白癜風(fēng)的藥物及外科治療進(jìn)展

袁靜

（天津市中醫(yī)藥研究院附屬醫(yī)院，天津 300120）

白癜風(fēng)（Vitiligo）是一種常見的色素脫失性皮膚病，表現(xiàn)為皮膚出現(xiàn)局限性或泛發(fā)性色素脫失斑。本病損害外觀容貌，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量。所以研究白癜風(fēng)的治療具有十分深遠(yuǎn)的意義。近些年隨著對白癜風(fēng)發(fā)病機(jī)制的深入研究，治療上也出現(xiàn)了許多新藥物及新技術(shù)，在一定程度上為白癜風(fēng)患者帶來了新的曙光。本文對于近些年白癜風(fēng)的藥物及外科治療進(jìn)行綜述。

1 藥物治療

1.1 局部用藥 治療白癜風(fēng)的一線外用藥仍是糖皮質(zhì)激素和鈣調(diào)磷酸酶抑制劑，這兩種藥物均可抑制細(xì)胞免疫反應(yīng)[1]。有學(xué)者對比了這兩種藥物的使用，發(fā)現(xiàn)外用糖皮質(zhì)激素（0.1%的莫米松或0.05%的氯倍他索）與鈣調(diào)磷酸酶抑制劑（0.1%他克莫司或1%吡美莫司）功效近似，藥物不良反應(yīng)均可耐受[2]。K?se等[3]的一項研究表明，單純應(yīng)用3個月的外用藥治療，莫米松組的復(fù)色率為65%，吡美莫司組為42%，兩者差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＝0.154），但作者認(rèn)為吡美莫司優(yōu)于莫米松，因?yàn)槭褂眉に睾螽a(chǎn)生皮膚萎縮、毛細(xì)血管擴(kuò)張及細(xì)紋形成等許多不良反應(yīng)。Udompataikul等[4]用他克莫司治療不同亞型的白癜風(fēng)，得出結(jié)論非節(jié)段型白癜風(fēng)（NSV）（包括泛發(fā)性和局限性）的療效優(yōu)于節(jié)段型及肢端性白癜風(fēng)（分別為94%、77%和56%）。

1.2 系統(tǒng)用藥

1.2.1 糖皮質(zhì)激素 為控制病情的迅速進(jìn)展，系統(tǒng)性激素常用于急性期白癜風(fēng)的治療。Kanwar等[5]在一項大樣本回顧性研究中發(fā)現(xiàn)：小劑量口服地塞米松微脈沖治療，即口服2.5 mg/d，每周連續(xù)服用2 d，平均治療（13.2±3.1）周，可以阻止91.8%的受試者白癜風(fēng)持續(xù)發(fā)展；同時觀察服藥（16.1±5.9）周之內(nèi)的復(fù)色程度，發(fā)現(xiàn)在治療平均（55.7±26.7）周之后有12.3%患者白斑復(fù)色。Lee等[6]應(yīng)用口服激素聯(lián)合局部及系統(tǒng)免疫抑制劑治療白癜風(fēng)，效果令人滿意，這其中包括2例局限性NSV，在接受2～3個月局部0.03%他克莫司加口服潑尼松20 mg/d的聯(lián)合治療后，白斑徹底消除。

1.2.2 米諾環(huán)素 口服抗生素類藥物米諾環(huán)素在治療白癜風(fēng)方面具有較好的應(yīng)用前景。白癜風(fēng)患者血清及皮損中均可檢測到較高濃度的過氧化氫（H2O2），高濃度的H2O2可能是導(dǎo)致白癜風(fēng)患者黑素細(xì)胞損傷的原因之一。米諾環(huán)素具有非特異性抗炎作用-自由基清除性能，可以有效對抗H2O2誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡，從而對氧化應(yīng)激下的黑素細(xì)胞提供抗氧化保護(hù)作用[7]?？诜字Z環(huán)素100 mg/d治療活動期發(fā)展緩慢的白癜風(fēng)患者，可阻止91%患者白癜風(fēng)的進(jìn)展（29/32）,并阻止10例患者1個月后的復(fù)發(fā)[8]。一項較大型隨機(jī)對照試驗(yàn)也再次證實(shí)米諾環(huán)素治療活動期白癜風(fēng)的療效。該試驗(yàn)分2組，一組口服米諾環(huán)素100 mg/d，共計6個月，另一組糖皮質(zhì)激素微脈沖治療，即口服地塞米松2.5 mg/d，每周連續(xù)服用2 d，共計6個月，結(jié)果發(fā)現(xiàn)2組均可有效控制活動期白癜風(fēng)的進(jìn)展[9]。

1.2.3 他汀類藥物 如大家所熟知，這是一類治療高膽固醇血癥及動脈硬化的特效藥物。但是，近年的研究發(fā)現(xiàn)，他汀類藥物可下調(diào)參與細(xì)胞免疫反應(yīng)的多種粘附分子的表達(dá)，以及抗原遞呈細(xì)胞（APC）中的主要組織相容性復(fù)合體（MHC）Ⅱ、T細(xì)胞趨化因子受體和包括腫瘤壞死因子（TNF）-α、干擾素（IFN）-γ、白細(xì)胞介素（IL）-6、IL-2在內(nèi)的多種炎癥細(xì)胞因子的表達(dá)。它們也是抗氧化劑，能阻斷一氧化氮合成酶，增加調(diào)節(jié)標(biāo)記物IL-12和TGF-β的產(chǎn)生[10]。對他汀類藥物治療白癜風(fēng)的興趣始于1例每天服用辛伐他汀80 mg而致白癜風(fēng)消退的病例報道[11]。臨床前期數(shù)據(jù)表明他汀類藥物通過阻止皮膚自身反應(yīng)性細(xì)胞毒性T細(xì)胞的增殖，以及通過降低IFN-γ的產(chǎn)生，來預(yù)防和阻斷色素脫失[12]。

1.2.4 甲氨蝶呤 因該藥用于治療炎癥性和免疫介導(dǎo)性疾病如銀屑病和炎癥性腸病而被知曉，隨著研究的深入正逐漸用于白癜風(fēng)的治療。Sandra等[13]于1998年報道了第1例甲氨蝶呤用于治療快速進(jìn)展期白癜風(fēng)患者。在接受為期3個月，7.5 mg/周治療量的初始治療后，白癜風(fēng)的色素脫失停止蔓延，之后的復(fù)色也較為顯著。Alghamdi等[14]對6例穩(wěn)定白癜風(fēng)患者采用甲氨蝶呤進(jìn)行治療，每周服用甲氨蝶呤25 mg，為期6個月。結(jié)果患者的白斑均未見明顯改善。Singh等[15]最近對52例不穩(wěn)定期白癜風(fēng)患者進(jìn)行了甲氨蝶呤（10 mg/周）與口服微脈沖糖皮質(zhì)激素的隨機(jī)對照開放性試驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)二者在阻止脫色進(jìn)一步擴(kuò)散的療效上差異無統(tǒng)計學(xué)意義。

1.2.5 生物制劑 用于治療其他免疫介導(dǎo)性疾病，如銀屑病和類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎，也正因其逐漸成為治療白癜風(fēng)的前景用藥而受到關(guān)注。最近有學(xué)者報道使用一種口服的Janus激酶1/3抑制劑-枸櫞酸托法替尼（Tofacitinib），成功治療了1例累及10%體表面積（BSA）的女性泛發(fā)性白癜風(fēng)患者，5個月后出現(xiàn)明顯的復(fù)色效果，無不良反應(yīng)發(fā)生[16]。還有1例報道并發(fā)斑禿的白癜風(fēng)患者使用一種Janus激酶1/2抑制劑～盧索替尼（Ruxolitinib）治療20周，出現(xiàn)原白斑區(qū)大量復(fù)色，但停止用藥12周之內(nèi)大部分復(fù)色區(qū)再次脫色[17]。

2 外科治療

2.1 單獨(dú)手術(shù)治療 白癜風(fēng)的各種移植技術(shù)，有針刺、黑素細(xì)胞-角質(zhì)形成細(xì)胞移植、刃厚皮片移植、自體鉆孔移植以及負(fù)壓發(fā)皰移植等。手術(shù)治療傳統(tǒng)上對于節(jié)段型白癜風(fēng)（SV）是最有效的，其中病變往往是穩(wěn)定的和局灶性的。

2.1.1 針刺 破壞性最少的方法之一是針刺。針刺是將黑素細(xì)胞從白癜風(fēng)皮損邊緣區(qū)選擇性地轉(zhuǎn)移到中央脫色區(qū)，將其作為黑素生成的儲備器。2項手術(shù)后4個月對針刺效果進(jìn)行評估的小型研究（n＝4～12）顯示了治療后10%～100%（平均 61.36%）的復(fù)色率[18-19]。

2.1.2 刃厚移植和負(fù)壓吸皰移植 近年有學(xué)者對白癜風(fēng)的外科治療進(jìn)行了系統(tǒng)性回顧，在對各種移植技術(shù)進(jìn)行評估后發(fā)現(xiàn)，刃厚移植和負(fù)壓吸皰移植一直保持著80%～90%的復(fù)色率[20]。負(fù)壓吸皰移植是先從真皮中分離出表皮，并隨后將有活性的表皮提取并移植到打磨處理過的受皮區(qū)。目前發(fā)現(xiàn)其成功率高，并發(fā)癥發(fā)生率低。對28例患者的129處移植皮片進(jìn)行回顧性研究，報告68%患者的87%移植皮片存活并復(fù)色[21]。同時發(fā)現(xiàn)，20歲以下患者移植存活率最高（100%），40歲以上者最低（75%～78%）。頸部和面部白斑的復(fù)色率較高，而手足區(qū)域較低。

2.1.3 非培養(yǎng)的表皮細(xì)胞懸浮液（Non-cultured epidermal cell suspension，NCES）或黑素細(xì)胞-角質(zhì)形成細(xì)胞移植（Melanocyte keratinocyte transplant，MKTP）NCES是先獲取自體皮膚移植物和血液樣品，懸浮細(xì)胞來源于患者表皮連接處，并將溶液移植于提前進(jìn)行過機(jī)械性或熱磨削處理的受皮區(qū)。其他技術(shù)還包括將細(xì)胞懸液注入受皮區(qū)的醫(yī)源性水皰中[22]。一項評估該方法療效的臨床試驗(yàn)顯示，10例患者均有不同程度的復(fù)色率[＞76%（n＝4），51%～75%（n＝2），26%～50%（n＝2），0～25%（n＝2）][23]。隨機(jī)研究表明，NCES在誘導(dǎo)復(fù)色和提高患者生活質(zhì)量方面明顯優(yōu)于負(fù)壓吸皰移植[24]。NCES的客觀結(jié)果與非培養(yǎng)的毛囊外根鞘細(xì)胞懸液相比，具有相似的安全性和更高的患者滿意度[25]。此外，已有學(xué)者證實(shí)了該項技術(shù)的療效，手術(shù)后9～12個月持續(xù)觀察，發(fā)現(xiàn)超過90%的合并白發(fā)的白癜風(fēng)患者，均產(chǎn)生良好至優(yōu)良（50%～100%）的復(fù)色效果，同時又避免后續(xù)的毛發(fā)移植[26]。

MKTP也被證明比單純的進(jìn)行皮膚磨削術(shù)更有效，白癜風(fēng)皮損面積及嚴(yán)重程度評分（VASI）平均降低了 45%（95%可信區(qū)間：26%～64%）[27]。Quezada等[28]對11例白癜風(fēng)患者進(jìn)行了一項小型研究，評估皮膚磨削治療和MKTP移植治療穩(wěn)定期白癜風(fēng)的安全性和有效性。其結(jié)論是，雖然MKTP組早期復(fù)色率更突出，但在治療后3個月的評價中二者差異無統(tǒng)計學(xué)意義。一項前瞻性、隨機(jī)、安慰劑對照的多中心試驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)（n＝22），使用聚（DL-乳酸，PLA）膜作為移植細(xì)胞載體的MKTP，在45%的患者中產(chǎn)生超過70%的復(fù)色率，而對照組中僅4.5%患者產(chǎn)生70%復(fù)色率（P＝0.002）[29]。未來的發(fā)展方向或許將著眼于不同皮膚磨損技術(shù)的比較（CO2、激光和機(jī)械）和用于MKTP受皮區(qū)不同敷料（膠原蛋白敷料與凡士林油紗）的比較研究。

2.2 與手術(shù)聯(lián)合治療 盡管移植手術(shù)治療白癜風(fēng)特別是對限局性SV很有效，但是外科治療的局限性也較明顯，如僅適于限局性SV，還有花費(fèi)、耗時、特殊培養(yǎng)、所需材料等因素的影響。于是非常有前景的藥物與手術(shù)聯(lián)合治療白癜風(fēng)的方法應(yīng)運(yùn)而生。Saldanha等[30]在一項小型研究（n＝11）中證明，鉆孔移植聯(lián)合外用莫米松比單獨(dú)鉆孔移植有更好的復(fù)色效果。同樣，對9例穩(wěn)定期節(jié)段性白癜風(fēng)患者口服強(qiáng)的松龍20 mg/d治療2周后，再行負(fù)壓吸皰移植，復(fù)色效果良好（＞90%）。所有患者隨訪1～2個月，僅伴有輕度供體部位色素沉著[31]。

其他研究者則將表皮移植術(shù)與光療結(jié)合起來。多項研究發(fā)現(xiàn)，單色準(zhǔn)分子激光（Monochromatic excimer light，MEL）療法與窄譜中波紫外線（NB-UVB）類似，移植后的效果不穩(wěn)定，有時效果不佳，似乎依賴于移植技術(shù)[32]。對40例穩(wěn)定期白癜風(fēng)患者進(jìn)行刃厚皮片移植，隨后進(jìn)行NB-UVB治療，研究結(jié)果顯示，超過83%的患者取得了大于90%的復(fù)色率，并且90%的受試者獲得滿意的美容效果[33]。一項針對手臂白斑區(qū)進(jìn)行治療的類似研究，將培養(yǎng)的黑色素細(xì)胞移植聯(lián)合NB-UVB治療與單獨(dú)進(jìn)行NBUVB治療進(jìn)行比較，80.5%的聯(lián)合治療組復(fù)色率達(dá)到90%～100%，而對照組復(fù)色率僅為43.6%[34]。

El Hoseny等[35]治療了14例穩(wěn)定期四肢末端NSV患者，口服潑尼松龍0.3 mg/kg，隨后用CO2激光對受皮區(qū)進(jìn)行表面磨削，再行表皮移植，最后外用0.1%倍他米松。這一聯(lián)合治療使87.7%的患者停止進(jìn)展，并且在70.4%患者中產(chǎn)生較高（80%～100%）的復(fù)色率。

隨著白癜風(fēng)發(fā)病機(jī)制的不斷深入研究，必將尋找到治療該病的更有效手段，期待上述臨床研究可以早日為白癜風(fēng)患者帶來福音。

參考文獻(xiàn)：

[1] Garg BJ,Saraswat A,Bhatia A,et al.Topical treatment in vitiligo and the potential uses of new drug delivery systems[J] .Indian J Dermatol Venereol Leprol,2010,76:231-238.

[2] Ho N,Pope E,Weinstein M,et al.A double-blind,randomized,placebo-controlled trial of topical tacrolimus 0.1%vs.clobetasol propionate 0.05%in childhood vitiligo[J] .Br J Dermatol,2011,165:626-632.

[3] K?se O,Arca E,Kurumlu Z.Mometasone cream versus pimecrolimus cream for the treatment of childhood localized vitiligo[J] .J Dermatolog Treat,2010,21:133-139.

[4] Udompataikul M,Boonsupthip P,Siriwattanagate R.Effectiveness of 0.1%topical tacrolimus in adult and children patients with vitiligo[J] .J Dermatol,2011,38:536-540.

[5] Kanwar AJ,Mahajan R,Parsad D.Low-dose oral mini-pulse dexamethasone therapy in progressive unstable vitiligo[J] .J Cutan Med Surg,2013,17:259-268.

[6] Lee DY,Kim CR,Lee JH,et al.Recent onset vitiligo treated with systemic corticosteroid and topical tacrolimus:need for early treatment in vitiligo[J] .J Dermatol,2010,37:1057-1059.

[7] Song X,Xu A,Pan W,et al.Minocycline protects melanocytes against H2O2-induced cell death via JNK and p38 MAPK pathways[J] .Int J Mol Med,2008,22:9-16.

[8] Parsad D,Kanwar A.Oral minocycline in the treatment of vitiligo--a preliminary study[J] .Dermatol Ther,2010,23:305-307.

[9] Singh A,Kanwar AJ,Parsad D,et al.Randomized controlled study to evaluate the effectiveness of dexamethasone oral minipulse therapy versus oral minocycline in patients with active vitiligo vulgaris[J] .Indian J Dermatol Venereol Leprol,2014,80:29-35.

[10] Feily A,Baktash D,Mohebbipour A,et al.Potential advantages of simvastatin as a novel anti-vitiligo arsenal[J] .Eur Rev Med Pharmacol Sci,2013,17:1982-1983.

[11] No?l M,Gagné C,Bergeron J,et al.Positive pleiotropic effects of HMG-CoAreductaseinhibitoronvitiligo[J] .Lipids Health Dis,2004,3:7.

[12] Agarwal P,Rashighi M,Essien KI,et al.Simvastatin prevents and reverses depigmentation in a mouse model of vitiligo[J] .J Invest Dermatol,2015,135:1080-1088.

[13] Sandra A,Pai S,Shenoi SD.Unstable vitiligo responding to methotrexate[J] .Indian J Dermatol Venereol Leprol,1998,64:309.

[14] Alghamdi K,Khurrum H.Methotrexate for the treatment of generalized vitiligo[J] .Saudi Pharm J,2013,21:423-424.

[15] Singh H,Kumaran MS,Bains A,et al.A randomized comparative study of oral corticosteroid minipulse and low-dose oral methotrexate in the treatment of unstable vitiligo[J] .Dermatology,2015,231:286-290.

[16] Craiglow BG,King BA.Tofacitinib citrate for the treatment of vitiligo:a pathogenesis-directed therapy[J] .JAMA Dermatol,2015,151:1110-1112.

[17] Harris JE,Rashighi M,Nguyen N,et al.Rapid skin repigmentation on oral ruxolitinib in a patient with coexistent vitiligo and alopecia areata（AA）[J] .J Am Acad Dermatol,2016,74:370-371.

[18] Sharquie KE,Noaimi AA,Al-Mudaris HA.Melanocytes transplantation in patients with vitiligo using needling micrografting technique[J] .J Drugs Dermatol,2013,12:e74-e78.

[19] Wassef C,Lombardi A,Khokher S,et al.Vitiligo surgical,laser,and alternative therapies:a review and case series[J] .J Drugs Dermatol,2013,12:685-691.

[20] Mulekar SV,Isedeh P.Surgical interventions for vitiligo:an evidence-based review[J] .Br J Dermatol,2013,169:57-66.

[21] Gou D,Currimbhoy S,Pandya AG.Suction blister grafting for vitiligo:efficacy and clinical predictive factors[J] .Dermatol Surg,2015,41:633-639.

[22] Sahni K,Parsad D,Kanwar AJ,et al.Autologous noncultured melanocyte transplantation for stable vitiligo:can suspending autologous melanocytes in the patients’own serum improve repigmentation and patient satisfaction?[J] .Dermatol Surg,2011,37:176-182.

[23] Khodadadi L,Shafieyan S,Sotoudeh M,et al.Intraepidermal injection of dissociated epidermal cell suspension improves vitiligo[J] .Arch Dermatol Res,2010,302:593-599.

[24] Budania A,Parsad D,Kanwar AJ,et al.Comparison between autologous noncultured epidermal cell suspension and suction blister epidermal grafting in stable vitiligo:a randomized study[J] .Br J Dermatol,2012,167:1295-1301.

[25] Singh C,Parsad D,Kanwar AJ,et al.Comparison between autologous noncultured extracted hair follicle outer root sheath cell suspension and autologous noncultured epidermal cell suspension in the treatment of stable vitiligo:a randomized study[J] .Br J Dermatol,2013,169:287-293.

[26] Gan EY,van Geel N,Goh BK.Repigmentation of leucotrichia in vitiligo with noncultured cellular grafting[J] .Br J Dermatol,2012,166:196-199.

[27] Huggins RH,Henderson MD,Mulekar SV,et al.Melanocyte-keratinocyte transplantation procedure in the treatment of vitiligo:the experience of an academic medical center in the United States[J] .J Am Acad Dermatol,2012,66:785-793.

[28] Quezada N,Machado Filho CA,De La Sotta P,et al.Melanocytes and keratinocytes transfer using sandpaper technique combined with dermabrasion for stable vitiligo[J] .Dermatol Surg,2011,37:192-198.

[29] Ghosh D,Kuchroo P,Viswanathan C,et al.Efficacy and safety of autologous cultured melanocytes delivered on poly（DL-lactic acid）film:a prospective,open-label,randomized,multicenter study[J] .Dermatol Surg,2012,38:1981-1990.

[30] Saldanha KDD,Machado Filho CDAS,Paschoal FM.Action of topical mometasone on the pigmented halos of micrografting in patients with vitiligo[J] .An Bras Dermatol,2012,87:685-690.

[31] Lee DY,Lee KJ,Choi SC,et al.Segmental vitiligo treated by the combination of epidermal grafting and systemic corticosteroids[J] .Dermatol Surg,2010,36:575-576.

[32] Linthorst Homan MW,Spuls PI,Nieuweboer-Krobotova L,et al.A randomized comparison of excimer laser versus narrow-band ultraviolet B phototherapy after punch grafting in stable vitiligo patients[J] .J Eur Acad Dermatol Venereol,2012,26:690-695.

[33] Majid I,Imran S.Ultrathin split-thickness skin grafting followed by narrowband UVB therapy for stable vitiligo:an effective and cosmetically satisfying treatment option[J] .Indian J Dermatol Venereol Leprol,2012,78:159-164.

[34] Zhang DM,Hong WS,Fu LF,et al.A randomized controlled study of the effects of different modalities of narrow-band ultraviolet B therapy on the outcome of cultured autologous melanocytes transplantation in treating vitiligo[J] .Dermatol Surg,2014,40:420-426.

[35] El Hoseny SM.Treatment of upper-and lower-extremity vitiligo with epidermal grafts after CO2laser resurfacing with systemic and topical steroids[J] .Aesthetic Plast Surg,2010,34:157-166.