低磷血癥對去勢難治性前列腺癌患者預(yù)后的預(yù)測價值*

陳海燕 蔣寧 李剛 孟甲 姜埃利

前列腺癌是全世界老年男性中第二常見的惡性腫瘤，每年新增約110萬例，死亡30多萬例［1］。在中國，前列腺癌發(fā)病率也呈上升趨勢。大多數(shù)前列腺癌患者在診斷時已處于中晚期，絕大多數(shù)患者會發(fā)展為去勢難治性前列腺癌（castration-resistant pros?tate cancer，CRPC），這些患者預(yù)后差，迄今為止缺乏個性化的治療策略［2］。因此，探尋有效評估患者預(yù)后的方法，是制定個體化治療方案的前提。研究發(fā)現(xiàn)，重度和持續(xù)低磷血癥組CRPC患者的預(yù)后，明顯差于無或僅輕度和短暫性低磷血癥組的患者［3］。另有研究顯示，行唑來膦酸治療的CRPC骨轉(zhuǎn)移患者中，常有嚴(yán)重和持續(xù)的低磷血癥發(fā)生，與僅伴有輕度和暫時性低磷血癥的患者相比，預(yù)后明顯差［4］。目前，國內(nèi)尚缺乏血磷水平與前列腺癌相關(guān)性的研究，本研究旨在探討患者診斷為前列腺癌時低磷血癥的發(fā)病率，以及血磷水平對CRPC患者的預(yù)后是否具有預(yù)測價值。

1 材料與方法

1.1 臨床資料

收集天津醫(yī)科大學(xué)第二醫(yī)院2009年1月至2012年1月收治的56例CRPC患者的臨床資料。納入標(biāo)準(zhǔn)：1）均為組織學(xué)確診的前列腺癌；2）均滿足歐洲泌尿外科協(xié)會CRPC的診斷標(biāo)準(zhǔn)［5］。排除標(biāo)準(zhǔn)：1）伴有其他部位原發(fā)腫瘤；2）其他嚴(yán)重心臟、肝臟、肺臟和腎臟疾病。本研究患者年齡為46～83歲，中位年齡為64.8歲。依據(jù)美國癌癥聯(lián)合委員會腫瘤分期標(biāo)準(zhǔn)（第7版）確定腫瘤臨床分期，評估是否有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移及淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。

1.2 方法

1.2.1 生化檢查 對患者進(jìn)行肝功能、腎功能、血鈣（Ca）、磷（P）、堿性磷酸酶（ALP）水平檢測，檢測儀器BS2000M全自動生化儀購自深圳邁瑞公司。采用偶氮砷Ⅲ法檢測血Ca，磷鉬酸紫外法檢測血P，偶氮偶聯(lián)法檢測血ALP。血磷的正常值為0.8～1.5 mmol/L，按照血P水平將患者分為低磷組（血P水平＜0.8 mmol/L）、血磷正常組（血P水平為0.8～1.5 mmol/L）和高磷組（血P水平＞1.5 mmol/L）。血Ca正常值為2.05～2.54 mmol/L，血Ca水平＞2.54 mmol/L為高鈣血癥。血ALP正常值為45～125 U/L，血ALP水平＞125 U/L為高ALP血癥。

1.2.2 隨訪 所有患者均獲得有效隨訪，隨訪截至2016年1月。生存時間指患者從診斷開始到死亡的時間，并按患者生存時間分為生存≥20個月和生存＜20個月兩組。

1.3 統(tǒng)計學(xué)分析

使用SPSS 17.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計學(xué)分析。計數(shù)資料采用χ2檢驗，計量資料采用x±s描述，組間比較采用t檢驗，采用Kaplan-Meier法計算各組生存時間并進(jìn)行顯著性檢驗，采用單因素分析對影響預(yù)后因素進(jìn)行分析，采用Cox回歸模型進(jìn)行多因素分析。P＜0.05為差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 CRPC患者血P水平與臨床病理特征的關(guān)系

所有患者的血P水平為0.43～1.80 mmol/L，平均水平為1.15 mmol/L。其中低磷組13例（23.2%），血磷正常組39例（69.6%），高磷組4例（7.2%）。三組患者的年齡、Gleason評分、臨床分期、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移、分化程度進(jìn)行比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。

2.2 血P與腎功能、血Ca、血ALP、骨轉(zhuǎn)移的關(guān)系

所有患者血Ca平均水平為2.42 mmol/L，血ALP平均水平為103.77 U/L。三組患者的腎功能及骨轉(zhuǎn)移進(jìn)行比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（均P＞0.05）；三組患者的血Ca和血ALP的均值比較顯示，低磷組均高于血磷正常組和高磷組，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05，表1）。根據(jù)血Ca、血ALP水平分為高鈣血癥和非高鈣血癥組、高ALP血癥和非高ALP血癥組，分別比較兩組患者的遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移、骨轉(zhuǎn)移、臨床分期，結(jié)果顯示高鈣血癥組患者的遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，特別是骨轉(zhuǎn)移的發(fā)生率較非高鈣血癥組明顯增加，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05，表2）。

2.3 單因素分析

血P水平＞1.5 mmol/L患者為4例，單因素分析結(jié)果顯示，血磷正常組與高磷組對患者生存時間的影響差異無統(tǒng)計學(xué)意義，因此將血磷分為低磷組和非低磷組進(jìn)行統(tǒng)計學(xué)分析。臨床分期、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移及血P水平對患者的生存時間均有影響，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義（均P＜0.05，表3）。

表1 56例CRPC患者的血磷與腎功能、血鈣、血堿性磷酸酶、骨轉(zhuǎn)移的關(guān)系

表2 56例CRPC患者的血鈣、堿性磷酸酶與遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移、骨轉(zhuǎn)移、臨床分期的關(guān)系

2.4 多因素分析

Cox回歸模型多因素分析顯示，患者診斷時是否存在遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移、高鈣血癥及低磷血癥是影響預(yù)后的相關(guān)危險因素，遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的HR為3.708，95%CI為1.300～10.578，高鈣血癥的 HR 為 5.868，95%CI為1.897～18.147，低磷血癥的 HR 為 5.448，95%CI為1.532～19.379，而年齡、臨床分期、Gleason評分、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、分化程度、血ALP水平差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（均P＞0.05，表4）。

2.5 生存分析

全體患者的中位生存時間為23個月，低磷組、血磷正常組和高磷組的中位生存時間分別為18、27和24個月，低磷組與血磷正常組以及高磷組比較，差異均具有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。因高磷組僅有4例，將血磷正常組和高磷組歸為非低磷組，采用Kaplan-Meier法進(jìn)行生存分析結(jié)果顯示，低磷組較非低磷組生存時間更短，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05，圖1）。

表3 56例CRPC患者影響預(yù)后的單因素分析

表4 56例CRPC患者的影響預(yù)后的Cox回歸模型多因素分析

圖1 低磷組和非低磷組CRPC患者的生存曲線

3 討論

與早期局限性前列腺癌相比CRCP治療難度更大，2004年兩項具有里程碑意義的研究報道了CRPC患者使用多西他賽化療的總體生存率，為CRPC的治療制定了新的標(biāo)準(zhǔn)［6-7］。在過去3年里有5種治療方式提高了CRPC的生存率：兩種激素類藥物（雄激素合成抑制劑阿比特龍和雄激素受體信號抑制劑比卡魯胺）、第二代紫杉烷化療藥（cabazitaxel）、一種具有靶向骨特性的放射性同位素鐳-233（alpharadin）和前列腺酸性磷酸酶靶向主動免疫治療（sipuleucel T）［8-9］。這些治療盡管取得了前所未有的成績，但最多僅延長了患者幾個月的生存期，并且在臨床上缺乏相應(yīng)的預(yù)測指標(biāo)而受到限制［10］。因此，還需要制定更加個性化的CRPC管理策略。

重度低磷血癥是腫瘤性低磷性骨軟化又稱腫瘤誘導(dǎo)的低磷性骨軟化癥（或稱Tio）的典型表現(xiàn)，是由成纖維細(xì)胞生長因子23（fibroblast growth factor 23，F(xiàn)GF23）過度表達(dá)介導(dǎo)的。雖然CRPC或其他惡性腫瘤中FGF23的促腫瘤作用證據(jù)尚不充分，但已有研究表明FGF23可以介導(dǎo)重度低磷血癥［11］。約90%CRPC患者發(fā)生骨轉(zhuǎn)移，并經(jīng)常使用唑來膦酸（氨基雙膦酸）或核因子受體激活劑中和抗體治療，以減少骨轉(zhuǎn)移的相關(guān)并發(fā)癥［4］。該研究中的兩種藥物均能減少CRPC患者骨中破骨細(xì)胞介導(dǎo)的骨吸收，但在治療過程中會有輕度和短暫低磷血癥發(fā)生，其發(fā)生率為5.7%。與低鈣血癥相比低磷血癥的臨床表現(xiàn)并不明顯［12］，因此在CRPC研究中，鮮有報道低磷血癥的發(fā)生率和發(fā)生機(jī)制。美國FDA提供的數(shù)據(jù)中，CRPC患者低磷血癥發(fā)病率為9.9%～23.0%，取決于行骨靶向治療患者的百分比［4，13］。

本研究通過回顧性分析顯示，56例CRPC患者診斷為前列腺癌時低磷血癥的發(fā)病率為23.2%（13/56），與國外的數(shù)據(jù)大致相同［14］。本研究中CRPC患者根據(jù)血P水平不同分為低磷組、血磷正常組和高磷組，三組患者在年齡、Gleason評分、臨床分期、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移及分化程度方面差異均無統(tǒng)計學(xué)意義，基線具有可比性。有研究顯示，高鈣血癥及高ALP與前列腺癌患者的骨轉(zhuǎn)移呈正相關(guān)［15］，本研究全組患者的血Ca平均水平為2.42 mmol/L、血ALP平均水平為103.77 U/L，根據(jù)血P的不同分組比較血Ca及ALP的均值，顯示低磷組患者血Ca和ALP均高于血磷正常組和高磷組，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。本研究進(jìn)一步將血Ca分為血Ca水平≤2.54 mmol/L和血Ca水平＞2.54 mmol/L兩組，分別比較兩組患者的遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移、骨轉(zhuǎn)移、臨床分期，結(jié)果顯示血Ca水平＞2.54 mmol/L組的遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移特別是骨轉(zhuǎn)移的發(fā)生率明顯增加，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。本研究通過單因素分析顯示，患者在診斷為前列腺癌時的臨床分期、是否有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移及低磷血癥對患者的生存時間均有影響，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義（均P＜0.05）。而Cox回歸模型多因素分析結(jié)果顯示，患者在診斷為前列腺癌時是否存在遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移、高鈣血癥及低磷血癥是患者預(yù)后的相關(guān)危險因素。本研究中全體患者的中位死亡時間為23個月，其中低磷組，血磷正常組和高磷組的中位生存時間分別為18、27和24個月，Kaplan-Meier生存分析顯示，低磷組較非低磷組患者生存時間更短。

本研究結(jié)果顯示，診斷為CRPC時血P低的患者預(yù)后越差，多因素分析結(jié)果顯示高鈣血癥、低磷血癥和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移是CRPC患者預(yù)后的相關(guān)危險因素，并且高鈣血癥與遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移尤其是骨轉(zhuǎn)移密切相關(guān)。可以推測，低磷血癥可以在一定程度上為CRPC患者的預(yù)后提供預(yù)測依據(jù)。但因本研究為回顧性研究，且納入例數(shù)較少，而且影響血P的因素包括血Ca、骨代謝、甲狀旁腺激素等，因此未來尚需要大樣本、高質(zhì)量的研究證實血P在CRPC患者預(yù)后中的作用，并且需進(jìn)一步對血P與FGF23、甲狀旁腺激素、維生素D的關(guān)系及其機(jī)制進(jìn)行研究。