3D打印微創(chuàng)導(dǎo)向模板在術(shù)后復(fù)發(fā)性宮頸癌近距離治療中的臨床應(yīng)用

宮頸癌術(shù)后復(fù)發(fā)患者多數(shù)不具備再次手術(shù)或外照射放療機(jī)會［1］，以三維插植后裝為代表的近距離放療則成為治療該類型宮頸癌的重要手段。作為一種有創(chuàng)操作，插植治療需要對患者進(jìn)行麻醉止痛，且受操作者熟練程度的影響，插植效果往往因人而異［2］。而且，由于外陰部位的特殊解剖結(jié)構(gòu)，普通三維插植后裝具有難以暴露病灶、插植針難以固定、重復(fù)性差、患者出血較多的缺點(diǎn)。近些年興起的3D打印微創(chuàng)導(dǎo)向模板，通過設(shè)計(jì)個體化的治療針道達(dá)到治療目的。本研究旨在探討3D打印微創(chuàng)導(dǎo)向模板應(yīng)用于術(shù)后中心型復(fù)發(fā)性宮頸癌三維插植治療的優(yōu)勢，為明確其臨床應(yīng)用前景提供依據(jù)。

1 材料與方法

1.1 病例資料

收集2017年7月至2018年4月10例就診河北省滄州中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院的宮頸癌術(shù)后放療后復(fù)發(fā)患者的臨床資料，均為中心型復(fù)發(fā)，腫瘤大小為29～58 cm3，其中1例患者的盆腔MRI提示侵及膀胱，行膀胱鏡檢查顯示，未見明確膀胱黏膜受侵。入組標(biāo)準(zhǔn)：1）病理診斷證實(shí)為宮頸鱗癌，術(shù)后病理及復(fù)發(fā)后病理診斷一致；2）盆腔MRI證實(shí)局部復(fù)發(fā)；3）其他影像學(xué)檢查未發(fā)現(xiàn)明確遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移；4）已無再次手術(shù)和（或）外照射機(jī)會。排除標(biāo)準(zhǔn)：1）嚴(yán)重器官功能障礙、凝血功能異常及近期服用抗凝藥物者；2）急性感染或慢性感染期患者；3）精神異常或有精神病史者；4）局部炎癥明顯者，有廣泛皮膚壞死、瘺、破潰者。

1.2 方法

1.2.1 CT模擬定位 在患者外陰貼上定位珠，根據(jù)患者術(shù)后陰道長短、陰道狹窄程度選擇不同型號、不同長度的陰道3D定位模板（QL-YXK-HZ），插入陰道行CT模擬定位。將CT圖像傳入Oncentra Brachy TPS（購自瑞典Elekta公司）。

1.2.2 3D打印微創(chuàng)導(dǎo)向模板的設(shè)計(jì)及制作 根據(jù)CT掃描圖像，結(jié)合術(shù)前盆腔MRI勾畫腫瘤靶體積及危及器官（organs at risk，OAR）［3］，將勾畫完成的CT圖像通過啟麟數(shù)據(jù)云平臺Ucloud V2.3.7（北京啟麟科技有限公司），上傳至啟麟治療計(jì)劃系統(tǒng)Prowess Pan?ther，勾畫靶區(qū)，設(shè)計(jì)主要導(dǎo)向針道，并于針道上、下、左、右0.5 cm各預(yù)留一輔助針道（圖1A）。導(dǎo)入轉(zhuǎn)化軟件啟麟模板制作系統(tǒng)Unicorn 3D template system V3.1，建立三維模型（圖1B）。

1.2.3 3D打印微創(chuàng)導(dǎo)向模板引導(dǎo)下插植治療過程 將文件輸入3D打印機(jī)（EP-A650），打印出與患者陰道適形，帶有針道位置信息的3D打印微創(chuàng)導(dǎo)向模板（圖2A）。模板制作完成后，患者于術(shù)前12、4 h，分次口服2%碘普羅胺20 mL加水600 mL，便于腸道顯影。治療前應(yīng)用枸櫞酸舒芬太尼鼻部吸入以減輕疼痛，取膀胱截石位后行利多卡因表面麻醉，留置尿管，將3D打印微創(chuàng)導(dǎo)向模板插入陰道，模板護(hù)翼上的定位孔與定位珠完全貼合，利用透明敷料固定，將插植針插入預(yù)設(shè)主要導(dǎo)向針道（圖2B）。膀胱排空后注入生理鹽水100 mL，使用CT轉(zhuǎn)運(yùn)床將患者轉(zhuǎn)運(yùn)至CT模擬定位機(jī)上進(jìn)行CT掃描。根據(jù)CT掃描結(jié)果調(diào)整插植針位置及深度。

圖1 腫瘤靶區(qū)針道設(shè)計(jì)及危及器官重建后的3D打印模型

圖2 3D打印微創(chuàng)導(dǎo)向模板插植過程

1.2.4 靶區(qū)勾畫及治療計(jì)劃制定 將插植成功后的CT圖像傳入Oncentra Brachy TPS，根據(jù)美國近距離治療協(xié)會［4］及歐洲婦瘤放療協(xié)會指南［5-6］勾畫高危臨床靶體積（high risk-clinical target volume，HR-CTV）以及直腸、膀胱、乙狀結(jié)腸等危及器官。HR-CTV的勾畫需根據(jù)MRI圖像并結(jié)合婦科檢查，包括近距離治療時全部腫瘤復(fù)發(fā)的范圍。給予HR-CTV治療劑量6 Gy/次，1次/周（圖3）。根據(jù)患者情況給予4～6次插植治療。

圖3 3D打印微創(chuàng)導(dǎo)向模板輔助下復(fù)發(fā)性宮頸癌插植治療計(jì)劃

1.2.5 觀察指標(biāo) 記錄每例患者每次插植治療所用針數(shù)、每次治療掃描CT次數(shù)及插植針達(dá)到滿意位置所用時間、首次治療與末次治療時的靶區(qū)體積，評價患者腫瘤治療前后體積的變化，療效評價采用RE?CIST 1.1標(biāo)準(zhǔn)［7］。靶區(qū)劑量分布以HR-CTV包繞90%靶區(qū)體積的劑量（D90），包繞膀胱、直腸、乙狀結(jié)腸的2 cm3體積的劑量（D2cm3）進(jìn)行評價。記錄每位患者治療中及治療后的近期并發(fā)癥，如插植穿刺點(diǎn)出血、疼痛以及尿路刺激癥狀。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

采用SPSS 17.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。靶區(qū)及危及器官劑量行獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，相關(guān)性采用Pearson檢驗(yàn)。以P＜0.05為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 治療完成情況

10例患者均順利完成3D打印微創(chuàng)導(dǎo)向模板引導(dǎo)下的三維插植后裝治療。其中2例行4次、4例行5次、4例行6次后裝放療，共行后裝插植治療52次，每次插植治療平均掃描CT次數(shù)為（1.58±0.70）次，每次插植治療從插植針植入至插植針到達(dá)滿意位置的平均消耗時間為（10.88±2.94）min，每次治療插植針的使用針數(shù)為（5.69±1.91）根。

2.2 劑量參數(shù)

每例患者的靶區(qū)及OAR的平均劑量參數(shù)見表1，HR-CTV D90、膀胱D2cm3、直腸D2cm3及乙狀結(jié)腸D2cm3的平均劑量分別為（6.41±0.29）、（4.75±0.37）、（3.93±0.26）及（4.33±0.24）Gy。隨著患者靶區(qū)體積增大，OAR逐漸增加，Pearson相關(guān)性檢驗(yàn)顯示，膀胱、直腸、乙狀結(jié)腸的劑量變化與腫瘤體積相關(guān)，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05），10例復(fù)發(fā)性宮頸癌患者在腫瘤插植治療中HR-CTV的體積縮小程度，可以間接反映腫瘤的縮小程度，在治療結(jié)束時10例患者局部復(fù)發(fā)病灶均明顯縮?。ū?）。根據(jù)RECIST1.1標(biāo)準(zhǔn)，所有患者治療結(jié)束3個月后行盆腔MRI及婦科檢查進(jìn)行療效評價。其中8例達(dá)完全緩解（complete re?sponse，CR），2例達(dá)部分緩解（partial response，PR）。首次行組織間插植治療與末次治療時進(jìn)行比較，可見腫瘤基本消失（圖4）。

表1 10例復(fù)發(fā)性宮頸癌患者插植治療靶區(qū)及危及器官平均劑量參數(shù) （Gy）

表2 10例復(fù)發(fā)性宮頸癌患者插植治療前后HR-CTV體積變化

2.3 治療的并發(fā)癥

并發(fā)癥主要包括穿刺點(diǎn)出血、疼痛以及尿路刺激癥狀。10例患者均有不同程度的出血，但均出血量＜5 mL；1例患者疼痛較為明顯，枸櫞酸舒芬太尼鼻部吸入后疼痛緩解；2例患者出現(xiàn)一過性的尿頻尿痛。隨訪至2018年8月，治療結(jié)束后所有患者均未出現(xiàn)治療區(qū)域不適，如放射性皮膚黏膜反應(yīng)、尿路感染、直腸刺激癥狀等。

圖4 宮頸癌術(shù)后復(fù)發(fā)插植治療前后盆腔MRI對比

3 討論

宮頸癌根治術(shù)后復(fù)發(fā)率為10%～20%，對于不可行手術(shù)的復(fù)發(fā)性宮頸癌，近距離治療包括粒子植入及后裝放療是復(fù)發(fā)性宮頸癌的重要治療手段［8］，組織間插植后裝治療可將插植針置入腫瘤內(nèi)部，使得靶區(qū)的劑量分布更優(yōu)，從而達(dá)到更好的治療效果［9-10］。插植后裝的療效直接取決于靶區(qū)的劑量分布，而劑量分布在很大程度上取決于插植針的空間分布，如間距、角度、深度、平行程度等。

普通三維插植技術(shù)在宮頸癌術(shù)后放療后復(fù)發(fā)患者中存在以下不足：1）由于進(jìn)針角度判斷誤差，插植針易偏離原先設(shè)計(jì)的進(jìn)針方向，治療過程中往往需要多次調(diào)整插植針的方向與深度，延長操作時間，增加局部出血等并發(fā)癥風(fēng)險；2）術(shù)者的技術(shù)和經(jīng)驗(yàn)非常重要，其經(jīng)驗(yàn)及技術(shù)水平對操作的精準(zhǔn)性和安全性影響較大，但該項(xiàng)技術(shù)培訓(xùn)周期較長，不利于標(biāo)準(zhǔn)化建立、普及和推廣；3）多次CT掃描增加患者接觸放射線的機(jī)會；4）術(shù)后殘端形狀不規(guī)則或陰道狹窄使施源器不能很好地與黏膜貼合，導(dǎo)致劑量分布變差［11］。

在本研究中對于3D打印微創(chuàng)導(dǎo)向模板技術(shù)，術(shù)前根據(jù)陰道長短、狹窄程度選擇3D打印定位模板，保證定位與治療時陰道擴(kuò)張程度的一致性。將病變結(jié)構(gòu)采集為CT數(shù)據(jù)后進(jìn)行陰道形狀和針道預(yù)設(shè)計(jì)，并一體成型。包含預(yù)設(shè)的插植主要導(dǎo)向針道、輔助導(dǎo)向針道信息，患者治療區(qū)域體表特征信息，具備定位定向功能。研究顯示，腫瘤大小不同，所需治療劑量不同［12］。而個體化的3D打印模板使插植操作簡便，重復(fù)性好，劑量可達(dá)要求［13］。操作時可以通過預(yù)設(shè)針道，快速、簡單地達(dá)到術(shù)前計(jì)劃插植角度及深度，降低操作難度，縮短插植時間，保證殘端照射的同時可顯著降低OAR受量，且能明顯提高患者的舒適度，進(jìn)而減少治療痛苦。有研究曾將3D打印模板應(yīng)用于頭頸部的復(fù)雜病例，將3D打印技術(shù)應(yīng)用于永久性粒子植入的組織間近距離治療，通過患者外鼻輪廓、耳輪廓對位，證明此種方法安全可行，具有插植針定位、定向準(zhǔn)確的特點(diǎn)［14］。劉忠山等［15］對16例復(fù)發(fā)性宮頸癌患者施行CT引導(dǎo)下自由金屬針插植，這是目前大多數(shù)放療中心所采用的插植近距離放療技術(shù)。與該研究相比，本研究的CT掃描次數(shù)更少，插植針調(diào)整時間更短，治療針數(shù)更少，患者痛苦小。而且本研究結(jié)果顯示患者的腫瘤縮小明顯，且并發(fā)癥較少、較輕。所以，3D打印個體化模板應(yīng)用于三維插植后裝呈現(xiàn)出良好的安全性，其療效同樣令人滿意。然而，由于本研究樣本量較少，亟需更大樣本量的研究驗(yàn)證。

綜上所述，3D打印微創(chuàng)導(dǎo)向模板應(yīng)用于術(shù)后中心型復(fù)發(fā)性宮頸癌的三維插植后裝治療，定位準(zhǔn)確，可重復(fù)治療，插植操作時間短，插植針數(shù)少，患者痛苦小，并發(fā)癥少而輕，腫瘤縮小明顯，具有良好的應(yīng)用前景。遠(yuǎn)期療效及不良反應(yīng)尚需進(jìn)一步觀察。