化療藥物所致心臟毒性的研究進(jìn)展*

隨著腫瘤治療方法的不斷發(fā)展，腫瘤患者預(yù)后得到極大改善，與腫瘤治療藥物相關(guān)的并發(fā)癥日漸凸顯，成為影響患者生存的重要問題?；熌壳叭允嵌喾N腫瘤的主要治療方法，其直接或間接地對心臟產(chǎn)生不同程度的損傷，即心臟毒性，所致心臟毒性的發(fā)生甚至在治療結(jié)束后數(shù)年，限制了腫瘤患者治療方案的選擇，對患者生存及預(yù)后也有重要影響。新興學(xué)科-心臟腫瘤病學(xué)涉及化療藥物所致心臟毒性的機制、臨床表現(xiàn)、如何監(jiān)測和防治，對于改善腫瘤患者預(yù)后及延長生存期至關(guān)重要。

1 流行病學(xué)

近年來，隨著腫瘤患者生存期的延長，抗腫瘤治療相關(guān)的并發(fā)癥發(fā)病率和死亡率均有所增加，心血管疾病在腫瘤幸存者中的發(fā)病率和死亡率位居第二位，僅次于腫瘤復(fù)發(fā)［1-2］。一項有關(guān)乳腺癌患者的綜合分析發(fā)現(xiàn)，乳腺癌患者10年后因心臟疾病所致死亡的風(fēng)險，已超過腫瘤本身的影響［3］。有研究發(fā)現(xiàn)，化療所致亞臨床心臟毒性的發(fā)病率為臨床心臟毒性的3倍，更應(yīng)得到關(guān)注［4］。有關(guān)兒童腫瘤患者的研究發(fā)現(xiàn)，在腫瘤診斷的15～25年后，兒童腫瘤患者的心臟死亡發(fā)生風(fēng)險為正常人的8.2倍，充血性心力衰竭的發(fā)生風(fēng)險增加15倍，心血管疾病的發(fā)生風(fēng)險增加10倍，中風(fēng)的發(fā)生風(fēng)險增加9倍［1，5］。

2 常見的致心臟毒性化療藥物及其機制

2.1 蒽環(huán)類

蒽環(huán)類藥物為最常見可引起心臟毒性的化療藥物，其臨床應(yīng)用受到限制，常見藥物包括多柔比星、伊達(dá)比星、表柔比星和米托蒽醌等。蒽環(huán)類藥物所致的心臟毒性可以表現(xiàn)為急性或慢性。急性心臟毒性發(fā)生在化療中或治療結(jié)束后立即出現(xiàn)，心肌炎或心律失常多見，大多可逆且可控；而慢性心臟毒性其表現(xiàn)可在治療結(jié)束數(shù)十年后出現(xiàn)，其中充血性心力衰竭較為常見，多數(shù)不可逆，嚴(yán)重影響惡性腫瘤患者的生存質(zhì)量及預(yù)后。

蒽環(huán)類藥物所致心臟毒性的機制目前考慮與其鐵螯合物的形成有關(guān)，可以催化自由基的形成，自由基形成后可以干擾心肌細(xì)胞內(nèi)的線粒體功能，從而影響心肌細(xì)胞的收縮功能。此外，氧化應(yīng)激還可導(dǎo)致脂質(zhì)過氧化、心肌細(xì)胞空泡化及壞死。也有研究指出，蒽環(huán)類藥物所致的心臟毒性與心肌細(xì)胞內(nèi)的拓?fù)洚悩?gòu)酶-Ⅱβ有關(guān)，其通過與DNA及拓?fù)洚悩?gòu)酶-Ⅱβ結(jié)合導(dǎo)致細(xì)胞壞死，動物實驗發(fā)現(xiàn)心肌細(xì)胞表達(dá)與DNA代謝拓?fù)洚悩?gòu)酶-Ⅱβ有關(guān)［6-10］。該分子可能成為將來保護(hù)心肌藥物研究的一個靶點。

2.2 抗代謝藥物

5-氟脲嘧啶和其前體藥物卡培他濱為繼蒽環(huán)類藥物后另一類比較常見的能夠引起心臟毒性的化療藥物，雖然其發(fā)生率相對不高，但卻可能發(fā)生致死性的心臟毒性。研究報道指出，其心臟毒性的發(fā)生風(fēng)險為1%～19%，致死性心臟毒性的發(fā)生率為0～13%，主要取決于藥物劑量、心臟情況以及化療方案等［11］。其導(dǎo)致的心臟毒性常見表現(xiàn)為心肌缺血、心律失常、充血性心力衰竭、心源性休克和猝死等。5-氟脲嘧啶所致心臟毒性的機制并未明確，考慮與冠脈痙攣所致的缺血、血管內(nèi)皮的損傷、對心肌細(xì)胞的直接損傷以及血栓等多種因素有關(guān)［12］，但其所致心臟毒性的機制可能并非單一因素所致，為多種因素所致，亟需進(jìn)一步研究。

2.3 抗微管藥物

抗微管藥物主要包括紫杉類和長春堿。紫杉醇作為紫杉類代表性藥物，心臟毒性表現(xiàn)為竇性心動過緩、室性心動過速、房室傳導(dǎo)阻滯、低血壓、充血性心力衰竭和心肌缺血，有報道指出應(yīng)用紫杉醇藥物最常出現(xiàn)的心臟毒性表現(xiàn)為無癥狀性心動過緩。此類藥物通過抑制微管蛋白的聚合或者解聚進(jìn)而阻斷細(xì)胞分裂，上述同樣可以影響正常細(xì)胞的有絲分裂。與蒽環(huán)類藥物合用時可以使心力衰竭的風(fēng)險明顯增加［13-15］。

2.4 烷化劑

常見的為烷化劑類藥物環(huán)磷酰胺、異環(huán)磷酰胺和順鉑等。環(huán)磷酰胺常見的心臟毒性有心力衰竭、心肌炎、心包積液和心包炎等，急性起病，并與劑量有關(guān)。有研究提示［16］，高劑量環(huán)磷酰胺（＞150 mg/kg）可導(dǎo)致成年人7%～25%心肌炎發(fā)生率，慢性心力衰竭的發(fā)生率為7%～28%，其中致死性心臟毒性的發(fā)生率可以達(dá)到11%。但對于環(huán)磷酰胺所致心臟毒性的機制尚未明確，可能是由于毒性代謝產(chǎn)物的滲透導(dǎo)致的內(nèi)皮細(xì)胞損傷，進(jìn)而導(dǎo)致心肌細(xì)胞的損傷，間質(zhì)出血和水腫等。毛細(xì)血管內(nèi)的微血栓形成導(dǎo)致的缺血可以引起嚴(yán)重心臟毒性。內(nèi)皮細(xì)胞損傷和間質(zhì)水腫能夠?qū)е滦呐K電活動異常，進(jìn)而引起左心功能下降［16］。順鉑作為廣譜抗腫瘤作用的烷化劑，其心臟毒性并未常見，但卻可以導(dǎo)致房顫、室上性心動過速、心肌梗死等，可以發(fā)生在初次用藥后數(shù)小時，也可能發(fā)生在用藥結(jié)束后18個月，與劑量并無明顯相關(guān)性，對于其導(dǎo)致心臟毒性的機制也未明確，考慮與內(nèi)皮損傷、血管纖維化、血栓形成和血管痙攣等有關(guān)［17］。

3 心臟毒性的監(jiān)測

3.1 心肌生物標(biāo)志物

心肌肌鈣蛋白（cardiactroponin，cTn），常用于診斷急性心肌梗死，亦可用于化療藥物所致心臟毒性的早期診斷、評估和管理。許多研究表明，對于接受蒽環(huán)類等藥物化療的患者，肌鈣蛋白在左心室射血分?jǐn)?shù)下降前可出現(xiàn)升高，能夠發(fā)現(xiàn)早期的心臟毒性。檢測肌鈣蛋白還可以預(yù)測左心室功能障礙的嚴(yán)重程度，并為化療所致心臟損傷危險分層提供依據(jù)，篩選出高危人群給予及時心臟保護(hù)治療，對于低危人群避免長期監(jiān)測增加醫(yī)療花費。

B型利鈉肽（brain natriuretic peptide，BNP）及其代謝產(chǎn)物氨基末端BNP前體（N-terminal pro-BNP，NT-proBNP）已被廣泛用于急、慢性心力衰竭的診斷和預(yù)后評估，能夠?qū)赡艹霈F(xiàn)心臟毒性的人群早于臨床表現(xiàn)及左心室射血分?jǐn)?shù)（left ventricular ejection fraction，LVEF）的下降而發(fā)生改變。有臨床研究發(fā)現(xiàn)，應(yīng)用化療藥物治療后出現(xiàn)BNP或NT-proBNP升高，與心功能下降存在聯(lián)系，并且能夠發(fā)現(xiàn)亞臨床的心臟毒性，特別是舒張功能障礙［18］。

3.2 心電圖及超聲心動圖

心電圖能夠發(fā)現(xiàn)化療藥物所致的心律失常、QT間期延長和心肌缺血等心臟損傷，具有經(jīng)濟(jì)、方便以及無創(chuàng)性等優(yōu)點。應(yīng)用抗腫瘤藥物時最常用的心臟功能評估指標(biāo)為LVEF，連續(xù)監(jiān)測LVEF也被推薦用于多種可能導(dǎo)致心肌病等左室射血分?jǐn)?shù)下降的化療藥物治療過程中以及治療后，如蒽環(huán)類藥物。超聲心動圖作為評估LVEF的常用檢查手段，具有經(jīng)濟(jì)、方便和無創(chuàng)等特點，可以用來計算心臟結(jié)構(gòu)以及舒張功能等，但其對于發(fā)現(xiàn)早期心臟毒性不敏感，并且受到諸多因素的影響。

3.3 其他

心臟核磁（cardiac magnetic resonance，CMR）在評估心腔體積以及小范圍的瘢痕形成或炎癥反應(yīng)時準(zhǔn)確度較高，但由于其價格昂貴和不易獲取等因素，臨床應(yīng)用受到限制。多孔動脈造影（multiple-gated ac?quisition，MUGA）在測量心臟射血分?jǐn)?shù)方面更加準(zhǔn)確，并能夠克服操作者之間的誤差，在監(jiān)測抗腫瘤藥物治療期間心臟功能較為重要，但是由于其昂貴的價格，需注射放射性示蹤劑，且對于心臟結(jié)構(gòu)和心臟舒張功能評估方面作用有限，對于早期心臟毒性的敏感性較差，臨床應(yīng)用尚未普及［14，19］。

4 預(yù)防及治療

4.1 預(yù)防及管理

對于化療藥物所致心臟毒性的合理管理主要通過治療前的風(fēng)險評估，降低風(fēng)險、治療期間合理監(jiān)測并及早治療，化療結(jié)束后的監(jiān)管隨訪等途徑來實現(xiàn)。對于能夠干預(yù)的危險因素，如基礎(chǔ)心臟病、糖尿病、高血壓和電解質(zhì)紊亂等，可以在治療前及時糾正?；煼桨傅墓芾恚缁熕幬锢鄯e劑量、給藥方式、持續(xù)時間、聯(lián)合用藥等也能影響心臟毒性的發(fā)生幾率，針對不同的抗腫瘤藥物所致心臟毒性的特點采取不同的防治策略。此外，部分藥物也被發(fā)現(xiàn)具有潛在的預(yù)防化療藥物所致心臟毒性的作用，如右雷佐生、β-受體阻滯劑、血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑（angiotensin converting enzyme inhibitors，ACEIs）和血管緊張素受體阻滯劑（angiotensin receptor blockers，ARBs）等。

蒽環(huán)類藥物所致心臟毒性最重要的危險因素為累積劑量，當(dāng)多柔比星的累積劑量≥550 mg/m2時，心臟毒性的發(fā)生風(fēng)險明顯增加，心力衰竭的發(fā)生風(fēng)險將達(dá)到7%，甚至有研究報道可以達(dá)到26%［20］。對于蒽環(huán)類藥物可以通過限制累積劑量降低心臟毒性的發(fā)生，如蒽環(huán)類藥物的終生累積劑量應(yīng)＜550 mg/m2，還可以通過延長藥物的輸注時間、合成替代藥品（伊達(dá)比星、表柔比星、米托蒽醌等）、脂質(zhì)體多柔比星等途徑降低心臟不良事件的出現(xiàn)。表柔比星為多柔比星的同分異構(gòu)體，與多柔比星具有相似的抗腫瘤作用，但卻可以降低心臟毒性的發(fā)生率。目前，表柔比星的推薦累積劑量為900～1 000 mg/m2，根據(jù)研究報道，900 mg/m2表柔比星與600 mg/m2多柔比星具有相同的抗腫瘤作用，但其心臟毒性發(fā)生風(fēng)險僅相當(dāng)于450 mg/m2多柔比星。其他的多柔比星替代物，如伊達(dá)比星和米托蒽醌等具有相似的特性。脂質(zhì)體多柔比星不僅具有傳統(tǒng)多柔比星相似的療效，其心肌細(xì)胞的藥物分布卻較低，明顯降低心臟毒性的發(fā)生［21-22］。

右雷佐生為唯一被美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）批準(zhǔn)用于蒽環(huán)類藥物所致心臟毒性的預(yù)防治療中。右雷佐生通過與鐵離子螯合，防止蒽環(huán)類藥物與其結(jié)合以及氧化反應(yīng)的發(fā)生，從而起到保護(hù)心肌的作用。此外，右雷佐生還可通過與拓?fù)洚悩?gòu)酶-Ⅱβ結(jié)合降低蒽環(huán)類藥物的心臟毒性。有研究指出其可能影響化療藥物的療效、繼發(fā)惡性腫瘤等，其臨床應(yīng)用受到限制，近年來研究表明右雷佐生并未影響化療藥物的療效以及繼發(fā)惡性腫瘤等［23-25］。

β-受體阻滯劑、ACEIs/ARBs、醛固酮拮抗劑作為預(yù)防和治療心力衰竭等心臟疾病的基礎(chǔ)藥物，在預(yù)防化療藥物所致心臟毒性方面同樣具有潛在作用，有研究證實上述藥物在應(yīng)用蒽環(huán)類等藥物化療時，能夠預(yù)防LVEF降低和心肌標(biāo)志物的升高，如TnI、BNP，同時還可降低其他心臟不良事件的發(fā)生風(fēng)險，此外也有研究發(fā)現(xiàn)他汀類藥物也有類似作用。但上述研究多為小型臨床研究，亟需更多大型隨機對照研究來證實上述藥物在預(yù)防心臟毒性方面的療效［26-30］。

4.2 治療

一旦發(fā)生抗腫瘤藥物所致心臟毒性，如心臟收縮功能下降或心力衰竭，需接受綜合藥物治療。關(guān)于治療上的證據(jù)比較有限，部分患者一般也會被評估心衰療效的大型隨機研究排除在外。部分關(guān)于ACEIs藥物及β-受體阻滯劑治療抗腫瘤藥物，尤其是蒽環(huán)類藥物所致心力衰竭的研究，研究結(jié)果肯定了上述藥物的作用，但其長期應(yīng)用仍需更多的研究數(shù)據(jù)確認(rèn)。在一項關(guān)于蒽環(huán)類藥物所致的左心功能不全的研究中，發(fā)現(xiàn)化療結(jié)束至給予依那普利保護(hù)心臟治療間隔越長其心功能恢復(fù)的幾率越小，并且發(fā)現(xiàn)接受依那普利聯(lián)合卡維地洛或比索洛爾治療的人群其心功能恢復(fù)更加顯著。目前，對于已經(jīng)發(fā)生的抗腫瘤藥物所致心力衰竭，推薦聯(lián)合應(yīng)用ACEIs/ARBs類藥物和β-受體阻滯劑，嚴(yán)重者尚需應(yīng)用利尿劑、洋地黃類藥物、醛固酮拮抗劑等藥物治療［1-2］。

5 小結(jié)及展望

化療藥物所致心臟毒性目前已成為困擾臨床醫(yī)生和腫瘤患者的重要問題，深入了解各種化療藥物致心臟毒性的機制，尤其是如何監(jiān)管和預(yù)防，是腫瘤心臟病學(xué)的重要任務(wù)。目前，有關(guān)化療藥物所致心臟毒性的證據(jù)尚缺乏大型、多中心、隨機對照研究。部分新型抗腫瘤藥物的應(yīng)用，使得抗腫瘤治療所致心臟毒性更加復(fù)雜化，且國內(nèi)心臟腫瘤病學(xué)學(xué)科建設(shè)起步較晚，解決上述問題不僅需要腫瘤?？漆t(yī)師的重視，也需要心血管病?？坪推渌嚓P(guān)?？迫耸康拿芮袇f(xié)作。