不合理多藥聯(lián)用導(dǎo)致Stevens－Johnson綜合征1例

豐 航，李 茁，張 鵬

（陜西省人民醫(yī)院藥學(xué)部，陜西 西安 710068）

Stevens－Johnson綜合征（SJS）為變應(yīng)性疾病，臨床表現(xiàn)為嚴(yán)重的快速進(jìn)展性的皮膚、黏膜斑丘疹及皰疹，高熱和多臟器受累。SJS主要由藥物引起，是細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞、自然殺傷細(xì)胞、中性粒細(xì)胞和巨噬細(xì)胞活化參與的遲發(fā)型皮膚免疫反應(yīng)[1]。臨床有100多種藥物可能與SJS的發(fā)生有關(guān)，存在高度誘發(fā)風(fēng)險(xiǎn)的常見(jiàn)藥物有青霉素、頭孢菌素、喹諾酮類抗菌藥物及非甾體抗炎藥、抗驚厥藥，卡馬西平、苯妥英鈉、苯巴比妥、多西環(huán)素等藥物也可引發(fā)[2]。目前認(rèn)為，SJS與中毒性表皮壞死松解癥同屬一個(gè)連續(xù)的疾病譜系，因嚴(yán)重程度不同而有不完全一致的臨床表現(xiàn)[3]。SJS起病急，嚴(yán)重者可危及生命，死亡率為1% ～10%[4]。本研究中擬通過(guò)報(bào)道1例不合理多藥聯(lián)用致重癥SJS，經(jīng)大劑量糖皮質(zhì)激素沖擊療法治愈卻患2型糖尿病的病例，提醒臨床注意用藥安全。

1 臨床資料

1.1 第1次就診（社區(qū)診所）

患者，女，62歲，于2014年12月2日主訴“發(fā)熱、頭痛、咽痛 1 d”，就診于社區(qū)診所。體格檢查示體溫37.8 ℃，心率 86次 ／分，血壓 130 ／80 mmHg(1 mmHg＝0.133 kPa)，咽部充血，扁桃體Ⅱ度大，雙肺呼吸音粗，余正常。診斷為“急性呼吸道感染”，給予0.9%氯化鈉注射液250 mL＋頭孢噻肟鈉3.0 g＋利巴韋林0.6 g＋地塞米松2 mg靜脈滴注，每日 1次；5%葡萄糖注射液250 mL＋清開(kāi)靈注射液30 mL＋復(fù)方丹參注射液20 mL靜脈滴注，每日1次；柴胡2支肌肉注射1次；口服感冒清膠囊2粒，每日3次。

1.2 第2次就診（社區(qū)診所）

12月3日再次到該診所就診，給予靜脈滴注0.9%氯化鈉注射液250 mL＋頭孢噻肟鈉4.0g＋利巴韋林0.5 g＋地塞米松 2 mg，每日 1次；5%葡萄糖注射液250 mL＋維生素 C注射液 2.0 g＋維生素 B6注射液0.3 g＋三磷酸腺苷注射劑40 mg＋輔酶A 100 U＋門冬氨酸鉀鎂注射液7 mL，靜脈滴注，每日1次。輸液期間探視者曾反映，患者眼睛及面部皮膚發(fā)紅，但醫(yī)患雙方均未引起足夠重視。當(dāng)日夜間，患者出現(xiàn)顏面腫脹及全身紅斑、丘疹，伴明顯瘙癢和皮膚緊縮感，口腔出皰、潰爛，雙眼發(fā)紅、疼痛。

1.3 第3次就診（二級(jí)醫(yī)院門診）

次日上午患者就診于某二級(jí)醫(yī)院門診，體格檢查示體溫 37.6 ℃，血壓 120 ／80 mmHg，咽、結(jié)膜充血，軀干四肢皮疹壓之褪色。初步診斷為“蕁麻疹（過(guò)敏）上感”，給予查血常規(guī)、口服左西替利嗪片、靜脈注射10%葡萄糖酸鈣注射液10 mL(每日1次)處理。因病情未緩解，當(dāng)日16：00，患者再次就診該科，未收入院，建議隨診，同時(shí)給予5%葡萄糖注射液250 mL＋維生素B6注射液0.2 g＋維生素 C注射液 3.0 g＋10%氯化鉀注射液7 mL靜脈滴注，地塞米松3 mg入壺。

1.4 第4次就診（三級(jí)醫(yī)院皮膚科）

入院時(shí)情況：12月5日患者主訴“全身紅斑、丘疹伴瘙癢、眼痛3 d”，入住某三級(jí)醫(yī)院皮膚科。體格檢查示生命體征平穩(wěn)，余未見(jiàn)明顯異常。?？茩z查示鞏膜充血，顏面部彌漫潮紅，輕度腫脹，口唇黏膜可見(jiàn)水皰及糜爛，口腔黏膜散在輕度出血、糜爛，全身點(diǎn)片狀紅斑、丘疹，部分融合，下肢以近端為重，瘙癢明顯，無(wú)腫脹及壞死，無(wú)水皰。入院后急行相關(guān)檢查，補(bǔ)體 C40.57 g／L，補(bǔ)體C1抑制因子 0.54 g／L，超敏 C 反應(yīng)蛋白 15.10 mg／L，血沉（快速試驗(yàn)）49 mm／h。免疫病理回報(bào)，皮膚全層未見(jiàn)免疫球蛋白（IgG，IgM，IgA），補(bǔ)體 C3特異性沉積。診斷為藥物性皮炎（重癥）、Stevens－Johnson綜合征。既往史否認(rèn)食物、藥物過(guò)敏史，有糖尿病家族史。

糖皮質(zhì)激素（TCS）沖擊治療有效：入院后每日靜脈滴注甲潑尼龍琥珀酸鈉500 mg沖擊治療，3 d后減量為每日240 mg。監(jiān)測(cè)血糖，同時(shí)予補(bǔ)鉀、補(bǔ)鈣、沖洗雙眼、口腔護(hù)理及保護(hù)胃黏膜等治療，并外用藥物針對(duì)面部及皮損處治療。12月10日，?？企w格檢查示四肢皮損大部分消退，軀干皮損范圍縮小，顏色變淡，顏面部紅斑呈暗褐色，干燥輕度脫屑，雙眼充血較前明顯減輕，仍有輕度澀痛，口唇糜爛好轉(zhuǎn)，上覆厚層痂皮，自覺(jué)干燥不適?？紤]患者病情得到控制，皮損漸消退。

引發(fā) 2型糖尿病：12月 10日，血糖為 9.2 mmol／L，甲潑尼龍琥珀酸鈉劑量自12月11日起減量為每日120 mg。當(dāng)日血糖監(jiān)測(cè)示空腹 9.2 mmol／L，早餐后 2 h 15.1 mmol／L，午餐后 2 h 14.6 mmol／L，晚餐 后 2 h 19.1 mmol／L。由于患者血糖水平直線升高，故1 d后甲波尼龍琥珀酸鈉用量減為80 mg，3 d后減為40 mg鞏固治療2 d；請(qǐng)內(nèi)分泌科會(huì)診后，給予注射生物合成人胰島素R筆芯及精蛋白生物合成人胰島素N特充，口服阿卡波糖調(diào)節(jié)血糖水平。補(bǔ)充診斷為2型糖尿病。12月16日，患者面部皮損完全消退，口腔黏膜及下唇皮損消退，軀干可見(jiàn)散在色素沉著；雙眼無(wú)充血、疼痛，生命體征平穩(wěn)，無(wú)發(fā)熱，血糖控制平穩(wěn)，可出院。出院后囑每日晨口服甲潑尼龍片20mg鞏固治療，避免接觸相關(guān)藥物及致敏原。

2 討論

2.1 不合理聯(lián)合用藥致病

本例SJS是由不適宜的多藥聯(lián)用所誘發(fā)，依據(jù)如下。

首先，用藥時(shí)間與癥狀發(fā)生、進(jìn)展關(guān)系肯定。患者首診用藥的首日及次日已出現(xiàn)了“皮膚、眼睛發(fā)紅”的急性前驅(qū)癥狀先兆，只是未引起足夠重視，直至次日晚癥狀爆發(fā)，皮膚出現(xiàn)紅斑、丘疹，口腔黏膜潰爛，并累及雙眼。這與聯(lián)用地塞米松發(fā)揮抗炎與免疫抑制作用從而掩蓋相關(guān)癥狀有關(guān)，因其作為長(zhǎng)效TCS作用持續(xù)時(shí)間可達(dá)36～54 h[5]?；颊呤自\的社區(qū)診所開(kāi)具的輸液?jiǎn)栴}頗多，以第1天的用藥為例，當(dāng)日多處明顯不合理醫(yī)囑：1）患者1 d內(nèi)經(jīng)靜脈滴注、肌肉注射、口服3種途徑給藥達(dá)9種，違反“能口服不肌注，能肌注不靜滴”的給藥原則。2）藥物聯(lián)用品種多，成分多而復(fù)雜，顯著增加藥品不良反應(yīng)發(fā)生率。3）頭孢噻肟鈉與利巴韋林的藥品說(shuō)明書(shū)中雖無(wú)提示明顯的配伍禁忌，但查閱文獻(xiàn)可知兩藥存在潛在配伍風(fēng)險(xiǎn)，聯(lián)合輸液可破壞藥物結(jié)構(gòu)穩(wěn)定性，液體中的不溶性微粒和異分子增多，導(dǎo)致不良反應(yīng)發(fā)生[6]。4）中藥注射劑大都含有酚類、雜蛋白、高分子雜質(zhì)等，化學(xué)性質(zhì)活潑，成分復(fù)雜，配伍后可顯著增加藥品不良反應(yīng)。據(jù)報(bào)道，異體蛋白、雜質(zhì)均有可能形成完全抗原，激發(fā)機(jī)體產(chǎn)生免疫應(yīng)答反應(yīng)，最終導(dǎo)致個(gè)體過(guò)敏[7]，故清開(kāi)靈注射液、復(fù)方丹參注射液不應(yīng)配伍。5）清開(kāi)靈注射液的溶劑應(yīng)選擇10%葡萄糖注射液，實(shí)際選用5%葡萄糖注射液為溶劑時(shí)發(fā)生重型不良反應(yīng)／不良事件的構(gòu)成比較高[8]。6）5%葡萄糖注射液與復(fù)方丹參注射液配伍，不溶性微粒符合《中國(guó)藥典》規(guī)定，但如與清開(kāi)靈注射液配伍，隨著溶液pH的改變、有關(guān)物質(zhì)的變化，不溶性微粒將顯著增加并沉積在毛細(xì)血管中，造成循環(huán)障礙，引起血管栓塞，引發(fā)不良反應(yīng)[9]。7）復(fù)方丹參注射液聯(lián)合地塞米松治療急性呼吸道感染屬于超適應(yīng)證用藥。8）清開(kāi)靈注射液應(yīng)辨證用于“外感風(fēng)熱時(shí)毒、火內(nèi)盛所致的高熱不退，煩躁不安等”，不可單純辨病治療。

其次，推測(cè)患者發(fā)生SJS的一個(gè)重要因素就是聯(lián)用了易誘發(fā)SJS的高風(fēng)險(xiǎn)中西藥物頭孢噻肟鈉及清開(kāi)靈，雖然目前尚未見(jiàn)二者聯(lián)用誘發(fā)SJS的報(bào)道。一方面，頭孢噻肟鈉不良反應(yīng)以變態(tài)反應(yīng)發(fā)生率最高，以皮膚及其附件損傷為主[10]；另一方面，清開(kāi)靈注射液自2009年至2014年連續(xù)5年為中成藥注射液不良反應(yīng)／不良事件報(bào)告數(shù)量排名第1的品種，其皮膚及黏膜不良反應(yīng)／不良事件發(fā)生率為2%[11]，再加上與其他藥物的并用引起毒性協(xié)同作用，因此不合理的多藥聯(lián)用成為致SJS的關(guān)鍵因素。

2.2 易感人群慎用TCS沖擊療法

SJS是發(fā)病急、進(jìn)展快、死亡率高的急危重癥，及時(shí)準(zhǔn)確的診斷和合理的治療尤為重要。SJS目前沒(méi)有統(tǒng)一的治療方案，TCS和靜脈丙種球蛋白（IVIG）是最常見(jiàn)的治療用藥，但其臨床療效和用法用量爭(zhēng)議很大。國(guó)外常采用大劑量TCS短期沖擊治療，而國(guó)內(nèi)常用足量TCS[1.0 ～2.0 mg／（kg·d）]控制病情后，再逐漸減量的治療方案[12]。本病例因患者病情嚴(yán)重，故直接采用大劑量TCS沖擊療法，以迅速控制病情，減少了不可逆損害的形成，甲潑尼龍琥珀酸鈉500 mg及240 mg各應(yīng)用3 d后，患者皮損大部分消退，雙眼充血較前明顯減輕，口唇糜爛好轉(zhuǎn)。但大劑量TCS也會(huì)增加繼發(fā)感染、延緩表皮愈合，誘發(fā)糖尿病、消化道出血、高血壓等。該患者在對(duì)癥治療后癥狀明顯減輕的同時(shí)，卻出現(xiàn)空腹及餐后血糖超標(biāo)，即使及時(shí)調(diào)整并減少了TCS的用量，但其血糖仍直線上升，最終誘發(fā)2型糖尿病?；颊邉?cè)朐簳r(shí)空腹血糖為6.7 mmol／L，考慮處于應(yīng)激狀態(tài)，同時(shí)考慮到患者有糖尿病家族史，應(yīng)屬2型糖尿病易感人群。大劑量TCS沖擊療法更易誘發(fā)此類人群的潛在2型糖尿病。今后在針對(duì)這種易感人群，應(yīng)慎重選擇大劑量TCS治療，也可考慮TCS聯(lián)合IVIG方案，此方案雖增加了藥物治療費(fèi)用，但可減少TCS的用量，降低糖尿病的發(fā)生率。

2.3 臨床應(yīng)重視多藥聯(lián)用所致藥源性疾病

本例不良反應(yīng)提示，處方醫(yī)師一定要有安全、合理用藥的意識(shí)，重視不合理聯(lián)合用藥所引起的藥源性疾病。用藥時(shí)需要嚴(yán)格掌握用藥指征，依照藥品說(shuō)明書(shū)，用藥盡量簡(jiǎn)單，避免不合理聯(lián)用，減少不良反應(yīng)及藥源性疾病的發(fā)生。合理用藥還要綜合考慮患者情況，認(rèn)真研讀指南和相關(guān)文獻(xiàn)，為患者提供最佳治療方案。