔景軍

1. 河北大學(xué)附屬醫(yī)院康復(fù)科，河北 保定 071000 2. 滄州中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院腦病科，河北 滄州 061000

骨質(zhì)疏松是以單位體積內(nèi)骨組織量減少為特點(diǎn)的代謝性骨病變，老年人多發(fā)，主要表現(xiàn)為骨骼疼痛、易于骨折[1]。骨質(zhì)疏松是中老年人的常見病，隨著社會(huì)的老齡化，患病率越來越高。男女性骨質(zhì)疏松癥的患病率均隨年齡增長而增高，女性的骨質(zhì)疏松癥患病率高于男性[2]。骨質(zhì)疏松性骨折多發(fā)生于脊柱椎體、股骨、橈骨和肋骨等部位[3]，其中椎體骨折的發(fā)生率最高。每年大約有700000例與骨質(zhì)疏松相關(guān)的椎體骨折。16%的女性和5%的男性會(huì)出現(xiàn)有癥狀的椎體骨折[4]。由于Ⅰ度脊柱壓縮性骨折常不累及椎體中后柱，脊柱穩(wěn)定性未受到明顯影響，臨床上應(yīng)優(yōu)先選擇予以保守治療。但老年患者長期臥床后可能出現(xiàn)呼吸系統(tǒng)、泌尿系統(tǒng)感染以及褥瘡等相關(guān)并發(fā)癥，嚴(yán)重時(shí)甚至危及患者生命，加速骨折愈合，減少臥床時(shí)間顯得尤為重要。新世紀(jì)以來他汀類藥物具有促進(jìn)成骨、抑制破骨的作用使其成為抗骨質(zhì)疏松的一個(gè)新選擇[5]。金天格膠囊為天然虎骨粉替代物，具有健骨強(qiáng)骨的功效[6]，在老年骨質(zhì)疏松癥中應(yīng)用較廣。近年來，金天格膠囊在骨質(zhì)疏松椎體壓縮性骨折中的應(yīng)用已經(jīng)有報(bào)道且效果較好。鑒于此，筆者假設(shè)金天格膠囊、辛伐他汀都能加速老年骨質(zhì)疏松性I度胸腰椎壓縮性骨折愈合，聯(lián)合使用效果更佳，主要通過改善骨密度(bone mineral density，BMD)、骨代謝來實(shí)現(xiàn)。本研究觀察辛伐他汀聯(lián)合金天格膠囊治療老年椎體壓縮性骨折的療效及對(duì)骨密度、骨代謝指標(biāo)的影響，探討兩者聯(lián)合使用治療I度椎體壓縮性骨折療效的作用及機(jī)制。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇 2010年2月-2015年2月我院收治的骨質(zhì)疏松性I度椎體壓縮性骨折的患者128例，按照隨機(jī)數(shù)字表法分為治療組和對(duì)照組，每組64例。治療組年齡70～84歲，平均年齡為(74.7±7.1)歲。對(duì)照組年齡71～89 歲，平均年齡為(74.9±7.7)歲。入選標(biāo)準(zhǔn)：(1)年齡>70歲，腰椎骨密度符合1998年世界衛(wèi)生組織骨質(zhì)疏松診斷標(biāo)準(zhǔn)：骨密度T值≤-2.5；(2)確診為胸腰椎壓縮性骨折，X 線片示脊柱前柱壓縮0.05)。本研究方案經(jīng)我院倫理委員會(huì)討論通過，納入患者入組前均簽署知情同意書。

1.2 治療方法

兩組患者均予臥床休息，常規(guī)活血止痛藥，進(jìn)行相同的康復(fù)鍛煉和飲食指導(dǎo)。對(duì)照組患者服用鈣爾奇(蘇州立達(dá)醫(yī)藥公司生產(chǎn)，批準(zhǔn)文號(hào)：H10950029；每片含元素鈣600 mg，維生素D 125 U)，1粒/次，1次/日，口服，同時(shí)給予金天格膠囊(金花企業(yè)股份有限公司西安金花制藥廠，國藥準(zhǔn)字Z20030080，批號(hào)20150510)治療。治療方法為口服，3 粒/次，3 次/日。治療組在對(duì)照組的基礎(chǔ)上添加辛伐他汀(美國默沙東藥廠，國藥準(zhǔn)字J20090001，批號(hào)20150312) 20 mg/d治療，兩組療程均為6個(gè)月。

1.3 觀察指標(biāo)

1.3.1藥物的安全性：治療期間觀察并記錄兩組患者藥品不良反應(yīng)發(fā)生情況，并監(jiān)測(cè)患者血、尿常規(guī)，肝、腎功能的變化情況。

1.3.2療效比較：分別在藥物治療前及治療后1、3及6個(gè)月對(duì)兩組患者進(jìn)行視覺模擬疼痛評(píng)分(visual analogue score，VAS)及Oswestry功能障礙指數(shù)評(píng)分(oswestry disability index，ODI)評(píng)定。VAS 評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)：0～10 分代表不同程度的疼痛，其中0分為無痛，1～2 分為疼痛輕微，3～4分為疼痛尚能忍受，5～9分為疼痛難忍受，10分為劇烈疼痛。ODI評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)[7]：分別評(píng)價(jià)腰痛、生活自理能力、提物、行走、坐、站立、睡眠、性生活、社會(huì)活動(dòng)、旅行等10項(xiàng)功能，每項(xiàng)0～5分，0分為無障礙，5分為完全障礙。最終記分=實(shí)際得分/50×100。

1.3.3骨密度：在藥物治療前后6個(gè)月檢測(cè)兩組患者的骨密度，使用美國諾蘭德公司生產(chǎn)的XR-600 雙能X線骨密度儀，測(cè)量位置選擇左股骨頸及腰椎L1～4(排除傷椎體)。

1.3.4骨代謝指標(biāo)：在藥物治療前后6個(gè)月檢測(cè)兩組患者骨代謝指標(biāo)骨特異性堿性磷酸酶(bone specific alkaline phosphatase，BAP)和I型前膠原肽(type I Pro collagen peptide，CTX)。通過獲取患者血清后采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)(ELISA)法測(cè)定BAP水平，采用電化學(xué)發(fā)光免疫分析法測(cè)定CTX水平。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 藥品不良反應(yīng)

治療組患者有4例出現(xiàn)藥品不良反應(yīng)，其中2例便秘，2例腹瀉；對(duì)照組出現(xiàn)5例藥品不良反應(yīng)，其中3例便秘，2例腹瀉，予以對(duì)癥處理后癥狀均消退。兩組患者治療期間血、尿常規(guī)及肝、腎功能無異常變化。

2.2 兩組患者治療前后VAS與ODI評(píng)分變化比較

兩組患者治療前VAS與ODI評(píng)分比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。藥物治療1、3及6個(gè)月后，兩組患者VAS與ODI評(píng)分均較治療前有很大改善(P<0.05)，且治療組評(píng)分均低于對(duì)照組同期(P<0.05)，詳見表1。

2.3 兩組患者治療前后骨密度比較

兩組患者治療前骨密度比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。藥物治療6個(gè)月后，兩組患者骨密度較治療前有明顯改善(P<0.05)，且明顯高于同一時(shí)期的對(duì)照組(P<0.05)，見表2。

表1 兩組患者治療前后VAS及ODI評(píng)分比較Table 1 Comparison of VAS and ODI scores before and after treatment in the two groups

注：與本組治療前后比較，*P<0.05；與對(duì)照組同期比較，#P<0.05。

表2 兩組患者治療前后骨密度比較Table 2 Comparison of bone mineral density before and after treatment in the two groups (g/cm2,

注：與本組治療前后比較，*P<0.05；與對(duì)照組同期比較，#P<0.05。

2.4 兩組患者治療前后骨代謝指標(biāo)比較

兩組患者治療前血清BAP和CTX水平比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，藥物治療6個(gè)月后，兩組患者血清BAP和CTX水平較治療前明顯上升(P<0.05)，且明顯高于同期對(duì)照組(P<0.05)，見表3。

表3 兩組患者治療前后BAP和CTX的水平比較Table 3 Comparison of BSAP and CTX levels before and after treatment in the two groups

注：與本組治療前后比較，*P<0.05；與對(duì)照組同期比較，#P<0.05。

3 討論

本研究選取128例老年I度椎體壓縮性骨折患者作為研究對(duì)象，對(duì)照組予以臥床休息及金天格膠囊等對(duì)癥治療，治療組在對(duì)照組的基礎(chǔ)上加用辛伐他汀，通過6個(gè)月的治療，觀察兩組患者的VAS評(píng)分、ODI評(píng)分、骨密度、骨代謝指標(biāo)BAP和CTX的改變以及兩組藥品不良反應(yīng)發(fā)生情況。結(jié)果表明辛伐他汀和金天格膠囊對(duì)老年I度椎體壓縮性骨折患者安全有效，可以明顯降低患者VAS和ODI評(píng)分，增加椎體骨密度，降低患者體內(nèi)骨吸收活性。這些結(jié)果表明骨質(zhì)疏松老年椎體壓縮性骨折使用辛伐他汀和金天格膠囊組合治療安全有效，是一種合適的改善患者預(yù)后的方法。

老年患者發(fā)生椎體壓縮性骨折會(huì)出現(xiàn)疼痛等癥狀，嚴(yán)重者甚至?xí)L期臥床，患者的生活質(zhì)量明顯受到影響，并有較高的致殘率及致死率。并且骨折后骨愈合過程減緩，外科治療的難度加大，臨床療效降低，而且再次發(fā)生骨折的風(fēng)險(xiǎn)明顯增大。目前保守治療主要緩解疼痛，早期活動(dòng)維持脊柱的矢狀面和冠狀面穩(wěn)定，預(yù)防晚期的神經(jīng)壓迫。因此加速骨折的愈合及降低再骨折有著重大的意義。目前治療椎體壓縮性骨折主要分為骨吸收抑制劑、骨礦化物、骨形成促進(jìn)劑以及具有雙重作用的制劑。金天格膠囊系國家中藥一類新藥，其主要成分是人工虎骨粉，具有健骨作用，用于腰背疼痛、腰膝酸軟、下肢痿弱、步履艱難等癥狀的改善?；⒐菍?duì)于骨質(zhì)疏松癥骨痛有明顯的緩解作用，其鎮(zhèn)痛作用機(jī)制可能是通過抑制周圍神經(jīng)來發(fā)揮的[8]。人工虎骨還含有多種有機(jī)成分如膠原、骨形態(tài)蛋白，多種骨生長因子等，可改善骨質(zhì)疏松骨小梁結(jié)構(gòu)，刺激成骨細(xì)胞增殖，促進(jìn)新骨形成，提高堿性磷酸酶的活性，降低抗酒石酸酸性磷酸酶活性抑制骨吸收，減少骨量丟失，增加骨密度，抗骨折能力的功效[9]。

成骨細(xì)胞的產(chǎn)生、增殖、分化受多種因素的調(diào)節(jié)，其中BMP-2在成骨細(xì)胞分化過程中起重要的作用。他汀類藥物可上調(diào)骨細(xì)胞中BMP-2基因表達(dá)，有研究證明，他汀類可以增加BMP-2的表達(dá)[10]。且他汀類藥物還可以通過膜結(jié)合Ras/Smad/Erk/BMP-2的途徑，使BMP-2的基因表達(dá)上調(diào)，發(fā)揮成骨分化的作用刺激骨形成[11]。他汀類藥物可以增加骨密度，有研究表明，他汀類能增加睪丸切除大鼠的BMD，增加股骨長度和左股骨直徑[12]。近年研究認(rèn)為他汀類藥物既可以促進(jìn)骨形成，也可以抑制骨組織吸收。I型膠原N端肽在骨重吸收的過程中表達(dá)，可以很好地反映骨吸收狀態(tài)。研究表明他汀類藥物治療過程中可以極大降低1 型膠原 N端肽水平[13]。他汀類藥物還可以影響骨質(zhì)疏松癥形成的過表達(dá)因子如白細(xì)胞介素-6(interleukin-6，IL-6)、腫瘤壞死因子α(tumor necrosis factor-α，TNF-α)及核因子κB 受體活化因子配體等生成，這些因子水平下降會(huì)減少破骨細(xì)胞的生成及活性。

本研究發(fā)現(xiàn)辛伐他汀聯(lián)合金天格膠囊使用可以明顯降低VAS評(píng)分及ODI評(píng)分，這可能和金天格膠囊及辛伐他汀共同使用后促進(jìn)骨折愈合及加速骨痂形成有關(guān)，辛伐他汀可以通過抑制破骨細(xì)胞的活化及其增生來抑制骨質(zhì)吸收，同時(shí)可以通過促進(jìn)成骨來完成骨形成。金天格膠囊可有效治療骨質(zhì)疏松癥，與辛伐他汀聯(lián)合治療能更多地增加骨量，更多地降低骨轉(zhuǎn)換。聯(lián)合使用既彌補(bǔ)了中藥起效慢的不足又兼顧了辛伐他汀促進(jìn)鈣沉積不顯著的缺陷，有效抑制破骨細(xì)胞的活性及促進(jìn)成骨細(xì)胞活性，改變骨轉(zhuǎn)換速度，同時(shí)促進(jìn)了成骨，因此聯(lián)合應(yīng)用效果更佳。同時(shí)，本研究明顯發(fā)現(xiàn)椎體的骨密度明顯增加，這對(duì)預(yù)防再骨折有重大的意義。

本研究表明辛伐他汀聯(lián)合金天格膠囊使用對(duì)老年骨質(zhì)疏松性I度椎體壓縮性骨折治療效果肯定，可以明顯降低VAS評(píng)分及ODI評(píng)分，更能降低血清BAP和CTX 水平，增加椎體的骨密度，從而有效地抑制破骨細(xì)胞活性，促進(jìn)成骨細(xì)胞活性，降低骨吸收，促進(jìn)骨形成，且老年患者使用安全性較好，是一種安全有效的治療方法。