卡左雙多巴控釋片治療帕金森病伴發(fā)抑郁癥臨床觀察

楊懷芹 陸 剛 劉阿楠 李華麗

平頂山市第一人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)二科，河南 平頂山 467000

帕金森病(Parkinson’s disease，PD)是一種以運(yùn)動(dòng)癥狀為核心的運(yùn)動(dòng)障礙性疾病，可導(dǎo)致嚴(yán)重的神經(jīng)系統(tǒng)病變，多發(fā)于中老年人[1]。非運(yùn)動(dòng)癥狀(non-motor symptoms，NMS)對(duì)患者生活質(zhì)量及預(yù)后產(chǎn)生重大影響，尤其是神經(jīng)精神癥狀[2]。抑郁為帕金森病最常見(jiàn)的癥狀，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量，如何有效改善其抑郁癥狀被視為帕金森治療目標(biāo)之一[3-4]。

帕金森伴發(fā)抑郁(depression of Parkinson’s disease，dPD)的發(fā)生涉及多種神經(jīng)遞質(zhì)，臨床治療藥物主要包括多巴胺受體激動(dòng)劑、5-HT再攝取抑制劑(SSRIs)、三環(huán)類(lèi)抗抑郁藥[5]，但尚無(wú)統(tǒng)一的用藥標(biāo)準(zhǔn)。左旋多巴(levodopa，L-DOPA)為酪氨酸形成兒茶酚胺的中間產(chǎn)物即多巴胺的前體，可進(jìn)入中樞神經(jīng)增加紋狀體中多巴胺遞質(zhì)濃度，對(duì)改善PD患者癥狀療效確切，優(yōu)越性顯著，是治療帕金森病的金標(biāo)準(zhǔn)[6]。本研究筆者采用卡左雙多巴控釋片治療dPD取得一定療效，為臨床用藥提供新的思路和借鑒。

1 資料和方法

1．1一般資料本次研究經(jīng)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)討論批準(zhǔn)，患者及家屬簽署知情同意書(shū)。采用前瞻性、隨機(jī)、平行對(duì)照試驗(yàn)設(shè)計(jì)法。入選標(biāo)準(zhǔn)：(1)年齡40～80歲，不限性別；(2)符合中華醫(yī)學(xué)會(huì)神經(jīng)病學(xué)分會(huì)帕金森病及運(yùn)動(dòng)障礙學(xué)組制定修訂《帕金森病抑郁、焦慮及精神病性障礙的診斷標(biāo)準(zhǔn)及治療指南》中帕金森病伴抑郁的診斷標(biāo)準(zhǔn)[7]；(3)病程>6個(gè)月，且出現(xiàn)抑郁>2周；(4)漢密爾頓抑郁量表(HAMD)評(píng)分≥18分；(5)經(jīng)CT或(和)MRI檢查證實(shí)除老年性腦改變外無(wú)其他異常；(6)均未接受過(guò)抗抑郁治療；(7)依從性良好，遵醫(yī)囑用藥并定期隨訪；(8)臨床資料齊全，并自愿參與本次研究。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)不符合入選標(biāo)準(zhǔn)；(2)腦血管病、腦炎、中毒等所致的繼發(fā)性帕金森綜合征；(3)既往存在抑郁癥者；(4)合并嚴(yán)重肝腎功能不全、惡性腫瘤等器質(zhì)性疾病者；(5)合并除抑郁外其他精神疾病者；(6)合并構(gòu)音障礙不能準(zhǔn)確表達(dá)情感者；(7)老年癡呆患者；(8)MMSE評(píng)估確定存在認(rèn)知障礙者；(9)過(guò)敏體質(zhì)，對(duì)本次研究用藥存在嚴(yán)重過(guò)敏反應(yīng)者；(10)合并影響療效評(píng)價(jià)準(zhǔn)確性因素者。最終入選90例帕金森病伴抑郁癥患者，利用隨機(jī)數(shù)字表分為2組。2組性別構(gòu)成比、年齡、病程、抑郁程度等差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。見(jiàn)表1。

表1 2組一般資料對(duì)比

1．2治療方法2組均予以健康教育、康復(fù)與運(yùn)動(dòng)療法、認(rèn)知行為療法，對(duì)照組予以安慰劑治療，治療組予以卡左雙多巴控釋片[商品名：息寧；生產(chǎn)廠家：MerckSharp & Dohme(Italia)S.P.A；批準(zhǔn)文號(hào)：進(jìn)口藥品注冊(cè)證號(hào)H20100047；規(guī)格：卡比多巴50 mg：左旋多巴200 mg]，起始劑量0.5片/d，口服，逐漸增加劑量，直至病情有效控制后予以維持最小有效劑量服藥。2組均不合用抗抑郁藥、抗精神病藥物，若出現(xiàn)不良反應(yīng)則予以對(duì)癥處理。

1．3觀察指標(biāo)和評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)采用漢密爾頓抑郁量表(HAMD)評(píng)估2組治療4周末、8周末抑郁狀態(tài)，并計(jì)算抑郁狀態(tài)療效指數(shù)[(治療前HAMD評(píng)分-治療后HAMD評(píng)分)/治療前HAMD評(píng)分×100%]評(píng)估抑郁療效[8]，抑郁狀態(tài)療效指數(shù)≥75%判定為治愈，50%～74%判定為顯效，25%～49%判定為有效，<25%判定為無(wú)效，總有效=治愈+顯效；同時(shí)，觀察2組不良反應(yīng)發(fā)生情況。此外，對(duì)2組均進(jìn)行為期3～12個(gè)月隨訪，于治療前、治療后、隨訪末采用帕金森癥生活品質(zhì)問(wèn)卷(PDQ-39)從運(yùn)動(dòng)、日常生活活動(dòng)、情感狀態(tài)、病恥感、社會(huì)支持、認(rèn)知、交流、身體不適8個(gè)維度39個(gè)條目評(píng)估患者的生活質(zhì)量，將PDQ-39總評(píng)分轉(zhuǎn)化為0～100分綜合指數(shù)，得分越高提示生活質(zhì)量越低。

2 結(jié)果

2．1 2組HAMD評(píng)分比較治療后2組HAMD評(píng)分較治療前呈下降趨勢(shì)(P<0.05)，且治療組4周末、8周末HAMD評(píng)分均明顯低于對(duì)照組(P<0.05)。見(jiàn)表2。

2．2 2組PDQ-39評(píng)分比較定期門(mén)診隨訪，隨訪截止日期2016-05-01，平均隨訪6.58個(gè)月。2組PDQ-39評(píng)分均呈下降趨勢(shì)，對(duì)照組經(jīng)秩和檢驗(yàn)P>0.05，治療組經(jīng)秩和檢驗(yàn)P<0.05，治療后和隨訪末治療組PDQ-39評(píng)分均明顯低于對(duì)照組(P<0.05)。見(jiàn)表2。

表2 2組不同時(shí)點(diǎn)HAMD與PDQ-39評(píng)分比較分)

2．3 2組療效比較2組均完成8周治療，用藥4周后治療組總有效率明顯高于對(duì)照組(P<0.01)，且用藥8周后總有效率亦明顯高于對(duì)照組(P<0.01)。見(jiàn)表3。

表3 2組治療4周、8周后抑郁療效比較 (n)

2．4不良反應(yīng)治療組用藥期間出現(xiàn)惡心2例，失眠3例，頭痛2例，口干2例，乏力1例，不良反應(yīng)發(fā)生率22.22%；對(duì)照組分別為1例、2例、2例、1例、0，不良反應(yīng)發(fā)生率13.33%，2組比較，經(jīng)χ2檢驗(yàn)，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=1.216 2，P=0.270 1)。

3 討論

帕金森病是中老年常見(jiàn)的一種慢性退行性中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病，主要表現(xiàn)為運(yùn)動(dòng)障礙癥狀，還可出現(xiàn)抑郁、焦慮等精神癥狀，嚴(yán)重影響患者的生存質(zhì)量[9-11]。帕金森發(fā)病與腦內(nèi)多巴胺合成和代謝相關(guān)，中樞多巴胺活動(dòng)異常和帕金森合并抑郁癥狀密切相關(guān)，LAU等[12]報(bào)道dPD患者血小板5-HT含量減少，同期和昱辰等[13]亦報(bào)道腦內(nèi)5-HT神經(jīng)遞質(zhì)含量顯著降低。5-HT具有阻止紋狀體多巴胺釋放的作用，5-HT減少是紋狀體對(duì)多巴胺減少的功能性調(diào)節(jié)[14]，5-HT減少狀態(tài)亦是抑郁發(fā)生的一項(xiàng)危險(xiǎn)因素[15]，故帕金森患者抑郁癥發(fā)生率高，可先于帕金森癥狀出現(xiàn)，但目前臨床尚無(wú)統(tǒng)一的治療標(biāo)準(zhǔn)和原則，多以對(duì)癥治療為主。

左旋多巴為多巴胺神經(jīng)遞質(zhì)合成的前提，可直接穿過(guò)血-腦屏障進(jìn)入中樞神經(jīng)系統(tǒng)，并經(jīng)脫羧酶作用轉(zhuǎn)化為多巴胺而發(fā)揮相應(yīng)的藥理作用[16]，因L-DOPA可轉(zhuǎn)換為多巴胺和5-HT，故左旋多巴不僅可確切改善PD患者運(yùn)動(dòng)癥狀，還可通過(guò)減少“關(guān)”期減少并減輕抑郁癥狀[17]，但大部分左旋多巴在進(jìn)入中樞系統(tǒng)前已被代謝和消耗，僅約1%左旋多巴進(jìn)入中樞神經(jīng)轉(zhuǎn)化成多巴胺發(fā)揮作用，故臨床中極少單獨(dú)應(yīng)用。中國(guó)帕金森病治療指南(第3版)指出“盡可能以小劑量達(dá)到滿意臨床效果”的用藥原則[18-19]，卡比多巴/左旋多巴復(fù)方制劑被公認(rèn)為是治療PD癥狀的金標(biāo)準(zhǔn)[20]。故本次研究選擇卡比多巴/左旋多巴復(fù)方制劑——息寧控釋片，發(fā)現(xiàn)治療組治療后HAMD評(píng)分降低程度較對(duì)照組更為顯著(P<0.05)，治療4周和8周對(duì)抑郁狀態(tài)的療效均明顯優(yōu)于對(duì)照組(P<0.05)，且未見(jiàn)嚴(yán)重的不良反應(yīng)。另外，對(duì)患者進(jìn)行隨訪，評(píng)估其生活質(zhì)量情況發(fā)現(xiàn)對(duì)照組PDQ-39評(píng)分雖有所下降，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，治療組PDQ-39評(píng)分下降趨勢(shì)較為明顯(P<0.05)，且不同時(shí)點(diǎn)治療組PDQ-39評(píng)分均低于對(duì)照組(P<0.05)，提示卡比多巴/左旋多巴復(fù)方制劑在短期內(nèi)可明顯改善患者抑郁狀態(tài)、療效確切，不良反應(yīng)少且輕微，還可明顯提高患者的生存質(zhì)量。STANSLEY等[21]報(bào)道，左旋多巴具有一定的神經(jīng)毒性作用，可導(dǎo)致多巴胺能神經(jīng)元死亡。LEENTJENS等[22]構(gòu)建PD抑郁模型發(fā)現(xiàn)，左旋多巴的使用為dPD發(fā)生的特異性危險(xiǎn)因素之一，多項(xiàng)報(bào)道證實(shí)，長(zhǎng)期應(yīng)用左旋多巴治療帕金森病患者運(yùn)動(dòng)障礙癥狀同時(shí)損傷腦內(nèi)5-HT能神經(jīng)元，可能會(huì)誘發(fā)或加重抑郁癥狀[23-24]，但本次研究尚未監(jiān)測(cè)患者腦內(nèi)5-HT水平，且未對(duì)患者遠(yuǎn)期效果及不良反應(yīng)進(jìn)行隨訪研究，有待進(jìn)一步完善。

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