度洛西汀與文拉法辛治療抑郁癥的薈萃分析及經(jīng)濟學評價

李新燕，李 琴，李維辰，王麗萍

（1.上海市普陀區(qū)中心醫(yī)院，上海 200062； 2.上海市同仁醫(yī)院，上海 200050）

目前，抑郁癥的治療以口服藥物為主，度洛西汀和文拉法辛均為選擇性5－羥色胺和去甲腎上腺素重攝取抑制劑類抗抑郁藥，療效好，安全性高，對各類抑郁癥療效均顯著，對嚴重的抑郁癥也有良好療效。本研究中結(jié)合了循證醫(yī)學和藥物經(jīng)濟學方法，對2種藥物的經(jīng)濟學效果進行比較，為臨床合理用藥提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標準

納入標準：度洛西汀和文拉法辛治療抑郁癥的隨機對照臨床試驗（RCT），不考慮是否采用盲法，兩組方案基線可比；符合《中國神經(jīng)精神障礙分類與診斷標準（第三版）》抑郁癥診斷標準，同時漢密爾頓抑郁量表（HAMD）評分≥18分[1]；給藥方案同時包括度洛西汀和文拉法辛的對照研究，且不與其他抗抑郁藥聯(lián)用，療程8周；結(jié)局指標包括治療8周后的臨床痊愈率和HAMD評分，其中臨床痊愈為HAMD減分率≥75%，顯效為HAMD減分率≥50%，有效為HAMD減分率≥20%，無效為HAMD減分率＜20%[1]。

排除標準：回顧性研究；綜述；非RCT；動物試驗和體外試驗；產(chǎn)后抑郁癥、兒童抑郁癥和其他疾病導(dǎo)致的抑郁癥；其他不符合納入要求的文獻。

1.2 文獻檢索

計算機檢索 PubMed、Cochrane圖書館、Embase數(shù)據(jù)庫、維普（VIP）、萬方數(shù)據(jù)庫、中國期刊全文數(shù)據(jù)庫（CNKI），僅限中文和英文文獻，文獻截至2017年10月。中文檢索關(guān)鍵詞為“度洛西汀”“文拉法辛”“抑郁癥”，英 文 檢 索 詞 為 “duloxetine”“venlafaxine”“depression”“depressive disorder”。

1.3 數(shù)據(jù)提取和質(zhì)量評價

按照考克蘭手冊由2位研究者按上述方法收集資料，任何分歧由其他資深研究人員討論解決。提取資料信息包括作者、發(fā)表時間、研究對象、干預(yù)因素、結(jié)局指標等。納入研究按Jadad評分方法作質(zhì)量評價[2]，包括隨機質(zhì)量、盲法、失訪或退出。具體方法為：提及1項計1分，如果報道了具體的隨機方法、盲法、失訪或退出原因，再加1分；0～2分為低質(zhì)量研究；≥3分為高質(zhì)量研究。總分為5分。

1.4 統(tǒng)計學處理

采用RevMan 5.2軟件處理。非連續(xù)性變量用比值比（OR）和95%置信區(qū)間（CI）分析，連續(xù)性變量用均數(shù)差（MD）和95%置信區(qū)間（CI）來表示；異質(zhì)性評價采用χ2檢驗，當異質(zhì)性檢驗P≥0.10，I2≤50%時，采用固定效應(yīng)模型；反之，采用隨機效應(yīng)模型。

2 結(jié)果

2.1 檢索結(jié)果與文獻方法學質(zhì)量評價

共納入9篇[3－11]，均為國內(nèi)研究文獻，共665例患者，干預(yù)措施為度洛西汀+文拉法辛，療程為8周，評價標準為HAMD。

納入全部研究均進行了隨機分組，其中5篇文獻[4－5，7－8，10]沒有描述隨機分組方法；所有研究都未采用盲法；5 篇文獻[3－5，8，10]中無失訪患者，4 篇文獻[6－7，9，11]提及失訪或退出情況。共有 4 篇文獻[3，6，9，11]為 3 分，屬高質(zhì)量文獻。

2.2 Meta分析

痊愈率：全部研究均有報道。經(jīng)異質(zhì)性檢驗，P=0.95，I2=0%，故采用固定效應(yīng)模型。結(jié)果顯示，兩藥痊愈率相似 [OR=1.09，95%CI（0.79，1.50），P=0.60]。詳見圖1。

HAMD評分：除文獻[3]外，其余8篇文獻報道。經(jīng)異質(zhì)性檢驗，P=0.03，I2=55%，故選擇隨機效應(yīng)模型。結(jié)果顯示，兩組方案HAMD評分相似[MD=－0.24，95%CI（－ 0.93，0.45），P=0.49]。詳見圖 2。

不良反應(yīng)發(fā)生率：兩組方案的不良反應(yīng)較相似，主要有惡心、嘔吐、便秘、食欲減退、頭昏、失眠等。度洛西汀和文拉法辛方案的不良反應(yīng)發(fā)生率分別為30.00%和 36.00%，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。

2.3 藥物經(jīng)濟學評價

2.3.1 成本確認

本研究屬于文獻研究，由于直接非醫(yī)療成本、無形成本和間接成本明確交代而無法估算，故只計入直接醫(yī)療成本。直接醫(yī)療成本包括藥品費用、化驗檢查費用、治療費用、住院費用等。其中每個納入的對照試驗中度洛西汀和文拉法辛都為口服藥物，患者基線資料可比，組間其他費用無顯著差異，且兩組方案不良反應(yīng)發(fā)生率無明顯差異，因此只計入治療抑郁癥的藥品費用[12]。

對納入研究的療效數(shù)據(jù)進行Meta分析比較，如果差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）則采用成本－效果分析（CEA）；差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）則采用最小成本法分析（MCA）。

納入文獻中所選用藥物大部分為禮來制藥的鹽酸度洛西汀腸溶膠囊和惠氏制藥的鹽酸文拉法辛緩釋膠囊，故本研究藥物成本以這2個廠家的藥品價格計算。藥品價格來自藥房網(wǎng)商城（http：//www.yaofangwang.com），查詢時間為2017年10月20日。為保證成本計算的一致性，相同廠家相同規(guī)格藥品均選取最低報價，鹽酸度洛西汀腸溶膠囊（禮來制藥，規(guī)格為60 mg×14粒/盒），238.00元/盒，鹽酸文拉法辛緩釋膠囊（惠氏制藥，規(guī)格為每粒150 mg），160.00元/盒。結(jié)合納入文獻中度洛西汀和文拉法辛的給藥劑量和藥品說明書推薦的用法用量，并咨詢治療抑郁癥方面的專家，確定本研究中2種藥每日用藥量，即度洛西汀60 mg/d，文拉法辛150 mg/d。兩組方案持續(xù)用藥8周后，度洛西汀組的藥費為952.00元，文拉法辛組的藥費為640.00元。

圖1 兩組方案痊愈率的Meta分析

圖2 兩組方案HAMD評分的Meta分析

2.3.2 最小成本分析

通過Meta分析，度洛西汀和文拉法辛的治愈率、HAMD評分和不良反應(yīng)發(fā)生率的差異無統(tǒng)計學意義，因此采用最小成本法分析。最小成本法用于測算具有同等療效的不同治療方案（藥物）之間成本的差異，以成本最低的方案為最佳方案，其觀察指標是治療成本[13]。經(jīng)分析，文拉法辛組的用藥成本為640.00元，低于度洛西汀組的952.00元，故使用文拉法辛治療抑郁癥更經(jīng)濟。

2.3.3 敏感性分析

敏感性分析通過變化假設(shè)和某些關(guān)鍵變量的估計值，查看不確定因素的變化對治療方案經(jīng)濟效果的影響程度，是藥物經(jīng)濟學評價不可缺少的組成部分，是數(shù)據(jù)可信性的評價指標[1]。本研究中僅設(shè)定藥品價格為不確定因素，直接影響藥物成本。藥品價格在不同區(qū)域和時間都會有所變動，故本研究假設(shè)藥品降價10%，進行敏感性分析，結(jié)果顯示，藥品價格下降并不影響本研究中最小成本分析的結(jié)果。

3 討論

度洛西汀和文拉法辛主要通過抑制5－羥色胺和去甲腎上腺素再攝取發(fā)揮抗抑郁作用，對多巴胺的再攝取也有一定的抑制作用，還可用于治療抑郁癥伴發(fā)慢性疼痛等疾病。其特點是起效快，長期使用可顯著降低復(fù)發(fā)風險，在耐受性和安全性方面有明顯優(yōu)勢，因此臨床使用廣泛[14－15]。

藥物經(jīng)濟學是研究如何運用有限的藥物資源基礎(chǔ)上實現(xiàn)最大經(jīng)濟效益的應(yīng)用科學，可實現(xiàn)合理用藥4個指標中的“經(jīng)濟”指標[16]。從藥物成本和治療效果角度出發(fā)，評價藥物治療的成本效益，選出最佳治療方案。隨著醫(yī)療改革的逐漸深入及醫(yī)?？刭M的進一步收緊，公立醫(yī)院藥占比（不含中藥飲片）總體應(yīng)降至30%左右，也促使臨床藥物的使用要從療效和經(jīng)濟性兩方面考慮[17]。

本研究結(jié)果顯示，度洛西汀和文拉法辛的臨床痊愈率、HAMD評分和不良反應(yīng)發(fā)生率的差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。經(jīng)過最小成本法分析，兩組方案持續(xù)用藥8周后，文拉法辛組比度洛西汀組用藥成本低312.00元。因此，治療抑郁癥文拉法辛比度洛西汀更經(jīng)濟。同時，敏感性分析佐證本藥物經(jīng)濟學分析結(jié)果可靠。因此最小成本分析結(jié)果可用于度洛西汀和文拉法辛治療抑郁癥的臨床應(yīng)用選擇。

本研究局限于國內(nèi)文獻，部分文獻質(zhì)量偏低，統(tǒng)計分析中可能存在一定偏倚，可能會影響評價結(jié)果的客觀性，因此還有待開展大規(guī)模、多中心的臨床試驗，以獲得更可靠的結(jié)果為臨床用藥提供依據(jù)。