鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運蛋白2抑制劑用藥安全性研究進展

周 楊

（四川省成都市第五人民醫(yī)院，四川 成都 611130）

糖尿病是一種因胰島素分泌缺陷或胰島素抵抗所致的代謝性疾病，以2型糖尿?。═2DM）為主，目前已成為全球性疾病。目前常用的藥物除了胰島素，還有雙胍類、胰島素促泌劑和增敏劑、α－糖苷酶抑制劑、腸促胰素類胰高血糖素樣肽－1（GLP－1）受體激動劑和二肽基肽酶－Ⅳ（DPP－Ⅳ）抑制劑等，但仍不能滿足臨床需求。隨著對疾病研究的深入和醫(yī)藥技術的快速發(fā)展，鈉－葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運蛋白2抑制劑（SGLT－2i）的出現(xiàn)為糖尿病的治療開啟了新思路，該藥可抑制腎臟對葡萄糖的重吸收，使過量的葡萄糖從尿液中排出，從而降低血糖。研究顯示，其還具有降低體質(zhì)量和血壓的作用[1－2]，但同時也存在一些安全性問題[3]。結(jié)合相關文獻，現(xiàn)對該藥的安全性問題進行總結(jié)概述，以期為臨床安全使用提供參考。

1 不良反應

1.1 低血糖

糖尿病患者血糖值≤3.9 mmol/L即可診斷為低血糖。低血糖的癥狀通常有出汗、心慌、眩暈等，嚴重時還會危及生命[4]，而低血糖的發(fā)生更多與使用降糖藥物有關。從作用機制來看，由于SGLT－2i不直接刺激胰島細胞分泌胰島素，單藥使用時相對低血糖風險一般較小，坎格列凈單藥聯(lián)合二甲雙胍也未增加低血糖發(fā)生率[5]。但有研究發(fā)現(xiàn)，此類藥物在臨床應用中有低血糖發(fā)生，Usiskin等[6]進行了一項2 313例患者的薈萃分析，觀察到坎格列凈組低血糖發(fā)生率較安慰劑組增加，且300 mg組較100 mg組發(fā)生率更高。另一項Meta分析也顯示，恩格列凈與二甲雙胍、磺脲類藥物三者聯(lián)用的低血糖發(fā)生率會高于安慰劑組，同時恩格列凈與胰島素聯(lián)用時，低血糖也更容易發(fā)生，且存在一定的劑量依賴性[7]。因此，SGLT－2i與磺脲類胰島素促泌劑藥物或胰島素聯(lián)用時，低血糖發(fā)生率較單藥使用時更高，應考慮藥物劑量的調(diào)整，并注意監(jiān)測血糖。

1.2 泌尿系統(tǒng)和生殖道感染

由于該藥可以減少葡萄糖在腎臟的重吸收，使其從尿液中排出增加，因此患者尿糖水平會升高，給細菌真菌的生長繁殖提供了有利條件，進而導致泌尿系統(tǒng)和生殖道感染的發(fā)生率增加。Del Prato等[8]將患者隨機分為接受達格列凈10 mg或格列吡嗪15 mg治療的兩組，觀察208周后發(fā)現(xiàn)，達格列凈組和格列吡嗪組泌尿系感染發(fā)生率分別為13.5%和9.3%，生殖道感染的發(fā)生率分別為14.3%和2.9%。根據(jù)坎格列凈美國藥物使用說明，對已有泌尿系或生殖道感染的患者應該要慎用或監(jiān)測感染情況，必要時進行抗感染治療。另有研究也發(fā)現(xiàn)，716例患者接受坎格列凈100 mg、300 mg和安慰劑治療，坎格列凈在男性和女性中的生殖道感染發(fā)生率和安慰劑相比都較高[9]。其中，3例男性（坎格列凈100 mg組1例，坎格列凈300 mg組2例）和3例女性（坎格列凈100 mg組1例，坎格列凈300 mg組2例）還由于生殖道感染而暫停試驗。近年研究發(fā)現(xiàn)，接受SGLT－2i的患者中女性較男性生殖道感染發(fā)生率稍高[10]。

2 安全性研究

2.1 酮癥酸中毒

當胰島素缺乏引起在組織水平過度脂肪分解及蛋白分解時，會增加肝臟脂肪酸β－氧化作用產(chǎn)生酮體[11]，導致酮癥酸中毒（DKA）。由于SGLT－2i有降低糖酵解、刺激糖異生，同時增加胰高血糖素水平和脂肪分解，并抑制酮體排出的作用，因此可能增加糖尿病DKA的風險[12]。據(jù)報道，使用該藥發(fā)生DKA患者部分為1型糖尿?。═1DM），部分聯(lián)合使用胰島素減量過快，大多數(shù)血糖值記錄在13.9 mmol/L以上[13－17]。患者有典型的DKA體征和代謝性應激因素（如熱量攝入大量減少、酒精濫用、心肌梗死、嚴重感染和手術外傷）[18－19]。Zinman等[20]研究發(fā)現(xiàn)，7 020例使用恩格列凈的患者共發(fā)生5例DKA，其中10 mg組發(fā)生3例，25 mg組發(fā)生1例，安慰劑組1例。但最近一項納入了10 157例患者的有關DKA的Meta分析[21]結(jié)果顯示，試驗組與對照組差異無統(tǒng)計學意義 [OR=1.14，95%CI（0.45，2.88），P=0.78]，未觀察到使用SGLT－2i后DKA風險增加的信號。但考慮到可能發(fā)生的風險，如患者出現(xiàn)惡心、嘔吐或呼吸短促等癥狀，應及時評估風險；如診斷明確，應立即停用并接受治療[22]。

2.2 腎臟的安全性

SGLT－2i對腎功能的影響已有報道。該藥能通過管－球反饋，收縮入球小動脈，改善超濾過，并抑制腎素－血管緊張素系統(tǒng)，延緩糖尿病腎臟進展[22]。在EMPA－REG OUTCOME研究中證明了恩格列凈對腎臟的保護作用，將有微量尿蛋白的T2DM患者隨機分成接受恩格列凈10 mg、恩格列凈25 mg和安慰劑治療的3組，研究顯示，對于微量蛋白尿，藥物的影響不明顯，但與安慰劑組相比，恩格列凈10 mg組尿蛋白/肌酐比值減少30%[23]。但T2DM合并腎功能不全者[eGFR＜60 mL/（min·1.73 m2）]開始使用 SGLT －2i前和治療期間應注意監(jiān)測腎功能，且達格列凈與依帕列凈并不適用伴有中度腎功能不全的T2DM患者。另外，可能易患急性腎損傷的合并癥（如心力衰竭、低血容量）患者應謹慎使用該藥。與非甾體抗炎藥、血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑等聯(lián)用時，也應考慮腎損害增加的風險[24]。

2.3 骨折風險

有研究發(fā)現(xiàn)，可能由于藥物對SGLT－2i轉(zhuǎn)運因子的抑制而輕微增加了血清磷酸鹽，引起甲狀旁腺激素水平升高，導致骨密度降低和破骨細胞活躍[25]。一項前瞻性研究納入了716例T2DM老年患者，使用坎格列凈2年后，和安慰劑相比，觀察到100 mg組和300 mg組分別有0.9%和1.2%的患者出現(xiàn)全髖骨密度降低和骨吸收增強[26]。但薈萃分析表明，與安慰劑相比，藥物組骨折風險增加不顯著[27－28]。Kohan等[22]也研究了達格列凈使用中的安全性問題，隨訪252例T2DM患者104周后發(fā)現(xiàn)，出現(xiàn)骨折13例，其中7例有糖尿病性神經(jīng)病變或曾經(jīng)發(fā)生過直立性低血壓，因此藥物與骨折發(fā)生的因果關系尚不能確定。目前，SGLT－2i是否能減少骨量和增加骨折風險還不明確，但建議在開始使用前應對患者進行風險評估。

2.4 腫瘤風險

SGLT－2i與腫瘤之間的潛在關系還在研究中，可能會增加腫瘤發(fā)生的風險[29]。接受達格列凈治療的T2DM患者發(fā)生癌癥的比率為1.30%，安慰劑為1.43%，同時治療組乳腺癌和膀胱癌發(fā)生率要大一些，因此，目前不推薦膀胱癌患者使用達格列凈[30]。近期研究顯示，與不良反應相關聯(lián)的惡性腫瘤發(fā)生率分別為胃癌和胰腺癌 （0.04% ），結(jié)腸癌和肺癌 （0.02% ），以及乳腺癌（0.01% ）[31]，表明使用藥物發(fā)生腫瘤的風險極小。另一項納入9項隨機對照試驗的Meta分析也表明，膀胱癌發(fā)病率在坎格列凈組（6 648例患者中有5例發(fā)?。┖蛯φ战M（3 640例患者中有4例發(fā)病）之間無顯著差異（P＞ 0.05）[32]。

3 對心血管系統(tǒng)的影響

3.1 對血脂的影響

使用SGLT－2i時，有的患者可觀察到低密度脂蛋白膽固醇（LDL－C）和高密度脂蛋白膽固醇（HDL－C）升高的情況。有研究發(fā)現(xiàn)，在10 mg/d達格列凈組中HDL－C平均水平較基線升高 6.3%，LDL－C升高0.6% ～ 2.7%[33]。Stenlof等[34]納入了 584 例患者，隨訪26周后，與安慰劑組比較，低劑量組（100 mg/d坎格列凈）LDL－C增加2.9%，而高劑量組（300 gm/d坎格列凈）則可使LDL－C增加7.1%，提示坎格列凈有一定劑量依賴性。進一步分析發(fā)現(xiàn)，部分患者的載脂蛋白B，100 mg和300mg的坎格列凈組增加值分別為1.2%和3.5%，安慰劑組則增加0.9%?？赡苁怯捎贖DL－C和LDL－C的平行增加，使得兩者的比值并無顯著變化[35－36]。

3.2 對血壓的影響

SGLT－2i降低血壓的作用可能與增加尿葡萄糖排泄導致的滲透性利尿有關[37]。一項納入27項隨機對照的Meta分析顯示，在使用SGLT－2i的12 960例患者中血壓平均可以降低 4.0 mmHg/1.6 mmHg[38]，也有報道坎格列凈可發(fā)生與給藥劑量相關的容量性低血壓和體位性頭暈[39]。SGLT－2i本身具有降低收縮壓和舒張壓的作用，如伴隨使用抗高血壓藥物，如二氫吡啶類鈣通道阻斷劑（如氨氯地平、硝苯地平等）可增加直立性低血壓的發(fā)生風險。因此，患者使用藥物后在體位轉(zhuǎn)換時動作應緩慢，同時腎功能不全患者、老年人、收縮壓低的患者應注意監(jiān)測血壓[40]。

3.3 對心血管系統(tǒng)的影響

有關SGLT－2i的心血管效應有越來越多的臨床試驗研究[41]。在恩格列凈研究中，7 028例T2DM合并心血管疾?。–VD）的患者，每日1次隨機接受10 mg或25 mg恩帕列凈或安慰劑組的治療[23]。隨訪3.1年后的結(jié)果顯示，復合心血管終點事件（死亡、非致死性休克、非致死性心肌梗死、心絞痛）的RR=0.62，95%CI（0.49，0.77）。另一項評估坎格列凈安全性的研究將10 142例患者隨機為到坎格列凈組或安慰劑組[42]，隨訪3.6年發(fā)現(xiàn)坎格列凈組主要心血管事件年發(fā)生率為 26.9‰，安慰劑組為 31.5 ‰ [RR=0.86，95%CI（0.75，0.97）]。另外一項薈萃分析，共納入 101 183 例患者，73項隨機對照研究，評估各類降糖藥在全因死亡率、心血管死亡率、急性冠脈綜合征（ACS）和心肌梗死等方面的風險，結(jié)果顯示，和安慰劑相比，使用SGLT－2i的全因死亡率、心血管死亡率和心肌梗死[RR=0.68，95%CI（0.57，0.8），RR=0.61，95%CI（0.50，0.76），RR=0.77，95%CI（0.63，0.93）]，與其他口服降糖藥（如二甲雙胍、磺脲類藥物、噻唑烷二酮類藥物和DPP－4抑制劑）相比ACS風險更低[43]。目前的研究認為，SGLT－2i在心血管方面對于患者是獲益的。

4 結(jié)語

SGLT－2i作為作用于腎臟的葡萄糖轉(zhuǎn)運蛋白，屬非胰島素依賴藥物，該藥在降低尿酸水平和減少尿蛋白方面也有一定作用[44]，這對于治療T2DM的并發(fā)癥非常有益。在安全性方面，SGLT－2i單藥使用時并不會增加低血糖的發(fā)生概率，只是當聯(lián)合胰島素或磺脲類促泌劑時，需要考慮低血糖風險。目前，發(fā)生率稍高的不良反應主要是泌尿系和生殖道感染，不過多數(shù)為輕度到中度感染。同時，由于其作用機制可能導致的滲透性利尿，多尿和體位性低血壓也有發(fā)生。此外，SGLT－2i使用中的安全性問題還有骨折、惡性腫瘤、DKA等?？傊?，SGLT－2i為糖尿病患者提供了新的治療途徑，目前的研究還證實其能降低心血管事件的發(fā)生，但上市時間比較短，特別是特殊人群的安全性還需更多長期的臨床循證數(shù)據(jù)來評估。