微量白蛋白尿的研究新進(jìn)展

葛永濤，郭宏

微量白蛋白尿（MAU）作為高血壓、糖尿病早期腎損害的標(biāo)志，與心血管病不良事件相關(guān)，其患病率及預(yù)后對(duì)心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)分層具有重要影響。受研究人群臨床特點(diǎn)（年齡、性別、種族、區(qū)域等）異質(zhì)性影響，高血壓人群MAU檢出率約6%～58%[1]。Palatini等[2]發(fā)現(xiàn)1041例未經(jīng)治療的輕度高血壓患者的MAU患病率為6%；LIFE研究[3]發(fā)現(xiàn)高血壓合并左心室肥厚患者M(jìn)AU檢出率為26%。此外，多國、大型的橫斷面觀察性I-SEARCH研究[4]發(fā)現(xiàn)MAU患病率為58.4%。中國地區(qū)，新近研究[5]發(fā)現(xiàn)年齡大于18歲人群蛋白尿檢出率9.4%。Hao等[6]納入中國10 313名中年人群的橫斷面調(diào)查研究發(fā)現(xiàn)35～64歲人群MAU檢出率男性15.04%，女性10.09%，其中以肥胖、高血壓、糖尿病人群居多，多因素分析后發(fā)現(xiàn)體質(zhì)指數(shù)（BMI）、三酰甘油、高敏C反應(yīng)蛋白、酒精消費(fèi)、高血壓、糖尿病與MAU獨(dú)立相關(guān)。孫寧玲等[7]對(duì)5021例高血壓患者進(jìn)行蛋白尿的篩查，發(fā)現(xiàn)MAU的檢出率為18.6%，一項(xiàng)涉及2型糖尿病MAU篩查研究[8]發(fā)現(xiàn)MAU檢出率為39%。MAP研究[9]發(fā)現(xiàn)，亞洲人群中在合并高血壓、糖尿病的患者M(jìn)AU檢出率為39.8%，而中國地區(qū)MAU檢出率高達(dá)42.9%[10]。MAU在我國具有較高檢出率，如何控制與治療高血壓、糖尿病形勢(shì)依然嚴(yán)峻，對(duì)心血管病風(fēng)險(xiǎn)分層極其重要[11]。

1 MAU的定義

MAU是指由于高血壓、糖尿病等對(duì)腎小球造成損害，腎小球固有濾過功能下降，導(dǎo)致白蛋白自腎小球?yàn)V出增多，而腎小管重吸收功能受損或不能代償導(dǎo)致蛋白尿增多[12]。一般MAU以24 h尿白蛋白排泄率（UAER）或尿白蛋白與肌酐比值（UACR）表示。UAER是診斷MAU的金標(biāo)準(zhǔn)，其診斷標(biāo)準(zhǔn)為24 h尿液白蛋白排泄量在30～300 mg范圍內(nèi)。UACR與UAER表示MAU相比測(cè)量方法簡單，且不受患者依從性差等影響，其診斷MAU范圍是30～300 mg/g[11,13]。

2 MAU的生成機(jī)制

MAU存在意味著腎小球?yàn)V過屏障功能障礙，多由血流動(dòng)力學(xué)機(jī)制介導(dǎo)或腎小球屏障結(jié)構(gòu)或功能受損所致[14]。高血壓、糖尿病腎損害早期MAU即出現(xiàn)，病理生理學(xué)機(jī)制與高血壓、糖尿病腎損害相關(guān)[11]，如下：

2.1 高血壓腎損害 慢性腎臟?。–KD）在世界范圍內(nèi)流行，高血壓是僅次于糖尿病的第二大病因。多種機(jī)制參與高血壓患者腎小球、腎小管、腎間質(zhì)的損傷，導(dǎo)致高血壓腎病發(fā)展的主要因素包括：交感神經(jīng)系統(tǒng)過度興奮、腎素血管緊張素系統(tǒng)（RAAS）激活、內(nèi)皮功能受損、腎臟水鈉排泄障礙、遺傳因素等[14-16]。

交感神經(jīng)興奮性增強(qiáng)導(dǎo)致腎小球出球小動(dòng)脈收縮，使血漿濾過分?jǐn)?shù)增加促使進(jìn)入腎小管周圍近端毛細(xì)血管網(wǎng)的蛋白濃度升高[14]。RASS系統(tǒng)因交感神經(jīng)刺激β受體使腎小球球旁器釋放腎素而激活，繼而血管緊張素Ⅱ（AngⅡ）增加使出球小動(dòng)脈收縮及濾過分?jǐn)?shù)增加。血漿中的鈉及蛋白質(zhì)含量會(huì)因此而升高。AngⅡ同時(shí)會(huì)介導(dǎo)近端腎小管對(duì)鈉重吸收，導(dǎo)致遠(yuǎn)端腎單位鈉濃度減少，這種現(xiàn)象可視為腎素釋放產(chǎn)生的額外效應(yīng)[16]。此外，AngⅡ促使醛固酮釋放，調(diào)節(jié)遠(yuǎn)端腎小管對(duì)鈉的重吸收。高血壓腎病會(huì)導(dǎo)致動(dòng)脈僵硬，主要是由神經(jīng)內(nèi)分泌介導(dǎo)產(chǎn)生的血管收縮增強(qiáng)伴舒張功能障礙。引起血管收縮的因素包括交感神經(jīng)興奮增強(qiáng)、RAAS系統(tǒng)激活等，AngⅡ與血管收縮劑（如內(nèi)皮素等）會(huì)刺激血管收縮或平滑肌細(xì)胞肥大，其他因素包括：內(nèi)皮功能受損或前列腺素缺乏等[14]。上述不良因素常會(huì)綜合引起血管舒張功能障礙。高血壓腎病遺傳易感性正被逐漸證實(shí)，新近研究發(fā)現(xiàn)編碼蛋白的變異基因與非裔美國人終末期腎病明顯相關(guān)[17]。

傳統(tǒng)意義上腎臟被認(rèn)為具有自主保護(hù)機(jī)制而減少血壓急劇升高引起的腎損害，主要通過肌源性反應(yīng)引起入球小動(dòng)脈收縮和球管反饋調(diào)節(jié)所介導(dǎo)。腎損害程度與腎臟微血管暴露于高血壓的程度呈正比關(guān)系，持續(xù)暴露引起腎血管產(chǎn)生結(jié)構(gòu)改變?nèi)绻鼙谠龊窠┯病⒐芮蛔冋?，使腎臟應(yīng)對(duì)血壓變化的緩沖機(jī)制下降。長此，腎小球病變出現(xiàn)[16]。

腎小球內(nèi)血壓的升高導(dǎo)致腎小球毛細(xì)血管擴(kuò)張、內(nèi)皮功能受損、腎小球蛋白質(zhì)濾過率升高、腎小球塌陷、節(jié)段性壞死、腎小球硬化等[17]。入球小動(dòng)脈硬化導(dǎo)致腎血流量進(jìn)一步減少。腎血流量減少，腎小球?yàn)V過率（GFR）繼續(xù)處于工作狀態(tài)，濾過分?jǐn)?shù)增加，腎小球?qū)Υ蠓肿拥耐ㄍ感栽黾?。血漿內(nèi)蛋白質(zhì)超濾引發(fā)腎小管重吸收及系膜增生，導(dǎo)致腎小管間質(zhì)性炎癥或腎小球硬化。腎小球高壓直接作用于腎小球結(jié)構(gòu)，適應(yīng)性代償機(jī)制包括腎小球、內(nèi)皮細(xì)胞、系膜細(xì)胞、足細(xì)胞、基底膜與胞外基質(zhì)等出現(xiàn)收縮、轉(zhuǎn)錄、增殖、重塑、纖維化的過程，腎小球?yàn)V過屏障損傷導(dǎo)致蛋白尿與足細(xì)胞消失[14]。足細(xì)胞的損傷與凋亡使腎小球基底膜受損，而產(chǎn)生蛋白尿。此外，AngⅡ或氧化應(yīng)激可直接促使足細(xì)胞凋亡與肥大。內(nèi)皮細(xì)胞代謝活躍，完整的內(nèi)皮細(xì)胞對(duì)血管舒張及通透性密切相關(guān)[16]。CKD患者，內(nèi)皮細(xì)胞具有舉足輕重的作用，不僅僅代表心血管不良事件與死亡率的升高，而且與疾病進(jìn)展相關(guān)。內(nèi)皮細(xì)胞障礙與組織缺氧和腎功能損害相關(guān)，其一氧化氮（NO）合成減少被認(rèn)為是潛在血管損傷的主要事件[18]。血液中增加的內(nèi)源性NO合酶抑制劑（非對(duì)稱二甲精氨酸）被認(rèn)為是NO合成減少的重要機(jī)制，可加速CKD高血壓患者腎損害的進(jìn)展[16,18]。

2.2 糖尿病腎損害 糖尿病患病率的增加在宏觀及微觀上增加了一些并發(fā)癥，如冠心病、卒中、視力障礙、糖尿病腎?。―KD）、終末期腎?。‥SRD）等[19,20]。腎臟的細(xì)胞成分即腎小球內(nèi)皮細(xì)胞、足細(xì)胞、系膜細(xì)胞、腎小管上皮細(xì)胞是高血糖的主要損傷標(biāo)志。腎小球硬化、腎小球基底膜增厚、腎細(xì)胞肥大及間質(zhì)纖維化是DKD發(fā)展過程中的主要病理改變，會(huì)導(dǎo)致腎小球?yàn)V過率降低、動(dòng)脈壓升高、進(jìn)行性蛋白尿、體液潴留等腎功能損傷表現(xiàn)[21]。DKD的發(fā)展過程中，多種疾病途徑被激活，包括：血流動(dòng)力學(xué)途徑，涉及腎素-血管緊張素-醛固酮和血管加壓素系統(tǒng)；纖維化和炎癥細(xì)胞因子，包括轉(zhuǎn)化生長因子（TGF-β）和腫瘤壞死因子（TNF-α）；各種激酶，如蛋白激酶C（PKC）等；氧化應(yīng)激介質(zhì)，包括尼克酰胺腺嘌呤二核苷磷酸氧化酶等[22]。

RASS在動(dòng)脈血壓、組織灌注、細(xì)胞外容積的穩(wěn)態(tài)控制中具有重要作用，除了對(duì)全身及腎臟血流的影響的同時(shí)，RASS也影響腎臟組織細(xì)胞炎癥的發(fā)展[22]。因此RASS紊亂可導(dǎo)致高血壓與腎損傷，越來越多的證據(jù)表明腎素及其受體在DKD發(fā)展過程中發(fā)揮了舉足輕重的作用，主要通過促使腎臟出現(xiàn)纖維化和炎性細(xì)胞因子參與DKD的疾病發(fā)展過程。腎素在DKD發(fā)展過程中可增加炎性因子的表達(dá)，如，TNF-α、白細(xì)胞介素-1β（IL-1β）等，并獨(dú)立于AngⅡ的影響[20-24]。AngⅡ是RASS產(chǎn)生的生物活性最強(qiáng)的激素，其過度激活可導(dǎo)致高血壓及腎損傷的進(jìn)展，導(dǎo)致腎臟的功能及結(jié)構(gòu)改變[20,22,23]。此外，AngⅡ可通過激活其受體直接誘導(dǎo)足細(xì)胞損傷，并獨(dú)立于血流動(dòng)力學(xué)變化。AngⅡ可與腎臟局部旁分泌及自分泌的產(chǎn)物如NO、花生酸、腺苷、產(chǎn)氧化物等相互作用影響GFR，值得注意的是，高血糖會(huì)增加近端小管細(xì)胞血管緊張素原基因的表達(dá)與腎小球系膜細(xì)胞Ang II的分泌，暗示高血糖會(huì)激活RASS[20]。醛固酮已被認(rèn)為是DKD發(fā)病過程中主要的介質(zhì)，高血糖可誘導(dǎo)醛固酮水平升高，鹽皮質(zhì)激素受體阻斷劑可以預(yù)防DKD的發(fā)展[23]。高血糖可激活PKC，改變腎小球基底膜結(jié)構(gòu)，毛細(xì)血管通透性增加，促使細(xì)胞外基質(zhì)生成，加快DKD的進(jìn)展[19,20]。

蛋白尿產(chǎn)生的主要機(jī)制概括為：腎小球?yàn)V過蛋白增加，近端小管重吸收蛋白減少，血中低分子質(zhì)量蛋白異常增高而溢出，局部組織蛋白排泌到尿中，最主要是腎小球?yàn)V過增加或腎小管重吸收障礙[25]。

高血壓、糖尿病通透激活RASS及炎癥反應(yīng)等途徑對(duì)腎臟足細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞等產(chǎn)生損傷效應(yīng)，使腎小球?yàn)V過屏障功能減弱，腎小管重吸收功能不能有效代償致使蛋白尿出現(xiàn)這一環(huán)節(jié)是MAU的主因。

3 微量白蛋白尿的檢測(cè)方法

UACR多采用清晨尿樣測(cè)量，尿蛋白濃度可通過放射免疫法與免疫比濁法獲得，肌酐濃度可通過改良Jaffe法測(cè)得[13]。UACR這種方法測(cè)得的MAU與24 h尿蛋白排泄量高度相關(guān)，被廣泛應(yīng)用于MAU的各項(xiàng)篩查研究中[26]。有研究應(yīng)用尿液試紙條以半定量方法獲得尿液尿蛋白及尿肌酐數(shù)據(jù)獲得UACR具有較高的敏感性及特異性[27]。測(cè)定UAER是基于收集24 h內(nèi)收集尿樣本獲得定量尿蛋白數(shù)據(jù)，是診斷MAU的金標(biāo)準(zhǔn)，但這種方法較復(fù)雜，多項(xiàng)研究顯示因依從性差而導(dǎo)致誤差出現(xiàn)[13]。

4 近期關(guān)于微量白蛋白尿的研究

相關(guān)研究證實(shí)MAU與高血壓、糖尿病、冠心病、卒中、腎損害等存在聯(lián)系，MAU的出現(xiàn)與血壓、血壓的晝夜節(jié)律、體質(zhì)指數(shù)、代謝綜合征（MetS）、C反應(yīng)蛋白等密切相關(guān)。控制MAU可改善心血管疾病的預(yù)后。根據(jù)高血壓、糖尿病腎損害的機(jī)制，抑制RASS、控制血壓、調(diào)節(jié)血糖可逆轉(zhuǎn)蛋白尿[11]。研究如下：

4.1 BMI與高血壓MAU患病率相關(guān)性研究 BMI與高血壓、糖尿病、冠心病的發(fā)病率及死亡率密切相關(guān)。Liu等[28]發(fā)現(xiàn)BMI作為一個(gè)可變因素與中國高血壓患者的MAU患病率緊密聯(lián)系，可成為干預(yù)這類人群未來疾病發(fā)展過程的理論依據(jù)。該項(xiàng)橫斷面研究納入中國東南地區(qū)944名高血壓患者，并對(duì)各項(xiàng)危險(xiǎn)因素與UACR進(jìn)行多元回歸分析，發(fā)現(xiàn)MAU患病率在高血壓及高血壓無糖尿病人群中分別為17.6%與15.25%?；诙嘣貧w分析發(fā)現(xiàn)BMI與MAU或UACR呈獨(dú)立相關(guān)。此外肥胖（BMI≥28 kg/m2）與正常（BMI＜24 kg/m2）、超重（24≤BMI＜28 kg/m2）相比UACR值明顯較高。類似該項(xiàng)研究結(jié)果，一項(xiàng)涉及亞洲國家高血壓人群MAU檢出率橫斷面研究[29]發(fā)現(xiàn)升高的BMI可作為UACR升高的獨(dú)立標(biāo)志（BMI≥25kg/m2人群中47%UACR升高），相反納入26個(gè)國家（主要集中在歐美國家）20 828例高血壓人群的I-SEARCH研究[4]并沒有發(fā)現(xiàn)BMI與MAU存在相關(guān)性。相關(guān)結(jié)論的差異性可能是被檢人群存在地區(qū)、種族差異及受中西方收入水平或西方飲食習(xí)慣等因素影響所造成。

4.2 基于MAU檢出率對(duì)腦卒中危險(xiǎn)分層研究 短暫性腦缺血（TIA）或腔隙性腦梗死是卒中復(fù)發(fā)的重要危險(xiǎn)因素，當(dāng)前預(yù)測(cè)卒中的評(píng)分表缺乏敏感性及特異性。Elyas等[30]發(fā)現(xiàn)TIA或腔隙性腦梗死患者測(cè)得高UACR可有效預(yù)測(cè)卒中復(fù)發(fā)事件或明顯的顱內(nèi)動(dòng)脈狹窄。該項(xiàng)研究測(cè)量150例TIA或腔隙性腦梗死患者清晨尿標(biāo)本計(jì)算獲得UACR，并隨訪記錄患者第7、30、90 d的卒中、心血管不良事件、死亡。符合條件的患者進(jìn)行頸動(dòng)脈多普勒超聲檢查，高風(fēng)險(xiǎn)事件被定義為90 d內(nèi)顱內(nèi)動(dòng)脈狹窄＞50%。隨訪90 d內(nèi)結(jié)果發(fā)現(xiàn)14例患者（9.8%）死亡，15例患者出現(xiàn)嚴(yán)重頸內(nèi)動(dòng)脈狹窄。其中26例患者被確定為高危風(fēng)險(xiǎn)，該類患者與低危患者相比，既往具有較高頻率的卒中史及嚴(yán)重的高脂血癥（P=0.0004）。UACR在高危人群處于較高水平[3.4（95%CI：2.2～5.2 ） vs.1.7（1.5～2.1） mg/mmol，P=0.004]獨(dú)立于年齡、性別、血糖、血壓、卒中史。這與MAU可作為血管內(nèi)皮功能障礙及微血管功能紊亂標(biāo)志物相關(guān)，關(guān)于MAU可有效預(yù)測(cè)心血管不良事件包括卒中和全因死亡率的結(jié)論已被證實(shí)，其對(duì)糖尿病患者早期腎損害或動(dòng)脈硬化也具有較強(qiáng)的相關(guān)性。因此MAU可以有效預(yù)測(cè)TIA及嚴(yán)重頸內(nèi)動(dòng)脈狹窄結(jié)果并不意外。對(duì)于此類患者伴高M(jìn)AU需引起醫(yī)患雙方高度重視。

4.3 MAU與血壓晝夜節(jié)律改變相關(guān)性研究 MAU作為高血壓亞臨床靶器官損害的標(biāo)志物，頑固性高血壓人群MAU患病率明顯高于血壓控制在目標(biāo)值范圍內(nèi)人群。然而一些血壓控制良好的人群仍然可檢出MAU。Oliveras等[31]發(fā)現(xiàn)MAU與夜間升高的收縮壓存在更好的相關(guān)性。該項(xiàng)研究目的是明確MAU與常規(guī)測(cè)得的血壓及24 h動(dòng)態(tài)血壓監(jiān)測(cè)的相關(guān)性，納入356例頑固性高血壓患者，腎小球?yàn)V過率＜30 ml/（min·1.73 m2）被排除，發(fā)現(xiàn)MAU檢出率為46.6%。雙變量分析顯示MAU與年齡、降低的GFR、升高的夜間收縮壓、24 h舒張壓等存在相關(guān)性。logistic回歸分析校正年齡、性別后發(fā)現(xiàn)升高的夜間收縮壓、降低的GFR與MAU的存在具有獨(dú)立的相關(guān)性。血壓晝夜節(jié)律性改變與MAU患病率相關(guān)，寇惠娟等[32]通過對(duì)225例原發(fā)性高血壓患者進(jìn)行24 h動(dòng)態(tài)血壓監(jiān)測(cè)，計(jì)算夜間血壓下降率等發(fā)現(xiàn)非杓型和反杓型高血壓患者早期腎損害指標(biāo)異常升高，提示血壓晝夜節(jié)律減弱或消失與早期腎損害相關(guān)。

4.4 MAU與原發(fā)性高血壓患者藥物治療預(yù)后價(jià)值相關(guān)性研究 目前MAU被推薦用作糖尿病、高血壓患者管理的風(fēng)險(xiǎn)分層，Pascual等[33]對(duì)原發(fā)性高血壓患者藥物治療期間尿蛋白排泄率改變的預(yù)后價(jià)值與心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)分層的關(guān)系進(jìn)行研究，該項(xiàng)實(shí)驗(yàn)納入2835例無心血管疾病史的高血壓患者并進(jìn)行長期隨訪，研究結(jié)果證實(shí)MAU可作為心血管疾病的預(yù)后影響因素，通過每年監(jiān)測(cè)受檢者尿蛋白，記錄心血管不良事件、致死性事件、首發(fā)非致命性心血管不良事件等。在隨訪的4.7年內(nèi)出現(xiàn)294例致命性或首發(fā)的非致命性心血管事件。MAU在基線水平或隨訪期間的任意時(shí)間內(nèi)獨(dú)立于血壓、GFR、抗高血壓藥物治療等因素，并導(dǎo)致不良事件發(fā)生率升高。同樣，MAU的發(fā)展（HR=1.60，95%CI：1.04～2.46）或持續(xù)存在（HR=1.53，95%CI：1.13～2.06）與無MAU或治愈的MAU（HR=1.37，95%CI：0.92～2.06）相比不良事件發(fā)生率明顯較高，分別為18%、18%、8%、11%（P＜0.001）。這提示我們藥物治療控制MAU的重要性，ACEI類藥物及ARB類抗高血壓藥物改善心血管疾病預(yù)后的重要性。

4.5 代謝綜合征、C反應(yīng)蛋白與MAU相關(guān)性研究 慢性腎臟病已成為世界性健康問題，MAU是其發(fā)展的早期標(biāo)志物，MetS是一種常見病，特點(diǎn)包括腹部肥胖、高甘油三脂血癥、低高密度脂蛋白、高血壓、高血糖[34]。一項(xiàng)早期橫斷面研究[35]發(fā)現(xiàn)中國成人（35～74）歲MetS患病率為15.1%。C反應(yīng)蛋白是炎癥出現(xiàn)的敏感標(biāo)志物，一些橫斷面研究發(fā)現(xiàn)其在普通人群中與MAU存在明顯相關(guān)性。Jiang等[34]發(fā)現(xiàn)我國農(nóng)村成年人MetS與MAU獨(dú)立相關(guān)，高C反應(yīng)蛋白與MetS可增加MAU出現(xiàn)的風(fēng)險(xiǎn)。該實(shí)驗(yàn)納入4191例年齡＞30歲人群，發(fā)現(xiàn)MetS與MAU檢出率為25.7%和15.6%。受檢人群MAU合并MetS與無MAU相比的優(yōu)勢(shì)比為1.25（95%CI：1.03～1.51）。多元Logistic回歸分析顯示高血壓（OR=1.36，95%CI：1.10～1.67）與高血糖（OR=1.44，95%CI：1.17～1.76）與MAU存在獨(dú)立相關(guān)性。受檢人群高C反應(yīng)蛋白合并MetS組MAU檢出率是低水平C反應(yīng)蛋白不合并MetS組的1.46倍（95%CI：1.06～2.01）。

5 小結(jié)

我國是高血壓、糖尿病高發(fā)區(qū)，MAU作為腎損害、內(nèi)皮損傷的早期標(biāo)志與心血管病密切相關(guān)，BMI、C反應(yīng)蛋白、血壓、GFR等作為心血管病重要危險(xiǎn)因素與MAU的患病率亦存在相關(guān)性。國內(nèi)外高血壓指南現(xiàn)已針對(duì)如何改善MAU現(xiàn)狀制定降壓目標(biāo)值，有效治療MAU對(duì)改善心血管病預(yù)后具有重要意義。

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