視神經(jīng)脊髓炎譜系疾病患者妊娠相關(guān)問題的研究進(jìn)展

侯曉丹 劉曉加

南方醫(yī)科大學(xué)南方醫(yī)院，廣東 廣州 510515

視神經(jīng)脊髓炎譜系疾病(neuromyelitis optica spectrum disorder，NMOSD)是一種中樞神經(jīng)系統(tǒng)自身免疫性脫髓鞘性疾病，核心臨床特征為視神經(jīng)炎(optic neuritis，ON)、長(zhǎng)節(jié)段橫貫性脊髓炎(longtitudinallu extensive transverse myelitis，LETM)和極后區(qū)綜合征等。血液循環(huán)中針對(duì)水通道蛋白4(water channel protein aquaporin 4，AQP4)的自身抗體(AQP4-IgG)是其重要的生物標(biāo)記物[1]。NMOSD在女性和男性中的發(fā)病率3：1～10：1之間，AQP4-IgG陽性的患者中女性的比例更高。NMOSD發(fā)病平均年齡34-43歲，正處于女性適孕年齡[2]。一般認(rèn)為NMOSD是一種體液免疫性疾病，妊娠期女性體內(nèi)激素的變化將對(duì)體液免疫產(chǎn)生較大影響。因此，對(duì)于年輕女性NMOSD患者，對(duì)其妊娠期間及妊娠前后的一段時(shí)期應(yīng)給予高度重視。

1 妊娠對(duì)NMOSD的影響

已有很多研究表明妊娠使NMOSD患者疾病復(fù)發(fā)率增加，病情惡化。一項(xiàng)來自巴西的研究[3]回顧分析了17例NMOSD女性患者的妊娠經(jīng)歷，在妊娠前第一期(妊娠前6～9個(gè)月)、妊娠前第二期(妊娠前3～6個(gè)月)、妊娠前第三期(妊娠前0～3個(gè)月)、妊娠期第一期(妊娠期0～3個(gè)月)、妊娠期第～期(妊娠期3～6個(gè)月)、妊娠期第三期(妊娠期6～9個(gè)月)、產(chǎn)后第一期(產(chǎn)后0～3個(gè)月)、產(chǎn)后第二期(產(chǎn)后3～6個(gè)月)、產(chǎn)后第三期(產(chǎn)后6～9個(gè)月)這9個(gè)時(shí)期中，產(chǎn)后第一期的復(fù)發(fā)率最高，其他時(shí)期的復(fù)發(fā)率均無顯著性差異?；颊呷焉锴癊DSS評(píng)分(1.33±1.60)分，產(chǎn)后1 a EDSS評(píng)分(3.01±1.83)分，產(chǎn)后1 a的EDSS評(píng)分與妊娠前相比顯著增高。KIM等[4]研究顯示，女性患者NMOSD的年復(fù)發(fā)率在妊娠期與妊娠前相比差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，而產(chǎn)后第一期和產(chǎn)后第二期年復(fù)發(fā)率則分別較妊娠前增加5.3倍和3.7倍，并發(fā)現(xiàn)77%的妊娠會(huì)導(dǎo)致產(chǎn)后疾病復(fù)發(fā)，但EDSS評(píng)分未見升高。BOURRE等[5]的一項(xiàng)回顧性研究共納入20例患者的25次妊娠，在妊娠期第一期和第二期年復(fù)發(fā)率下降，產(chǎn)后第一期和產(chǎn)后一年總的年復(fù)發(fā)率增高，EDSS評(píng)分產(chǎn)前(1.5±1.7)分，產(chǎn)后則上升至(2.6±1.9)分。上述研究結(jié)果提示，分娩后3個(gè)月內(nèi)是NMOSD復(fù)發(fā)的高危期。

2 妊娠期間NMOSD患者的免疫變化

2．1抗體胞苷脫氨酶(AID)基因可以影響抗AQP4抗體不同類型間的轉(zhuǎn)化，性激素影響該基因的轉(zhuǎn)錄[6]，高水平雌激素增加AID表達(dá)，促進(jìn)免疫球蛋白的分化[7-8]。其中，在鼠B細(xì)胞中，雌激素可以增加IgM向IgG轉(zhuǎn)化[6]。而孕激素對(duì)免疫球蛋白的產(chǎn)生雖然也有作用，但在不同的研究中，孕激素對(duì)免疫球蛋白的產(chǎn)生是抑制作用還是促進(jìn)作用尚無定論。另外，免疫球蛋白是糖蛋白，其功能受糖基化類型調(diào)節(jié)，抗AQP4抗體如若被去糖基化會(huì)降低其致病力[9]。性激素在抗體糖基化修飾中起重要作用[10]。但到目前為止，AQP4-IgG糖基化類型的改變及其與妊娠女性NMOSD活動(dòng)性的關(guān)系尚未見報(bào)道。

2．2細(xì)胞雖然目前認(rèn)為NMOSD是有特異性抗體NMO-IgG參與的體液免疫性疾病，但NMO-IgG是T細(xì)胞依賴性的抗體，因此T細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞免疫亦參與NMOSD的病理過程中。

2．2．1 漿細(xì)胞：漿細(xì)胞作為B細(xì)胞活化狀態(tài)，是直接產(chǎn)生抗AQP4抗體的細(xì)胞。妊娠期間，在外周免疫耐受檢查站，雌激素能夠通過上調(diào)抗細(xì)胞凋亡分子(如Bcl-2和CD22)，減少B細(xì)胞的凋亡[11-12]。

2．2．2 記憶B細(xì)胞：CD19+CD27+記憶B細(xì)胞能夠產(chǎn)生多種細(xì)胞因子促進(jìn)炎癥反應(yīng)，使得自身免疫性疾病惡化。對(duì)NMOSD患者使用利妥昔單抗后，記憶B細(xì)胞減少，患者臨床癥狀有所減輕[13]。而雌二醇則能夠使外周血記憶B細(xì)胞顯著增加[14]。

2．2．3 調(diào)節(jié)性B細(xì)胞：CD19+CD24hi CD38hi B細(xì)胞是調(diào)節(jié)性B細(xì)胞中最主要的一種，它能夠分泌IL-10從而抑制免疫反應(yīng)。NMOSD患者該細(xì)胞分泌IL-10的能力下降。但妊娠期調(diào)節(jié)性B細(xì)胞如何變化，尚待進(jìn)一步研究[15]。

2．2．4 Th1和Th2細(xì)胞：Th細(xì)胞可分為分泌IL-2和IFN-γ的Th1細(xì)胞(負(fù)責(zé)細(xì)胞免疫)和分泌IL-4、IL-5、IL-13的Th2細(xì)胞(負(fù)責(zé)體液免疫)。已有較多研究表明，妊娠期間Th2介導(dǎo)的免疫占主導(dǎo)，Th1介導(dǎo)的免疫受到抑制，這主要是因?yàn)槿焉锲跒榱吮ＷC母嬰之間的免疫耐受，雌激素會(huì)作用于Th0細(xì)胞表面的雌激素受體，使得Th1/Th2免疫軸向Th2偏移，Th1比例降低，Th2比例升高，這一變化在母胎界面尤其明顯[16]。

2．2．5 Th17和Treg細(xì)胞：Th17和Treg細(xì)胞都屬于CD4+T細(xì)胞，IL-6的調(diào)節(jié)使得它們處于平衡狀態(tài)，當(dāng)T細(xì)胞向Th17細(xì)胞分化偏倚時(shí)將導(dǎo)致炎癥，而向Treg偏倚時(shí)則導(dǎo)致免疫耐受。NMOSD患者外周血中Th17細(xì)胞增多[17]。 然而雌二醇和大劑量的孕激素使Th17細(xì)胞表達(dá)的IL-17減少[18-19]，而使用雌激素和孕激素的小鼠Treg細(xì)胞則會(huì)增加[20-21]，這或許與妊娠期免疫耐受有關(guān)。

2．3細(xì)胞因子NMO患者腦脊液中Th2相關(guān)的細(xì)胞因子(例如IL-10、IL-13)和Th17相關(guān)的細(xì)胞因子(例如IL-6、IL-8、G-CSF)增多，血清中IL-6、IL-17和IL-23也明顯升高[22-23]。妊娠期Th2相關(guān)的細(xì)胞因子也增多。另外，B細(xì)胞激活因子(B-cell-activating Factor of the TNF Family，BAFF)是促進(jìn)B細(xì)胞發(fā)育、分化、成熟的關(guān)鍵細(xì)胞因子，BAFF表達(dá)的增加會(huì)導(dǎo)致體液免疫主導(dǎo)的自身免疫性疾病惡化[24]。研究表明，在小鼠骨髓細(xì)胞中雌激素能夠刺激BAFF大量產(chǎn)生[25]。妊娠期間BAFF的增加也許對(duì)NMOSD患者疾病復(fù)發(fā)起著重要的作用。妊娠期間NMOSD復(fù)發(fā)率并未增高，而分娩后3個(gè)月內(nèi)復(fù)發(fā)率顯著增高，這可能是妊娠期存在免疫耐受，在一定程度上抑制了免疫反應(yīng)，而產(chǎn)后免疫耐受減退所致[26]。

3 NMOSD對(duì)妊娠的影響

3．1流產(chǎn)一項(xiàng)來自英國(guó)牛津大學(xué)的回顧性研究顯示，NMO-IgG陽性的女性，其流產(chǎn)率為13%，如果除去那些妊娠早于NMOSD發(fā)病1 a以上的患者，其流產(chǎn)率將上升為33%[27]。流產(chǎn)可能是因?yàn)镹MO-IgG結(jié)合胎盤滋養(yǎng)層所致。胎盤滋養(yǎng)層細(xì)胞表達(dá)數(shù)種水通道蛋白，包括AQP4[28]。SAADOUN等[27]進(jìn)行的一項(xiàng)實(shí)驗(yàn)表明，NMO-IgG會(huì)破壞鼠的胎盤并導(dǎo)致胎兒死亡，但需要同時(shí)具備AQP4、NMO-IgG、補(bǔ)體，缺少任何一項(xiàng)均不會(huì)導(dǎo)致胎盤炎癥。在鼠模型中，NMO-IgG結(jié)合胎盤合體滋養(yǎng)層細(xì)胞，激活補(bǔ)體經(jīng)典途徑，胞膜上的C5b-9降解，合體滋養(yǎng)層破壞，AQP4丟失，中性粒細(xì)胞浸潤(rùn)胎盤，釋放彈性蛋白酶和其他的蛋白酶，導(dǎo)致胎盤進(jìn)一步破壞，胎兒死亡。AQP4在人類胎兒20周時(shí)已在中樞神經(jīng)系統(tǒng)表達(dá)[29]，但是在鼠和兔20周時(shí)腦和脊髓中AQP4表達(dá)很少[30]，由此可得出嚙齒類動(dòng)物NMO-IgG不是直接作用于20周前胎兒的中樞神經(jīng)系統(tǒng)，但在人類中卻不能排除NMO-IgG直接作用于胎兒中樞神經(jīng)系統(tǒng)導(dǎo)致胎兒死亡。NMO-IgG對(duì)胎盤炎癥和胎兒死亡起重要作用，那么NMO-IgG陰性的患者流產(chǎn)率應(yīng)低于NMO-IgG陽性的患者，因此為了避免流產(chǎn)，在妊娠期間保持NMO-IgG持續(xù)低水平是很重要的。新型彈性蛋白酶抑制劑Sivelestat[31]和aquaporumab[32](一種非致病性的單克隆抗體)，能與NMO-IgG競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合AQP4，減少NMO-IgG致流產(chǎn)的風(fēng)險(xiǎn)。Sivelestat在鼠和人類中對(duì)胎兒發(fā)育及母體的健康均沒有不良反應(yīng)，并且在日本已經(jīng)準(zhǔn)許上市應(yīng)用于臨床。Aquaporumab還未在人群中做過臨床試驗(yàn)，但是其專門針對(duì)NMO-IgG起作用的治療機(jī)制決定其較廣泛的免疫抑制劑不良反應(yīng)更少。

3．2胎兒癥狀研究[33]發(fā)現(xiàn)，剛出生的新生兒抗AQP4抗體陽性，但幾個(gè)月后，便測(cè)不出抗體，且沒有任何神經(jīng)損害。對(duì)于NMOSD母親生產(chǎn)的嬰兒，即使血清AQP4陽性，也暫時(shí)沒有必要采取特殊的治療預(yù)防NMOSD的發(fā)病，但是需要密切觀察是否有神經(jīng)系統(tǒng)受損癥狀。胎兒的AQP4異常可能導(dǎo)致腦脊液平衡的破壞，理論上會(huì)導(dǎo)致胎兒腦水腫。在MATTHEW等[34]報(bào)道，1例胎兒因嚴(yán)重的腦水腫致永久的神經(jīng)破壞，但未得到病理證實(shí)腦水腫確因AQP4-IgG介導(dǎo)所致，所以胎兒腦水腫與AQP4-IgG的關(guān)聯(lián)仍然難以確定。

4 妊娠時(shí)機(jī)的選擇

SHIMIZU等[33]研究認(rèn)為，妊娠前疾病活動(dòng)性越高，發(fā)生妊娠相關(guān)性復(fù)發(fā)的可能性越大，足量的免疫抑制劑治療可以預(yù)防妊娠相關(guān)的復(fù)發(fā)，妊娠期間無維持藥物較有維持藥物者，疾病一旦復(fù)發(fā)程度會(huì)更嚴(yán)重，因此推薦NMOSD患者，尤其是近一年有疾病復(fù)發(fā)者，備孕時(shí)需至神經(jīng)科隨診，并在孕期和產(chǎn)后采取適當(dāng)?shù)拿庖咭种苿┲委?，如潑尼松龍或硫唑嘌呤[35]。

5 妊娠期間NMOSD治療藥物的選擇

5．1急性發(fā)作期(1)糖皮質(zhì)激素：大劑量的靜脈注射糖皮質(zhì)激素會(huì)導(dǎo)致胎兒低出生體質(zhì)量，還會(huì)導(dǎo)致早產(chǎn)、出生時(shí)身長(zhǎng)、頭圍低于正常[36]。因此，若妊娠期間疾病急性發(fā)作，糖皮質(zhì)激素沖擊治療并不推薦。(2)丙種球蛋白和血漿置換：靜脈輸注丙種球蛋白、血漿置換用于治療妊娠期免疫疾病均安全[37]，因此必要的時(shí)候也是可行的[38]。

5．2緩解期維持治療由于妊娠使得產(chǎn)后疾病復(fù)發(fā)率明顯升高，且疾病復(fù)發(fā)后癥狀嚴(yán)重，因此即使妊娠前疾病穩(wěn)定、妊娠期暫未發(fā)作，采取預(yù)防性藥物仍非常必要[4]。

5．2．1 糖皮質(zhì)激素：妊娠期間維持治療通常會(huì)選擇最小有效劑量的糖皮質(zhì)激素，因?yàn)樘瞧べ|(zhì)激素對(duì)母體及胎兒的副作用最小[39]。潑尼松龍可以被胎盤代謝，在小于20 mg/d的劑量時(shí)只有10%進(jìn)入胎兒的血液循環(huán)，因此其為首選[40]。但糖皮質(zhì)激素的不良反應(yīng)仍要引起重視。一些研究證實(shí)，妊娠第一期若胎兒暴露于糖皮質(zhì)激素，可能會(huì)增加唇腭裂的風(fēng)險(xiǎn)[41]。妊娠期糖尿病、血壓升高、尿路感染、早產(chǎn)的風(fēng)險(xiǎn)亦增加[42]。妊娠期間應(yīng)定期監(jiān)測(cè)促腎上腺皮質(zhì)激素水平。糖皮質(zhì)激素在哺乳期也可以繼續(xù)使用，沒有證據(jù)表明胎兒在子宮中暴露于糖皮質(zhì)激素或嬰兒在母乳中暴露于糖皮質(zhì)激素會(huì)導(dǎo)致其腎上腺功能抑制。

5．2．2 硫唑嘌呤：盡管硫唑嘌呤被被美國(guó)FDA認(rèn)定為D級(jí)藥物，但在妊娠期及哺乳期使用硫唑嘌呤仍相對(duì)安全，因胎兒未成熟的肝臟不能表達(dá)肌苷焦磷酸化酶，無法將硫唑嘌呤轉(zhuǎn)化為其活性形式。如果在妊娠期間開始服用硫唑嘌呤，建議通過查巰基嘌呤甲基轉(zhuǎn)移酶來確定用藥的合適劑量[39]。

5．2．3 嗎替麥考酚酯：?jiǎn)崽纣溈挤吁サ闹禄詴?huì)導(dǎo)致胎兒一系列的臨床綜合征，包括指甲發(fā)育不全、第五指縮短、膈疝、小頜畸形、唇腭裂、先天性心臟病等[43]，因此，在育齡期女性強(qiáng)烈不推薦其作為治療NMOSD的一線用藥。至少在受孕前3個(gè)月，應(yīng)更換為更加安全的免疫抑制劑如硫唑嘌呤。部分患者只有嗎替麥考酚酯能夠穩(wěn)定其病情，應(yīng)充分告知患者嗎替麥考酚酯在妊娠期間服用的致畸風(fēng)險(xiǎn)[39]。

5．2．4 利妥昔單抗：利妥昔單抗作為IgG的亞類，能夠穿過胎盤，干擾胎兒和新生兒B細(xì)胞發(fā)育，導(dǎo)致免疫缺陷[44]。在妊娠中期和晚期，胎兒血藥濃度與母體相似，甚至超過母體[44]。在即將受孕和妊娠早期使用利妥昔單抗是否對(duì)胎兒有害目前還不清楚，但在妊娠中期和晚期使用利妥昔單抗會(huì)導(dǎo)致胎兒B細(xì)胞耗竭，并且對(duì)兒童產(chǎn)生未知的長(zhǎng)時(shí)間的影響[44]。妊娠前6個(gè)月需停止使用利妥昔單抗，以免造成胎兒畸形等不利影響；如果妊娠期和產(chǎn)后均未使用利妥昔單抗，那么產(chǎn)后對(duì)新生兒可以母乳喂養(yǎng)[45]。有病例報(bào)道對(duì)NMOSD患者使用小劑量利妥昔單抗(100 mg/d)至妊娠前7個(gè)月停止使用，產(chǎn)后2 d繼續(xù)使用，整個(gè)妊娠及產(chǎn)后患者病情能夠保持平穩(wěn)，并且在隨后24個(gè)月的隨訪中，新生兒未出現(xiàn)任何神經(jīng)系統(tǒng)及其他方面的損害。

6 硬膜外麻醉對(duì)疾病發(fā)作的影響

目前，對(duì)于分娩時(shí)麻醉的方式對(duì)NMOSD患者疾病的影響研究較少，多為個(gè)案或小組研究。有病例報(bào)道描述了蛛網(wǎng)膜下腔麻醉后NMO發(fā)病[46]，但這并不能說明兩者之間一定有因果關(guān)系。另GUNAYDIN[47]報(bào)道，1例患者生產(chǎn)時(shí)接受了硬膜外麻醉，產(chǎn)后并未出現(xiàn)疾病復(fù)發(fā)；另1例患者曾在接受硬膜外麻醉后2個(gè)月出現(xiàn)了一過性的神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，本次生產(chǎn)時(shí)接受了全麻，產(chǎn)后未出現(xiàn)疾病復(fù)發(fā)[48]。一項(xiàng)針對(duì)20例NMO患者25次妊娠的回顧性研究發(fā)現(xiàn)，使用硬膜外麻醉和未使用硬膜外麻醉并未造成病程有所區(qū)別[49]。

綜上所述，妊娠與NMOSD互相影響，尤其是NMOSD女性患者妊娠期間流產(chǎn)率增加和產(chǎn)后NMOSD復(fù)發(fā)率增加更值得關(guān)注。因此，NMOSD女性患者，尤其是近1 a有疾病復(fù)發(fā)的患者，備孕時(shí)需至神經(jīng)科隨診，并在孕期和產(chǎn)后采取適當(dāng)?shù)拿庖咭种苿┲委煛Ｄ壳?，?duì)于NMOSD患者妊娠期治療方案尚無相關(guān)指南，關(guān)于其新生兒隨訪的數(shù)據(jù)也很少。未來仍需要大樣本多中心研究，進(jìn)一步闡明性激素與免疫的相互作用、妊娠對(duì)NMOSD影響的具體機(jī)制、胎盤中AQP4的存在對(duì)妊娠并發(fā)癥的影響，以及妊娠期NMOSD的治療方案及其安全性。

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