老年食管癌的放射治療研究進(jìn)展*

食管癌發(fā)病率高、惡性度高、治療效果差，在中國(guó)已成為腫瘤致死原因的第四位。食管癌發(fā)病率在45歲以后開(kāi)始快速升高，隨著年齡增大，食管癌發(fā)病率越發(fā)增高，80～84歲時(shí)達(dá)到高峰［1］。我國(guó)食管癌發(fā)病中位年齡為67歲。隨著老齡化發(fā)展，老年食管癌患者逐漸增多，目前70歲以上老年食管癌發(fā)病率高達(dá)98.57/10萬(wàn)人，已成為常見(jiàn)腫瘤之一。本文從外科在老年食管癌中的應(yīng)用，放射治療的應(yīng)用、放射治療聯(lián)合治療的進(jìn)展、放射治療范圍、放射治療劑量及放射治療技術(shù)的應(yīng)用等方面進(jìn)行綜述。

1 老年食管癌外科治療所面臨的困境

食管癌手術(shù)一般考慮為70歲以下患者行根治性切除，但對(duì)于年齡＞70歲以及少數(shù)高齡接近80歲的患者，是否進(jìn)行手術(shù)治療成為越來(lái)越多的外科醫(yī)生面臨的選擇。目前，是否對(duì)老年患者進(jìn)行根治性手術(shù)尚無(wú)統(tǒng)一結(jié)論。多個(gè)回顧性分析［2-4］發(fā)現(xiàn)年齡＞70歲的食管癌患者術(shù)后并發(fā)癥明顯增加，耐受性降低，圍手術(shù)期死亡率增高。對(duì)于年齡＞70歲的老年患者，因其生理機(jī)能減退，往往有較多的合并癥，如高血壓、糖尿病、心血管系統(tǒng)疾病等，機(jī)體應(yīng)對(duì)創(chuàng)傷的反應(yīng)能力及免疫力下降，易在早期形成合并癥，謹(jǐn)慎選擇手術(shù)。因此，對(duì)于具備手術(shù)條件的老年患者在接受手術(shù)治療時(shí)綜合評(píng)估其生理狀況，對(duì)于無(wú)法手術(shù)或拒絕手術(shù)的患者，根治性放化療是延長(zhǎng)生存期的主要方法。

另外，對(duì)于頸段和胸上的食管癌，由于其周?chē)@氣管、頸靜脈、主動(dòng)脈及其分支等復(fù)雜解剖結(jié)構(gòu)，導(dǎo)致患者外科術(shù)后死亡率較高且術(shù)后易出現(xiàn)并發(fā)癥，可考慮放射治療作為首選治療手段［5］。

2 根治性放射治療在老年食管癌中的應(yīng)用

對(duì)于可手術(shù)食管癌，患者年齡＞70歲，術(shù)前應(yīng)進(jìn)行全面評(píng)估，術(shù)前評(píng)估手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)較大、伴有合并癥、心肺功能差的患者可選擇根治性放射治療；對(duì)于不可手術(shù)老年食管癌，根治性放射治療是其主要治療手段。目前尚缺乏高級(jí)別僅針對(duì)老年食管癌隨機(jī)研究結(jié)果的報(bào)道。隨機(jī)臨床試驗(yàn)中，年齡＞70歲的食管癌患者一般被排除在外。因此，目前關(guān)于老年食管癌的放化療資料絕大多數(shù)來(lái)源于回顧性研究，其病例數(shù)一般較少，治療規(guī)范尚未統(tǒng)一。老年食管癌放化療治療的回顧性研究見(jiàn)表1。

表1 老年食管癌放射治療回顧性研究

Servaqi-Venat等［14］報(bào)道了30例年齡≥75歲老年食管癌患者，治療采用順鉑或奧沙利鉑聯(lián)合放射治療，放射治療劑量為50 Gy，3年總生存率（overall survival，OS）為22.2%，1、2年無(wú)病生存率（disease-free survival，DFS）分別為40%和38%，不良反應(yīng)可耐受，經(jīng)過(guò)36個(gè)月的中位隨訪，18例患者死于癌癥（局部失敗9例，9例轉(zhuǎn)移）。Zhang等［15］回顧性分析了128例年齡≥65歲不能手術(shù)的胸段食管鱗癌患者，其中73例患者行同步放化療，化療方案為鉑類(lèi)聯(lián)合5-氟尿嘧啶或多西紫杉醇，55例患者行單純放射治療，放射治療劑量為46～70 Gy，兩組的3年生存率分別為36.1%和28.5%（P=0.008）；同步放化療組較單純放射治療組出現(xiàn)更嚴(yán)重的急性不良反應(yīng)，同時(shí)研究發(fā)現(xiàn)，對(duì)于年齡≤72歲患者，同步放化療組的生存率明顯優(yōu)于單純放射治療組，但對(duì)于年齡＞72歲患者，兩組生存率無(wú)顯著性差異。Xing等［16］回顧分析75例年齡＞65歲食管癌患者，其中40例同步DDP+希羅達(dá)放化療，35例為序貫放化療，中位OS分別為33.6個(gè)月和15.7個(gè)月，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，急性毒性在同步組更為常見(jiàn)，但3～4級(jí)不良反應(yīng)兩組相似。天津醫(yī)科大學(xué)腫瘤醫(yī)院17回顧性分析2008年至2013年收治的116例接受根治性放射治療的老年食管癌患者，其中同步放化療32例，序貫放化療24例，單純放射治療60例。接受根治性放射治療或放化療的老年食管癌患者治療完成率為95.7%，3級(jí)以上急性毒性反應(yīng)發(fā)生率為17.2%，中位OS為17.9個(gè)月，表明身體狀況好（KPS評(píng)分＞80分）的老年食管癌患者在積極對(duì)癥支持治療下能耐受根治性放射治療或放化療。同時(shí)發(fā)現(xiàn)同步放化療、序貫放化療及單純放射治療OS依次下降（P=0.04），老年食管癌患者同步放化療預(yù)后優(yōu)于序貫放化療及單純放射治療。

以上研究顯示老年食管癌患者可耐受根治性放射治療，部分患者可耐受同步放化療，但放化療不良反應(yīng)較高，治療過(guò)程中需嚴(yán)格把握適應(yīng)證。根治性放射治療適應(yīng)證主要包括：1）早期或臨床分期可以根治手術(shù)但因內(nèi)科疾病如心臟病、高血壓、肺部疾病等不能手術(shù)或手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)高患者。2）早期或分期可以手術(shù)但患者及家屬拒絕手術(shù)者。3）對(duì)于局部晚期可手術(shù)患者，可試行術(shù)前放化療，但手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)高。4）對(duì)于因臨床分期較晚不可手術(shù)的老年患者，可行根治性放射治療。5）一般生理狀況較好者需進(jìn)行老年綜合評(píng)估后可考慮同步放化療。

不能行根治性放射治療的患者，腫瘤晚期、年齡＞75歲、一般狀況較差者可考慮姑息性放射治療；對(duì)于食管穿孔（氣管食管瘺或可能發(fā)生食管主動(dòng)脈瘺）者、惡液質(zhì)以及有明顯癥狀及多處遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移者以對(duì)癥支持治療為主，放射治療需慎重。

3 同步放化療中化療方案

自RTOG85-01臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)發(fā)表以來(lái)，非手術(shù)食管癌治療標(biāo)準(zhǔn)方案為PF為主的同步放化療［14］。對(duì)于老年食管癌患者，多個(gè)回顧性分析［6-7，15，17］治療均采用鉑類(lèi)聯(lián)合氟尿嘧啶聯(lián)合方案，結(jié)果顯示部分患者可以耐受，但3級(jí)及以上不良反應(yīng)發(fā)生率高。隨著藥物研發(fā)進(jìn)展，一些新的藥物也逐漸應(yīng)用于食管癌同步放化療中［18］。Xing等［16］對(duì)年齡＞65歲食管癌患者采用同步DDP+希羅達(dá)放化療，結(jié)果顯示中位生存時(shí)間為33.6個(gè)月，3～4級(jí)不良反應(yīng)與序貫放化療類(lèi)似。紫杉類(lèi)藥物在年齡＜70歲食管癌患者同步放化療中應(yīng)用逐漸廣泛，結(jié)果顯示紫杉醇聯(lián)合順鉑的方案有效率高，取得較好的臨床療效［19］。但因其放射性食管炎發(fā)生率高，對(duì)于老年食管癌患者，紫杉醇聯(lián)合鉑類(lèi)雙藥?kù)o脈同步放化療在此并不推薦。

與5-FU及鉑類(lèi)相比，替吉奧作為氟尿嘧啶改進(jìn)型制劑，具有更高的抗腫瘤活性、更好的生物利用度和更少的不良作用［20-22］。Wang等［23］回顧性分析了56例老年食管鱗癌患者，治療予同步順鉑和替吉奧放化療，67.9%的患者完成治療，客觀應(yīng)答率（objective response rate，ORR）達(dá)84%，中位生存時(shí)間（median survival time，MST）為18.2個(gè)月，3年OS率為30.1%，≥3級(jí)放射性食管炎和白細(xì)胞下降發(fā)生率分別為55.4%t和14.3%，另有5.4%的患者發(fā)生嚴(yán)重食管狹窄，3.6%的患者發(fā)生嚴(yán)重放射性肺炎。Song等［24］將同步替吉奧放化療與單純放射治療臨床療效進(jìn)行Meta分析，納入了8項(xiàng)符合條件的研究，包括536例老年食管鱗癌患者，結(jié)果顯示放射治療聯(lián)合替吉奧的近期有效率、1年及2年生存率均優(yōu)于單純放射治療組，不良事件發(fā)生率相似。

目前，PF方案仍是食管癌NCCN指南推薦的常用治療方案之一，但對(duì)于老年患者特別是有合并癥、KPS評(píng)分不高，應(yīng)用低毒的化療藥物如替吉奧等可提高治療耐受性，以期獲得理想臨床療效。

4 放射治療聯(lián)合靶向治療

對(duì)于對(duì)同步放化療耐受差的老年食管癌患者，研究者試圖聯(lián)合靶向治療達(dá)到減毒增效的目的。多個(gè)小樣本研究顯示了放射治療聯(lián)合靶向治療在老年食管癌治療中的地位，總體ORR達(dá)68.8%～90.0%，MST為7.3～27.2個(gè)月，療效尚可，且不良反應(yīng)較輕，對(duì)于老年患者可耐受［25-29］。其中Song等［28］對(duì)比分析了同步放化療與放射治療聯(lián)合厄洛替尼在老年食管癌患者中的有效性和安全性，兩組的生存結(jié)果無(wú)顯著性差異，但放化療組血液毒性發(fā)生率更高（P=0.03）。Zhai等［29］對(duì)不能耐受同步放化療食管癌行放射治療聯(lián)合厄洛替尼治療，納入年齡＞70歲老年患者比例高達(dá)61.1%，患者不良反應(yīng)低，耐受性好。但體而言，研究樣本量較少，且多為回顧性研究，隨機(jī)對(duì)照研究少，放射治療聯(lián)合靶向治療的臨床療效仍需進(jìn)一步證實(shí)。

5 術(shù)前放化療

Smith等［11］分析了SEER數(shù)據(jù)庫(kù)中2 626例年齡＞65歲食管癌患者，平均年齡為76歲，其中放化療聯(lián)合手術(shù)為7%，放化療為39%，30%的患者進(jìn)行手術(shù)治療，單純放射治療為24%；1年生存率分別為68%（CRT+S）、52%（CRT）、53%（S）和16%（RT），CRT+S生存率明顯優(yōu)于S組（P=0.03）和RT組（P＜0.000 1），與CRT組生存無(wú)顯著性差異（P=0.06）。CRT+S組圍手術(shù)期死亡率和并發(fā)癥發(fā)生率與手術(shù)組相似，因此，術(shù)前放化療可能對(duì)于一部分老年患者來(lái)說(shuō)可以耐受，療效優(yōu)于單純手術(shù)。Blom等［30］分析了230例接受術(shù)前放化療的患者，其中年齡＜70歲組170例，70～74歲組26例，≥75歲組17例，三組的不良反應(yīng)發(fā)生率無(wú)顯著性差異（46%，54%，47%，P=0.3），總體并發(fā)癥發(fā)生率無(wú)顯著性差異（62%，73%，71%，P=0.3），但其中心臟并發(fā)癥發(fā)生率分別為（14%，27%，41%，P=0.02），高齡（OR=1.750，P＜0.001）是心臟并發(fā)癥發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，三組的3年生存率分別為59%，44%，31%（P=0.2）。綜上所述，術(shù)前放化療對(duì)于老年患者來(lái)說(shuō)可以耐受。

6 放射治療照射范圍

由于老年患者生理狀況的原因，對(duì)放化療耐受性差，放射治療照射范圍與成年食管癌患者有所區(qū)別。Uno等［7］回顧性分析了22例年齡≥75歲老年食管癌同步放化療患者，其中17例患者接受PF方案同步化療，5例單藥5-FU，放射治療劑量為50～65 Gy，11例患者采用大野預(yù)防性照射，其余患者放射治療范圍僅包括受累區(qū)域及原發(fā)病灶；結(jié)果發(fā)現(xiàn)19例患者順利完成治療，局部放射治療患者2級(jí)及以上血液學(xué)毒性較預(yù)防性放射治療低，且無(wú)照射野外復(fù)發(fā)，MST為9個(gè)月，推測(cè)老年患者可以耐受同步放化療，放射治療范圍以受累野照射為宜。Kawashima等［9］分析了51例年齡＞80歲老年食管癌患者的放射治療，照射范圍為腫瘤上下外放3 cm，不進(jìn)行淋巴引流區(qū)預(yù)防性放射治療，結(jié)果顯示3級(jí)及以上心肺相關(guān)并發(fā)癥發(fā)生率為26%，其發(fā)生與照射范圍相關(guān)，因此建議老年食管癌患者一般不進(jìn)行淋巴引流區(qū)的預(yù)防性照射，須謹(jǐn)慎權(quán)衡后進(jìn)行靶區(qū)的勾畫(huà)。Jing等［31］回顧性分析了137例年齡≥70歲接受放射治療的老年食管癌患者，其中54例（39.4%）行預(yù)防野照射，83例（60.6%）行受累野照射，結(jié)果顯示兩組OS及PFS無(wú)差異，但預(yù)防野照射組≥3級(jí)放射性食管炎的發(fā)生率明顯高于受累野照射組。由此推測(cè)，老年食管癌患者放射治療可行受累野照射。根據(jù)上述研究，老年食管癌患者放射治療照射野以受累野為宜，建議縮小治療范圍，提高治療完成率。

7 放射治療劑量

NCCN指南依據(jù)RTOG 8501、9405研究推薦食管癌根治性放射治療的標(biāo)準(zhǔn)劑量為50～50.4 Gy，然而RTOG 9405研究的結(jié)論仍有爭(zhēng)議，食管癌根治性放射治療的標(biāo)準(zhǔn)劑量仍在深入研究之中。Suh等［32］比較高劑量（＞60Gy，中位劑量63Gy）與低劑量（＜60Gy，中位劑量54Gy）同步放化療食管癌患者的預(yù)后，結(jié)果顯示高劑量組局部控制、PFS及OS均明顯優(yōu)于低劑量組。Li等［17］顯示放射治療劑量≥60 Gy組OS明顯優(yōu)于＜60Gy組（P=0.02）；進(jìn)一步分析放射治療劑量60Gy組OS明顯優(yōu)于＜60Gy組（P=0.036），而60Gy組與＞60 Gy組比較OS無(wú)顯著性差異（P=0.9）。Zhao等［22］表明老年患者接受≥56 Gy為最優(yōu)化劑量。其他回顧性研究也表明較高放射治療劑量有更好的局部控制［33-34］，但仍需要前瞻性研究進(jìn)一步證實(shí)。目前尚缺乏針對(duì)老年食管癌放射治療劑量的研究。

8 放射治療并發(fā)癥

老年食管癌患者中，進(jìn)行放射治療或同步放化療治療，其耐受性較差，放射治療不良反應(yīng)常見(jiàn)，主要放射治療并發(fā)癥包括以下方面：1）全身放射治療反應(yīng)：放化療中，高齡患者出現(xiàn)乏力、食欲下降、惡心等癥狀較年齡＜70歲患者明顯增加，放射治療中應(yīng)及時(shí)給予輸液、支持治療，以保證放射治療順利完成。2）放射性食管炎：放化療至20 Gy以上，多數(shù)老年患者出現(xiàn)吞咽疼痛，部分患者出現(xiàn)進(jìn)食困難加重，主要原因?yàn)榉派渲委熕录毙允彻莛つし磻?yīng)，輕者建議流質(zhì)飲食，疼痛明顯可予補(bǔ)液、止痛、激素及抗炎治療，癥狀可明顯緩解。3）放射治療中食管潰瘍或穿孔：放化療前，部分腫瘤伴有潰瘍，放射治療過(guò)程中腫瘤組織退縮，腫瘤造成的食管壁缺損部分由正常組織修補(bǔ)，高齡患者修復(fù)能力較差，故增加穿孔發(fā)生幾率。部分患者合并腫瘤區(qū)局部感染，也增加穿孔幾率。因此，對(duì)于老年患者，同步放化療前應(yīng)仔細(xì)評(píng)估發(fā)生穿孔可能，進(jìn)行預(yù)防性處理，如治療前上消化道造影顯示潰瘍明顯時(shí)或患者營(yíng)養(yǎng)狀況較差者，可考慮降低放射治療分割劑量、單純放射治療或治療予可能局部感染者預(yù)防性抗炎治療，以降低穿孔發(fā)生幾率。4）心肺相關(guān)并發(fā)癥：高齡患者心肺功能較差，發(fā)生心肺相關(guān)并發(fā)癥較高。主要包括肺部感染、急性放射性肺炎、心律失常。放射治療過(guò)程中并發(fā)肺部感染、心臟并發(fā)癥應(yīng)進(jìn)行多學(xué)科會(huì)診，根據(jù)患者情況酌情停止放射治療或降低放化療強(qiáng)度。

9 放射治療技術(shù)

隨著放射治療技術(shù)的不斷進(jìn)步，調(diào)強(qiáng)放射治療（intensity modulated radiation therapy，IMRT）顯示出較二維放射治療或三維適形放射治療（three dimensional conformal radiation therapy，3D-CRT）靶區(qū)適形度好、正常組織特別是心臟和肺等重要器官所接受照射劑量小的優(yōu)勢(shì)，患者不良反應(yīng)發(fā)生率低，逐漸成為臨床首選放射治療技術(shù)［35］。Freilich等［36］研究發(fā)現(xiàn)IMRT與CRT組不良反應(yīng)差異明顯，IMRT組≥3級(jí)不良反應(yīng)發(fā)生率明顯降發(fā)生率低。Lin等［37］報(bào)道IMRT較CRT可明顯提高總生存及局部無(wú)進(jìn)展生存期，且不良反應(yīng)低。Li等［17］研究顯示，老年食管癌IMRT組OS及PFS均優(yōu)于CRT組。Kawashima等［9］研究顯示應(yīng)用新的放射治療技術(shù)或降低放射治療劑量，可以減少受照心肺的放射治療劑量，進(jìn)而降低心肺相關(guān)并發(fā)癥。

綜上所述，可手術(shù)老年食管癌患者圍手術(shù)期并發(fā)癥發(fā)生率高，術(shù)前需要謹(jǐn)慎評(píng)估患者對(duì)手術(shù)的耐受性以減少與治療相關(guān)的嚴(yán)重不良反應(yīng)；對(duì)于不可手術(shù)或拒絕手術(shù)者，根治性放射治療是一種可以選擇的根治性治療手段，部分身體狀況好的患者可選擇同步放化療，可取得與年齡＜70歲食管癌患者相似的生存獲益；同步化療的化療藥物可選擇低毒化療藥物如替吉奧，放射治療劑量常為50～60 Gy，采用IMRT技術(shù)治療，但同步放化療后手術(shù)治療需慎重，選擇適合的患者術(shù)前行放化療聯(lián)合手術(shù)可提高生存。在老年食管癌患者放射治療中，同步化療中藥物的選擇、放射治療靶區(qū)范圍以及放射治療劑量需要前瞻性臨床試驗(yàn)進(jìn)一步優(yōu)化。