影響腦梗死患者阿司匹林抵抗的隨訪研究

于 楊, 王仲坤， 脫 淼

缺血性腦卒中具有較高的致殘率和致死率,其二級預(yù)防越來越得到重視。阿司匹林作為腦梗死二級預(yù)防指南推薦藥,應(yīng)用越來越廣泛[1]。部分患者即使常規(guī)服用阿司匹林仍繼續(xù)經(jīng)受缺血性心腦血管事件,稱為阿司匹林抵抗(AR)[2]。研究顯示AR在腦梗死的發(fā)生及復(fù)發(fā)中起重要作用[3]。AR發(fā)生機(jī)制尚不明確,患者服藥依從性對AR的影響結(jié)論尚不統(tǒng)一,本次研究針對本院腦梗死患者阿司匹林服藥依從性進(jìn)行隨訪研究,探討其與AR的關(guān)系及影響依從性的因素。

1 資料與方法

1.1 研究對象 納入2015年3月-2016年9月入住青島大學(xué)附屬醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科腦梗死患者451例。入組標(biāo)準(zhǔn)：(1)符合腦梗死診斷標(biāo)準(zhǔn)[4],并經(jīng)頭部CT或MRI證實(shí)；(2)首次發(fā)生腦梗死；(3)服用阿司匹林100 mg>7 d；(4)出院時恢復(fù)較好,可以自主服藥；(5)出院時血壓、血糖、膽固醇、低密度脂蛋白等控制在正常范圍內(nèi)；(6)在院檢測AA抑制率≥50%；(7)自愿簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)同時合并出血；(2)血小板計(jì)數(shù)異常；(3)急性栓塞；(4)存在意識障礙、精神異常、失語等不能配合者；(5)合并嚴(yán)重的心、肝、腎等疾病史；(6)同時應(yīng)用其他抗血小板或是抗凝藥物；(7)存在嚴(yán)重胃腸疾病影響阿司匹林吸收者。

1.2 方法

1.2.1 血小板抑制率檢測 運(yùn)用血栓彈力圖(Thrombelastograghy,TEG)技術(shù),測定患者血小板抑制率,抽取靜脈血4 ml分別置入枸櫞酸鹽和肝素試管中,2 h內(nèi)完成血小板抑制率的檢測。TEG檢測儀器為美國Haemoscope生產(chǎn)的TEG 5000。使用試劑包括高嶺土、P物質(zhì)、花生四烯酸(AA)。AA誘導(dǎo)的AA抑制率<50%為阿司匹林抵抗(AR)；AA抑制率≥50%為阿司匹林敏感(AS)[5]。

1.2.2 患者依從性調(diào)查 患者住院時間起,至患者再次發(fā)生腦梗死或其他血管事件、死亡、失訪為終點(diǎn),每月由專門人員采取電話隨訪或門診隨訪一次,共計(jì)隨訪12個月,隨訪結(jié)束時對患者再次進(jìn)行AA抑制率及生化指標(biāo)檢測,應(yīng)用Morisky用藥依從性問卷(MMAS-8)對患者依從性進(jìn)行評估。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 應(yīng)用SPSS 21.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行分析,正態(tài)分布計(jì)量資料采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn),非正態(tài)分布計(jì)量資料采用秩和檢驗(yàn),計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn),采用多因素Logistic回歸分析,P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 隨訪結(jié)果 共納入451例患者,其中拒絕隨訪11例,失訪8例,死亡3例,余429例。經(jīng)過血栓彈力圖復(fù)測結(jié)果分組,阿司匹林抵抗(AR)52例12.12%；阿司匹林敏感(AS)377例87.88%。兩組一般資料高血壓、糖尿病相比差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05),依從性對比AR組明低于AS組(P<0.05),復(fù)發(fā)率AR組高于AS組(P<0.05)(見表1)。

2.2 將可能對AR有影響的高血壓、糖尿病及依從性納入多元Logistic回歸分析 發(fā)現(xiàn)糖尿病,依從性依然是AR的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(見表2)。

2.3 根據(jù)依從性將患者分組 依從性良好組154例35.89%;依從性較差組275例64.11%。兩組比較文化程度、獨(dú)居、收入、疾病了解等差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)(見表3)。

2.4 將影響依從性的因素納入多元Logistic回歸分析 文化程度、月收入、疾病了解、醫(yī)療費(fèi)用支付方式是影響患者依從性的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(見表4)。

表1 AR和AS組臨床資料及依從性比較

表2 影響AR因素的多元Logistic回歸分析

表3 依從性良好組與依從性較差組相關(guān)因素比較

表4 影響依從性相關(guān)因素多元Logistic回歸分析

3 討 論

阿司匹林抵抗(AR)的發(fā)生是一種多因素相互作用的結(jié)果,其中患者依從性一直備受關(guān)注。Kenneth等研究顯示,不良的依從性可能是冠心病患者阿司匹林抵抗和疾病復(fù)發(fā)的重要影響因素[6]。經(jīng)研究主要集中于心血管疾病患者中,對于腦梗死患者研究較少,我們研究在腦梗死患者中得到相似結(jié)論,在院期間對阿司匹林敏感的腦梗死患者出院后隨訪12 m,有52例患者出現(xiàn)AR占12.12%,其中只有11例患者有很好的依從性,41例患者依從性差,兩組之間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05),說明依從性差是AR發(fā)生的危險(xiǎn)因素,進(jìn)一步將AR的相關(guān)影響因素納入多元Logistic回歸分析，發(fā)現(xiàn)依從性差是AR發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。Eduard等研究顯示阿司匹林抵抗和依從性差均是可以提高心腦血管疾病的發(fā)生和復(fù)發(fā)率,但依從性差可以增加AR的發(fā)生,更需得到重視[7]。Tantry等對223例心血管病患者進(jìn)行血小板功能檢測,發(fā)現(xiàn)8例存在AR,其中7例患者為正規(guī)服用阿司匹林,糾正患者正規(guī)服用阿司匹林后,重新檢測,7例患者全部轉(zhuǎn)變?yōu)锳S[8]。本研究結(jié)果與其相仿,429例AS患者中,275例未正規(guī)服用阿司匹林,重新進(jìn)行血小板功能檢測,41例發(fā)生AR。說明抗血小板藥物依從性差可能是阿司匹林抵抗的一個重要原因。

研究已經(jīng)證實(shí),AR是心腦血管疾病發(fā)生和復(fù)發(fā)的危險(xiǎn)因素[9]。一項(xiàng)薈萃分析表明AR可以增加血管性閉塞疾病的發(fā)生率,而這些風(fēng)險(xiǎn)的發(fā)生是那些沒有遵醫(yī)囑服用藥物的患者[10]。我們的數(shù)據(jù)支持這一觀點(diǎn),依從性差組復(fù)發(fā)率高于依從性好組(P<0.05),依從性差是腦梗死復(fù)發(fā)的危險(xiǎn)因素,同時依從性差可以引起AR,二者相互促進(jìn),增加腦梗死的發(fā)生及復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)。患者依從性差是普遍存在的現(xiàn)象,瑞典的一項(xiàng)隊(duì)列研究表明缺血性腦卒中患者出院2 y內(nèi)抗血小板聚集藥的使用率為63.7%[11]。我國一項(xiàng)研究顯示,出院1 y內(nèi)約有66.0%的患者可以繼續(xù)堅(jiān)持服用抗血小板聚集藥物[12]。我們的研究顯示依從性良好組154例占35.89%;依從性較差組275例占64.11%。單因素分析9項(xiàng)指標(biāo)是影響患者依從性的相關(guān)因素,進(jìn)一步將相關(guān)因素納入多元Logistic回歸分析發(fā)現(xiàn)文化程度低、收入低、自費(fèi)比例大、對疾病了解少是患者依從性較差的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。國內(nèi)有研究顯示,影響缺血性卒中二級預(yù)防依從性的因素主要包括患者自身因素、疾病與治療狀況以及醫(yī)患關(guān)系3部分[13]。另一研究顯示,年齡、教育程度、認(rèn)知功能、血管性共病多少、日常生活能力等影響患者對二級預(yù)防用藥的依從性[14]。我們的研究也發(fā)現(xiàn)相似的問題。影響依從性的因素非常復(fù)雜,來自個人、家庭、社會、醫(yī)院等方方面面,因此了解患者二級預(yù)防依從性現(xiàn)況,并結(jié)合循證的方法歸納其影響因素,分析其與依從性的相關(guān)程度,從而為社區(qū)、家庭落實(shí)二級預(yù)防措施提供干預(yù)的靶點(diǎn),應(yīng)該引起重視。

綜上,AR是腦梗死發(fā)生及復(fù)發(fā)的危險(xiǎn)因素,患者服藥依從性差是發(fā)生AR的獨(dú)立危險(xiǎn)因素；文化程度低、收入低、自費(fèi)比例大、對疾病了解少是患者依從性較差的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。因此需加強(qiáng)對患者宣教及給予適合患者經(jīng)濟(jì)的合理治療方案,提高患者依從性,達(dá)到有效二級預(yù)防的目的。

[1]Kernan WN,Ovbiagele B,Black HR,et al.Guidelines for the prevention of stroke in patients with stroke and transient ischemic attack a guideline for healthcare professionals from the American Heart Association/American Stroke Association[J].Stroke,2014,45(7):2160-2236.

[2]Bhatt D,Topol EJ.Scientific and therapeutic advances in antiplatelet therapy[J].Nature Rev,2003,2(1)：15-28.

[3]Georgiadis AL,Cordina SM,Vazquez G,et al.Aspirin treatment failure and the risk of recurrent stroke and death among patients with ischemic stroke[J].Stroke Cerebrovasc Dis,2013,22(2):100-106.

[4]全國第四屆腦血管病學(xué)術(shù)會議.各類腦血管病診斷要點(diǎn)[J].中華神經(jīng)科雜志,1996,29(6)：379-380.

[5]Lordkipanidze M,Pharand C,Schampaert E,et al.A comparison of six major platelet function tests to determine the prevalence of aspirin resistance in patients with stable coronary artery disease[J].European Heart Journal,2007,28(14):1702.

[6]Kenneth A，Schwart Z.Non-compliance is the predominant cause of aspirin resistance in chronic coronary arterial disease patients[J].Journal of Translational Medicine,2008,6(1):46-46.

[7]Eduard Shantsila,Gregory YH，Lip H,et al.Aspirin resistance or treatment non-compliance:Which is to blame for cardiovascular complications[J].Journal of Translational Medicine,2008,6(1):47-47.

[8]Tantry US,Bliden KP,Gurbel PA.Overestimation of platelet aspirin resistance detection by thrombelastograph platelet mapping and validation by conventional aggregometry using arachidonic acid stimulation[J].J Am Coll Cardiol,2005,46(9):1705-1709.

[9]Georgiadis AL,Cordina SM,Vazquez G,et al.Aspirin treatment failure and the risk of recurrent stroke and death among patients with ischemic stroke[J].Stroke Cerebrovasc Dis,2013,22(2):100-106.

[10]Krasopoulos G,Brister SJ,Beattie WS.Aspirin “resistance” and the risk of cardiovascular morbidity:system atic review and meta-analysis[J].British Medical Journal,2008,336(1):195-198.

[11]Glader EL,Sjolander M,Eridsson M,et al.Persistent use of secondary preventive drugs declines rapidly during the first 2 years after stroke[J].Stroke,2010,41(2):397-401.

[12]洪云軍.常德市缺血性腦卒中危險(xiǎn)因素干預(yù)依從性及影響因素分析[D].中南大學(xué),2014.

[13]王秋婷,黃朝云.缺血性卒中的二級預(yù)防及其依從性[J].國際腦血管病雜志,2011,19(8):625-630.

[14]林 巖.影響和提高缺血性腦卒中二級預(yù)防依從性的研究[D].上海:上海交通大學(xué),2009.