臨床常用藥物的治療藥物監(jiān)測研究進(jìn)展

李正富，秦霞

（云南省昭通市第一人民醫(yī)院 云南 昭通 657000）

隨著藥學(xué)技術(shù)的發(fā)展，傳統(tǒng)的用藥方法已經(jīng)不能滿足人們對治療效果的期望，2008年國際藥學(xué)聯(lián)合會（FIP）發(fā)出了《全球醫(yī)院藥學(xué)大會共識》，重申醫(yī)院藥師的共同目標(biāo)和責(zé)任，即通過合理、安全、有效、適當(dāng)及經(jīng)濟(jì)的用藥，來優(yōu)化治療效果，從20世紀(jì)的“千人一藥一量”，邁向21世紀(jì)的“量體裁衣”個體化用藥[1]。治療藥物監(jiān)測（therapeutic drug monitoring，TDM）是近20年來形成的一個較新的臨床藥學(xué)分支[2]，在藥物治療過程中，通過觀察藥物療效，監(jiān)測患者生物體液(包括全血、血清、血漿或尿液等)中藥物及活性代謝產(chǎn)物的濃度，結(jié)合藥動學(xué)及藥效學(xué)基本理論，指導(dǎo)臨床合理用藥方案的制定和調(diào)整，從而實(shí)現(xiàn)最佳的治療效果，保證藥物治療的有效性和安全性[3]。本文綜述了近十年來免疫抑制劑、抗菌藥物、抗腫瘤藥物、抗癲癇藥物及心血管系統(tǒng)藥物TDM的研究情況，為TDM項(xiàng)目的開展和個體化給藥方案的制定提供參考。

1 TDM的方法

藥物分析技術(shù)的飛速發(fā)展是TDM興起的重要基礎(chǔ)。目前TDM常用方法主要包括免疫學(xué)方法[4-5]、高效液相色譜法（HPLC）[6]、液相色譜-質(zhì)譜聯(lián)用技術(shù)（LC-MS/MS）[7]。

TDM的傳統(tǒng)分析技術(shù)主要以免疫學(xué)方法為主，包括均相酶免疫法（EMIT）、熒光偏振免疫法（FPIA）及化學(xué)發(fā)光微粒子免疫法（CMIA）。具有靈敏度高、分析速度快、自動化程度高、操作簡便等優(yōu)點(diǎn)，適合批量樣品的測定，但是，受藥物抗體種類的限制，某些需進(jìn)行TDM的藥物沒有合適抗體供應(yīng)，也不能同時測定多種藥物或代謝物[8]。HPLC具有專屬性強(qiáng)、線性范圍廣、穩(wěn)定性好、成本低廉、普及率高等優(yōu)點(diǎn)，可自行開發(fā)藥物TDM方法，已廣泛用于分析生物樣本中藥物濃度；但缺點(diǎn)為靈敏度低、樣品前處理周期長。LC-MS/MS具有靈敏高、特異強(qiáng)、分析速度快及高通量等優(yōu)點(diǎn)，已成為生物樣本中小分子定量分析的金標(biāo)準(zhǔn)[9]，是最具潛力的TDM分析技術(shù)；但由于儀器昂貴，在國內(nèi)各醫(yī)院TDM部門普及率較低。

2 不同藥物的研究進(jìn)展

進(jìn)行TDM的藥物主要包括以下情況：治療指數(shù)低、安全范圍窄、毒性大；具有非線性藥動學(xué)特征和藥動學(xué)個體差異大；需長期預(yù)防或治療應(yīng)用；聯(lián)合用藥時會發(fā)生相互作用而致血藥濃度變化。目前，國內(nèi)進(jìn)行TDM的藥物約占臨床常用藥物的10%[10]，主要包括免疫抑制劑、抗菌藥物、抗腫瘤藥物、抗癲癇藥物及心血管系統(tǒng)藥物等。

2.1 免疫抑制劑

由于免疫抑制劑治療窗窄且個體差異較大，用于實(shí)體器官移植時需進(jìn)行TDM[11]，免疫抑制劑包括環(huán)孢素A（CsA）、依維莫司（EVE）、霉酚酸酯（MPA）、雷帕霉素（SIR）和他克莫司（FK506）[12]。其中CsA和FK506最為常用。

CsA是由11個氨基酸組成的環(huán)狀多肽，廣泛應(yīng)用于骨髓移植[13]。由于治療窗窄，毒副作用多[14]，在使用時需定期監(jiān)測血藥濃度，及時調(diào)整給藥劑量。常規(guī)采血點(diǎn)為服藥前采血測定谷濃度（C0），但是前瞻性研究表明，服藥2小時后濃度（C2）與濃度-時間曲線下面積（AUC）的相關(guān)性更高，可以更好地反映CsA的吸收情況。臨床上監(jiān)測C2并適時降低CsA的用量，可降低急性排異反應(yīng)的發(fā)生率，減輕排異反應(yīng)的嚴(yán)重程度，減少急性腎功能不全的發(fā)生率。Hélène Bourgoin等[15]采用群體藥代動力學(xué)模型監(jiān)測腎移植患者體內(nèi)CsA的AUC，該研究給予84位腎移植患者CsA微乳制劑治療，采用非線性混合效應(yīng)模型法進(jìn)行群體藥代動力學(xué)分析，平均群體藥代動力學(xué)參數(shù)清除率為30 L/h，表觀分布容積為79.8 L，吸收時間為52 min，吸收滯后時間為7 min。

相對于CsA，F(xiàn)K506免疫效應(yīng)較好，不良反應(yīng)發(fā)生率低，為肝腎移植中的一線治療藥物[16]。但由于FK506用藥劑量較小，有效血藥濃度范圍窄，治療劑量和中毒劑量相當(dāng)接近，且個體間及個體內(nèi)藥物動力學(xué)差異大，因此需進(jìn)行TDM。當(dāng)血藥濃度維持在20 ng/mL以下，大多數(shù)患者臨床狀況可控；另外根據(jù)移植患者個體對于排斥及耐受性的臨床評估可減低維持治療的劑量。服用FK506的腎移植患者推薦參考值如下：術(shù)后1個月內(nèi)全血谷濃度為6～15 ng/mL，第2～3個月為8～15 ng/mL，第4～6個月為5～10 ng/mL，并維持；服用FK506的肝移植患者推薦參考值如下：術(shù)后1個月內(nèi)目標(biāo)全血谷濃度為10～15 ng/mL，第2～3個月為7～11 ng/mL，第4～6個月為5～8 ng/mL，并維持[16]。FK506在常規(guī)TDM中使用C0作為指標(biāo)，而在歐洲和美國，使用AUC作為指標(biāo)[17]。Saint-Marcoux F等[18]指出AUC為FK506藥物暴露的最好指標(biāo)，可采用基于限定取樣方案的貝葉斯估計(jì)計(jì)算，調(diào)整FK506的劑量達(dá)AUC靶值。

2.2 抗菌藥物

萬古霉素屬糖肽類抗菌藥物，是目前治療耐甲氧西林金黃色葡萄球菌（MRSA）的首選藥物[19]。萬古霉素治療指南推薦采用谷濃度作為治療MRSA感染的劑量[20]。萬古霉素谷濃度的參考范圍：一般感染為 10 ～ 15 μg/mL，復(fù)雜感染為 15 ～ 20 μg/mL，谷濃度的血液采集應(yīng)在再次給藥前30 min。并推薦采用AUC0～24h/最小抑菌濃度（MIC）作為評價萬古霉素治療金黃色葡萄球菌感染的有效指標(biāo)，參考范圍為AUC0～24h/MIC≥400[21]。Cardile AP等[22]考察了減少萬古霉素初始谷濃度的給藥時間對臨床療效的影響，結(jié)果顯示減少初始谷濃度的給藥時間可以提高萬古霉素治療革蘭陽性菌感染（特別是MRSA感染）的療效。

替考拉寧是治療革蘭陽性球菌的糖肽類抗菌藥物，對革蘭陽性菌，尤其是對MRSA有較強(qiáng)的抗菌活性。相關(guān)研究提示[23]，應(yīng)用高劑量替考拉寧治療重癥革蘭陽性菌感染，治療效果良好，細(xì)菌清除率高。Ramos-Martín V等[24]給予18名新生兒常規(guī)劑量替考拉寧（第1 d給予負(fù)荷劑量16 mg/kg，后給予維持劑量8 mg/kg，qd)，120 h后測得平均谷濃度為12.9 mg/kg，只有38.8%的患兒達(dá)到谷濃度＞15 mg/kg的目標(biāo)。祖育娜等[25]評價不同劑量替考拉寧在治療老年重癥革蘭陽性菌感染患者的C0、臨床療效及不良反應(yīng)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)初始應(yīng)用高劑量及維持劑量替考拉寧的療效良好，可達(dá)到有效C0，且不良反應(yīng)無增加。建議可在監(jiān)測替考拉寧C0的同時提高用量，以提高療效。

2.3 抗腫瘤藥物

大多數(shù)抗腫瘤藥物治療指數(shù)低且毒性大，體內(nèi)吸收、分布、代謝、排泄過程存在較大差異；研究表明，給予相同劑量的抗癌藥，患者的血藥濃度可相差3～10倍[8]。亟需進(jìn)行TDM來指導(dǎo)個體化用藥。

甲氨蝶呤（MTX）是抗葉酸劑，主要通過抑制二氫葉酸還原酶（DHRF）起作用。美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）指出，MTX體內(nèi)正常C0為24 h≤10 μmol/L，48 h ≤ 1 μmol/L 和 72 h ≤ 0.2 μmol/L。當(dāng) 24 h＞50 μmol/L或48 h＞5 μmol/L為早期排泄延遲 ；72 h＞ 0.2 μmol/L 或 96 h＞ 0.05 μmol/L 為排泄延遲[26]。目前，國內(nèi)主要采用的MTX監(jiān)測時間點(diǎn)和濃度標(biāo)準(zhǔn)為24 h≤10.0 μmol/L、48 h≤1.0 μmol/L和72 h＜0.1 μmol/L，并以此調(diào)整亞葉酸鈣（CF）的解救劑量。與FDA推薦標(biāo)準(zhǔn)相比，用藥后72 h的安全濃度存在差異，可能是由于大劑量MTX治療后CF的解救是非常復(fù)雜的平衡過程。CF解救在一定程度上可降低MTX的毒性，但解救正常細(xì)胞的同時也可拮抗MTX的治療效果。CF開始解救時間目前國內(nèi)尚無統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)。Widemann BC等[27]給予476名大劑量MTX治療引起腎損傷和排泄延遲的患者靜脈注射羧肽酶進(jìn)行解救，采用HPLC測定解救前后的MTX的血藥濃度。結(jié)果顯示，在使用羧肽酶解救的12.5 d后，64 %的腎損傷患者從不良反應(yīng)事件≥2級恢復(fù)到1級或0級。鄒羽真等[28]收集了1050例甲氨蝶呤血藥濃度的檢測結(jié)果，分析血藥濃度與年齡、體質(zhì)量指數(shù)、給藥劑量、輸注時間、生化指標(biāo)等因素的關(guān)系。結(jié)果顯示，停藥后20 h，651例（占62.00%）患者的MTX濃度＜1.0 μmol/L，312例（占29.71%）在1～5 μmol/L，87例（占8.29%）≥5.0 μmol/L。表明患者的年齡、體質(zhì)量指數(shù)、給藥劑量、輸注時間、尿量、總膽紅素水平、肌酐清除率以及白蛋白水平可影響血藥濃度分布。

2.4 抗癲癇類藥物

臨床常用的抗癲癇藥主要有苯妥英鈉（Phenobabital，PB）、 苯 巴 比 妥（phenobarbita，PB）、 卡 馬 西 平（Carbamazepine，CBZ）和丙戊酸（Alproata acid，VPA）等[29]，其中CBZ是治療兒童神經(jīng)運(yùn)動性發(fā)作的首選藥，但此藥治療范圍較窄（4～12 g/mL），因此需進(jìn)行TDM以確保臨床用藥安全。夏曉霞[30]探討血藥濃度監(jiān)測下CBZ治療癲癇大發(fā)作與部分性發(fā)作的有效性和安全性，評價臨床療效。結(jié)果表明CBZ治療癲癇大發(fā)作與部分性發(fā)作時進(jìn)行TDM，對臨床及時調(diào)整用藥方案、降低癲癇發(fā)作頻率具有重要意義。尚利娜等[31]發(fā)現(xiàn)年齡和性別均是CBZ血藥濃度和清除率的影響因素。CBZ需在血藥濃度監(jiān)測基礎(chǔ)上調(diào)整用藥劑量，采取從低到高的方式，根據(jù)患者的臨床療效和血藥濃度逐漸增加用藥劑量。

2.5 心血管系統(tǒng)藥物

地高辛是治療心力衰竭的經(jīng)典藥物，也是最早用于治療心血管疾病的藥物之一[32]。但是治療指數(shù)低，安全范圍窄，個體差異大等原因使得地高辛需進(jìn)行TDM。李國揚(yáng)[33]報道地高辛血藥濃度個體差異較大，TDM對減少地高辛中毒和實(shí)現(xiàn)個體化給藥具有重要作用。陳舒晴等[34]發(fā)現(xiàn)根據(jù)患者年齡、肌酐清除率、合并用藥情況適當(dāng)調(diào)整地高辛劑量，可提高臨床療效，減少中毒幾率。

3 結(jié)語

TDM的目標(biāo)是實(shí)現(xiàn)個體化給藥，在治療窗內(nèi)調(diào)整血藥濃度固然重要，但是臨床情況較復(fù)雜，藥物劑型、給藥途徑、生物利用度、采血時間、檢測方法、疾病狀態(tài)、患者的依從性等均會影響藥物TDM。因此，臨床藥師與醫(yī)師需密切配合，綜合分析患者病理生理狀態(tài)、藥物使用情況與血藥濃度結(jié)果，調(diào)整給藥方案，更好地達(dá)到治療目的，真正做到個體化治療。